sábado, 22 de abril de 2017

Antipsicóticos y muerte súbita:

autor: Emilio Pol Yanguas

Los usuarios de antipsicóticos están sobre representados en los registros de muerte súbita. El riesgo incrementado de muerte súbita es coherente con los efectos dosis dependientes de estos fármacos sobre las propiedades electrocardiográficas del corazón. El bloqueo de las corrientes repolaridazoras de potasio, que prolongan el intervalo QT del ECG y se considera el mecanismo subyacente de las torsades de pointes. Se considera que el 25% de los sujetos que reciben fenotiazinas presentan alteraciones ECG, incluyendo prolongación QT. El uso simultáneo de varios fármacos con este efecto, a dosis levadas o en condiciones que causen elevados niveles plasmáticos, el padecimiento de trastornos electrolíticos, o la preexistencia de patología cardíaca, padecen aumentar el riesgo. (Wenzel-Seifert K, Wittman M, Haen E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Deutsches Ärztebalt International 2011; 108:687-93). La preocupación por este efecto secundario llevo a que las agencias reguladoras retiraran del mercado la tiroridazina en muchos países,  a retrasos en la comercialización de ziprasidona y a la retirada voluntaria provisional de sertindol  por el fabricante.

Hasta la fecha se han realizado diversos ensayos clínicos específicos para evaluar la mortalidad cardiovascular de los antipsicóticos, pero con resultados poco informativos, principalmente por no haberse realizado sobre población enriquecida por tratarse de sucesos poco frecuentes, y no informar claramente sobre las causas de abandono y no expresar claramente los resultados en términos de “número de sujetos a tratar” y  “tamaño del efecto”, así como carecer de grupo control con placebo. (Correll CU, Nielsen J. Antipsychotic-associated –mortality out and houw should the risk be assessed? Acta Psychiatrica Scandinavica 2010; 122: 341-4). Por tanto la información útil procede de estudios observacionales.

En una cohorte compuesta por 481744 personas, que supusieron 1282996 personas-año de seguimiento, se trató de determinar el riesgo de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos e identificar factores de riesgo asociados. Se identificaron 1487 casos de muerte súbita, lo que supone 11,6 muertes /10000 personas-año de seguimiento. Los usuarios de antipsicóticos que estaban recibiendo dosis mayores al equivalente de 100mg de tioridazina presentaron un riesgo 2.39  (IC95%  1.77-3.22) superior al de los no usuarios (p<0,001). Este valor para los que tomaban dosis <100mg fue solo 1.30 (IC95% 0.98-172) (p=0,003). Sin embargo para los ex-usuarios la diferencia con los no usuarios no fue significativa (p>0,2) 1.20 (IC95% 0,91-1.58) pero si fue significativamente menor que los usuarios de dosis > equivalente a100mg de tioridazina (p<0,001). Las diferencias de riesgo fue más elevado entre mujeres (2.97; IC95% 1.96-4.50) que en varones (1.91; IC95% 1.24-2.95) y en mayores de 65 años (2.84; IC95% 1.55-5.33) que en menores (2.25; IC95% 1.59-3.18). Considerando los antipsicóticos específicos,  para haloperidol fue 1.9  (IC95% 1.1-3.3), tioridazina 3.19 (IC95% 1.32-7.68), clopromazina 3.64 (IC95% 1.36-9.74) y para tiotixeno 4.23 (IC95%: 2.00-8.91). En los miembros de la cohorte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave, la incidencia de muerte súbita cardiaca éntrelos usuarios de dosis > equivalentes a 100mg de tioridazina fueron respectivamente  1.60 (IC95% 0.89-2.87),  3.18 (IC95% 1.95-5.16),  2.12 (IC95% 1.08-4.14), 3.53 (IC95% 1.66-7.51). Esto significa que por cada 10000 personas-año de seguimiento, dosis >100mg de tioridazina o equivalente contribuyen con 4, 21, 23, y 367 muertes súbitas cardíacas adicionales entre los miembros de la corte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave respectivamente.  Los resultados se mantuvieron después de ajustar por diversos factores de confusión como presencia de enfermedad respiratoria, uso de drogas de abuso,  uso de litio o antidepresivos y gravedad de la enfermedad mental.  Se consideraron equivalentes a 100mg de tioridazina, 2mg de haloperidol, 100mg de clorpromazina, y 5mg de tiotixeno. (Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics and risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-7).   

Al comparar la incidencia de muerte cardíaca súbita  entre receptores de antipsicóticos típicos y atípicos ambos en monoterapia rente a personas que no recibían antipsicóticos de ningún tipo, encontraron una tasa de incidencia de 2,00 (IC95% 1,69-2,35)  y 2,27 (IC95% 1,89-2,73) respectivamente. Para ambos tipos de antipsicóticos hubo una clara relación dosis-respuesta, aumentando para los primeros de 1,31 (IC95% 0,97-1,77) para dosis bajas (<equivalente a 100mg de clorpromazina) a 2,42 (IC95% 1,91-3,06) para dosis altas (> equivalente a 300mg de clorpromazina) (p<0,001) y, en el caso de los atípicos desde 1,59 (IC95% 1,03-2,46) a dosis bajas hasta 2,86 (IC95% 2,25-3,65) a dosis altas (p=0,015). Los exusuarios de antipsicóticos no presentaron aumento de riesgo significativo respecto a los no usuarios.  (Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360:225-35)

En un estudio de casos cruzados que recoge datos de prácticamente la totalidad de la población de Taiwan, durante una década, un total de 17718 casos incidentes de arritmia ventricular (AV) o muerte súbita cardiaca (SCD) se ha observado que el uso de antipsicóticos se asocia con un incremento de riesgo 1,53 veces de sufrir estos sucesos adversos. El riesgo parece producirse incluso a dosis tan bajas como <0,5DDD, y durante periodos de uso tan cortos como <7días e incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular u  otras comorbilidades médicas. Parece ser que este efecto arritmógeno está relacionado con la potencia de los fármacos antipsicóticos para bloquear los canales de K hERG  (Wu C-S, Tsai Y-T, Tsai H-J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: A nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015; 4:e001568  doi: 10.1161/JAHA.114.001568)

Sin embargo, fármacos como amisulpride, olanzapina, palliperidona y aripiprazol que han exhibido solo una inhibición menor de canales K hERG en los estudios preclínicos en comparación con haloperidol y tioridazina, han sido identificados mediante estudios de farmavovigilancia como fármacos con capacidad torsidogénica importante. (Poluzzi E, Raschi E, Koci A, Moretti U, Spina E, Behr ER, Sturkenboom M, De Ponti F. Antipsychotics and torsadogenic risk: signals emerging from the US FDA adverse event reporting system database. Drug Saf 2013; 36:467-79).

Se realizó un meta-análisis sobre 6 estudios seleccionados tras una revisión sistemática de la bibliografía sobre antipsicóticos y muerte súbita o inesperada relacionada con 9 antipsicóticos individuales. Seleccionó 4 estudios observacionales, 4 de cohortes y 2 de casos-control, evaluados como de alta muy alta calidad metodológica. Se encontró que el número de muertes atribuibles por 1000 personas-años (IC95%) fue de1.0 (0,4-1,9) para quetiapina; 1,5 (0,7-2,7) para olanzapina; 2,8 (0,8-6,9) para haloperidol; 2,9 (1,9-4,4) para risperidona; 3,8 (1,3-9,1) para clozapina y 5,1 (1,5-13) para tioridazina. Para clorpromazina no se halló aumento de riesgo, y para flufenazina (posiblemente muy seguro) y para flupentixol (posiblemente muy inseguro) las valoraciones del riesgo fueron muy imprecisas. Los resultados para cada fármaco fueron homogéneos, y solo en el caso de haloperidol se encontraron resultados heterogéneos (que los autores opinan que pueden deberse a diferencias en los sujetos de estudio, o en las dosis o en la vía de administración. Si hubo heterogeneidad significativa en los resultados entre diferentes  antipsicóticos. Un modelo de regresión multivariante encontró que esta heterogeneidad se explicaba parcialmente (43%; p<0,01) por la potencia de los antipsicóticos individuales para bloquear los canales de K  hERG. (Salvo F, Pariente A, Shakir S, Robinson P, Arnaud M, Thomas SHL, Raschi E, Fourrier-Réglat A, Moore N, Sturkenboon M, Hazell L. Sudden cardiac and sudden unexpected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clinical, Pharmacology & Therapeutics, 2016; 99:306-14). Desafortunadamente, este meta-análisis no informa sobre las dosis empleadas.

Los estudios epidemiológicos suelen atribuir los casos de muerte súbita a una causa cardíaca, sin embargo un “análisis de causa raíz” de 100 casos consecutivos de muerte súbita en una institución psiquiátrica implicando 119.500 pacientes-año observados, encontró que 22 fueron de causa cardiovascular, 17 se debieron a problemas respiratorios, 5 a eventos intracraneales,  y 1 a cada uno de las siguientes causas: cetosis diabética, choque séptico, convulsión y sangrado gastrointestinal, permaneciendo inexplicables 52 de estos casos fueron de muerte inexplicable. La incidencia de muerte súbita inexplicable había aumentado desde 7/100.000 (IC95% 3,7-19,4/100.000) hasta 125/100.000 (IC95% 88.9-175,1/100.000). (Manu P, Kane JM, Corell CU. Sudden death in psychiatric patients. J Clin Psychiatry 2011; 72:936-941).

La muerte por asfixia con contenido con contenido gástrico solido regurgitado hacia la tráquea o bronquios, o la obstrucción de la laringe o laringofaringe con un bolo alimenticio, se ha encontrado que  es 20 veces más frecuente entre sujetos previamente tratados por esquizofrenia, y se han empleado tioridazina, este riesgo es 90 veces mayor que el esperado. (Ruschena D, Mullen PE, Palmer S, Burgess P, Cordner SM, Drummer SH, Wallace C, Barry-Walsh J. Chocking deaths: the role of antipsychotic medication. Br J Psychiatry 2003; 183:446-50)     

Se identificaron 818 casos de muerte súbita cardíaca, entre pacientes mayores de 18 años, para los que se habían solicitados desde el medio extrahospitalario resucitación cardiopulmonar, 509 presentaron “fibrilación/taquicardia ventricular”, y 309 “actividad eléctrica sin pulso”. Al establecer los determinantes del riesgo de padecer “actividad eléctrica sin pulso” versus “fibrilación/taquicardia ventricular”, mediante regresión logística y después de ajustar para edad, sexo, comorbilidades, carga de enfermedad y variables de la resucitación cardiopulmonar, el uso de antipsicóticos emergió como variable independiente asociada con el riesgo de “actividad eléctrica sin pulso” como primera arritmia en casos de muerte cardíaca súbita (OR 2,40; IC95% 1,26-4,53) (p=0,007). Los antipsicóticos también pueden aumentar mortalidad súbita cardiovascular con “actividad eléctrica sin pulso”, posiblemente al afectar la contractibilidad cardiaca, efecto inotrópico negativo y causar hipotensión grave, de forma dosis dependiente. El mecanismo de este efecto parece implicar la inhibición de los canales de calcio tipo-L, de forma similar a los fármacos usualmente conocidos como “antagosnistas del calcio”.  (Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Chugh H, Gunson K, Jui J, Chugh SS. Antipsychotic drugs are associated with pulseless electrical activity: the Oregon sudden unexpected death study. Hearth Rhythms 2013; 10: 526-30).  La embolia pulmonar y la cetoacidosis diabética, son factores de riesgo conocidos de los antipsicóticos y también se  han asociado con la aparición de actividad eléctrica sin pulso. (Peacock J, Whang W, Antipsychotic medications sudden cardiac arrest: more than meets eyes?. Hearth Rhythms 2013; 10:531-2).

Al estudiar en una cohorte danés el riesgo de muerte cardiaca súbita, entre adultos de 18 a 35 años, ocurridas entre 2000 y 2006, se encontró una tasa de incidencia para sujetos con antecedentes de hospitalización psiquiátrica previa de 14,8 (IC95% 11,7-18,5)/100.000 personas-año  frente a solo 3,8 (IC95% 3,4-4,3) /100.000 personas-año para los que carecieron de tal antecedente; cociente de tasas de incidencia 3,9 (IC95%  3,0-5,0) (p<0,01). La incidencia fue más elevada en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia 39,9 (IC95% 26,4-55,2)/100.000 personas-año. El 65% de las muertes cardiaca súbitas fueron inexplicables, y solo en el 46% de los sujetos se informó de síntomas cardíacos previos a la muerte. (Risgaard B, Waagestein K, Winkel BG, Jabbari R, Lynge TH, Glinge C, Albert SH, Fink-Jensen A, Tfelt-Hansen J. Sudden cardiac death in young adults with previous hospital-based psychiatric inpatient and outpatient treatment: a nationwide cohort study from Dinamark.  J Clin Psychiatry 2015; 76:e1122-9).


La incidencia de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos puede considerarse elevada, >1caso por 1000 pacientes-año. Este riesgo parece presentarse incluso a dosis muy bajas, es dosis dependiente y aumenta con la polifarmacia. Una buena proporción de casos puede explicarse por un aumento de la prolongación del intervalo QTc en el ECG, lo que permite un cierto grado de  monitorización del riesgo, pero otra parte sustancial de casos se muerte súbita cardiaca se produce en casos con “actividad eléctrica sin pulso”. Además están los casos de muerte inesperada por causas no cardiovasculares y los casos de muertes inesperadas de causa desconocida. Estas últimas parecen ir en aumento. Esto debe llamar a la precaución en el uso de este tipo de fármacos. Especialmente debería evitarse el uso off-label, el empleo de dosis elevadas y la polifarmacia, de modo particular en personas con patología cardiaca preexiste.

miércoles, 15 de marzo de 2017

Antipsicóticos, exceso de mortalidad en esquizofrenia y muertes por suicidio o por enveneamiento

Esquizofrenia y mortalidad
(algunas notas)
Emilio Pol Yanguas

El riesgo estandarizado de mortalidad entre personas con enfermedad mental es 2,22 (2,12-2,33) veces superior al de la población general. El 67,3% de las muertes entre enfermos mentales se deben a “causas naturales”, 17,5% a causas “no naturales” y el 15,2% a “causa desconocida”. El riesgo relativo de mortalidad entre los sujetos con psicosis 2,54 (2,35-2,75), suprior a la de cualquier otro trastorno mental y al del  conjunto de todas las enfermedades mentales 2,22 (2,12-2,33).  El riesgo relativo de mortalidad de los enfermos mentales en comparación con el grupo de comparación ha ido aumentando a lo largo de las décadas, desde 1,79 antes de los años 70s del siglo XX hasta 2,47 al inicio del siglo XXI. (Walker ER. JAMA Psychiatry 2015, 74:334-41)

El exceso de mortalidad en la esquizofrenia se debe fundamentalmente al aumento del riesgo de suicidio y al de muerte por causa “natural”. El riesgo de suicidio aumenta durante el primer año tras el diagnóstico, para descender progresivamente durante los dos años siguientes y volver a incrementarse posteriormente y de forma constante. El suicidio da cuenta de un 30% del exceso de mortalidad. Una vez efectuado el diagnostico en la actualidad es improbable que el sujeto no sea medicado. Se suele decir que existe un lapso de 2-3 años entre los primeros síntomas de psicosis y diagnóstico de esquizofrenia, pero no parece que haya un aumento del riesgo de suicidio en este lapso de tiempo, al menos no se ha estudiado. Los datos dicen que es después del diagnóstico (y por tanto del inicio del tratamiento) cuando aumenta el riesgo de suicidio. La proporción de muertes por suicidio ha descendido en los últimos años, desde el 10% en 1990 al 4,9% en 2005. El riesgo de muerte por otras causas violentas también se eleva, pero son entre 4-6 veces menos frecuentes que el suicidio. El aumento de muerte por causas naturales da cuenta del 60% del exceso de mortalidad. Destacan las muertes de origen cardiovascular. Los antipsicóticos pueden aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular al afectar directamente al funcionamiento cardiaco o vascular o al facilitar el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (síndrome metabólico). La polifarmacia antipsicótica ha sido identificada con un factor que aumenta la mortalidad en 2,5 por cada antipsicótico extra, sin mostrar beneficios claros. Se ha argumentado que la polifarmacia puede ser un indicador indirecto de la gravedad del trastorno o de su resistencia a la farmacoterapia, pero ninguno de estos dos factores se ha asociado con exceso de mortalidad.  (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9)

En conjunto en Inglaterra y Gales, se registraron 15444 muertes atribuibles al envenenamiento con antipsicóticos entre 1993 y 2013. El 5% fueron atribuibles a abuso de sustancias/dependencia; el 36% a envenenamiento no intencionado, el 29% a autoagresión intencionada, y el restante 30% no pudo clasificarse en ninguna de las anteriores categorías. Los grupos de edad en los que se dieron mayor frecuencia de envenenamiento con antipsicóticos fue en 4º y 5º década de vida. La cifra de muertes por envenenamiento con antipsicóticos ha ido aumentando progresivamente, desde 1,0/millón de habitantes en 1993, a 1,5/millón de habitantes en el 2000 y alcanzando la cifra de 1,9/millón habitantes en 2013.  Durante este periodo de tiempo el número de muertes atribuibles a envenenamiento intencional con antipsicóticos se ha mantenido estable, 35 en 1993 y 38 en 2013. Por tanto el aumento de mortalidad antes señalado se debe a envenenamientos accidentales (no intencionados), que pasaron de 8,3 casos/año en el periodo 1993-2000 (si endo los fármacos más frecuentemente implicados tiroidazina y clorpormazina) a 15,1 casos/año en el periodo 2001-2013 (siendo clozapina, olanzapine,  quetiapina, amisulpride, clorpormazina y sulpiride  los antipsicóticos mencionados más frecuentemente) Para el total de casos de envenenamiento por antipsicóticos las cifras fueron 25,5 casos/año (1993-2000) y 37,2 casos/año (2001-2013). Dado que en el año 2000 se retiró la tioridazina del mercado británico, precisamente por el riesgo de muerte accidental, las posibles ventajas de esta medida parecen haber sido sobrecompensadas por los riesgos del uso de fármacos alternativos. Al considerar la frecuencia de prescripciones se encontró que el número de muertes atribuibles a envenenamiento por antipsicóticos se mantuvo entre el 11, 3 y el 17,1/millón de prescripciones “comunitarias del sistema público”/año entre 2001 y 2013.  El 96% de estas muertes implicaron antipsicóticos de 2º generación. Los mecanismos que llevan a la muerte tras una sobredosis de antipsicóticos implican prolongación QTc del ECG, coma, depresión respiratoria y convulsiones. Amisulprida presenta un riesgo de prolongación QTc similar al de tioridazina. Quetiapina se suponía un agente que solo tenía un efecto moderado sobre el intervalo QTc, pero recientemente la FDA a avisado que este riesgo puede ser mayor de lo que inicialmente se pensaba. Clozpina posee una elevada toxicidad en sujetos que nohan desarrollado  tolerancia a sus efectos adversos, esto puede suponer un riesgo importante para pacientes no adherentes que retoman el tratamiento a dosis terapéuticas tras un periodo de incumplimiento  durante el cual han perdido la tolerancia. (Handley SPatel MXFlanagan RJ. Antipsychotic-related fatal poisoning, England and Wales, 1993-2013: impact of the withdrawal of thioridazine. Clin Toxicol (Phila). 2016;54:471-80). Por otra parte la lenta absorción de olanzapina tras ingesta oral (incluso en las formas “flas administradas sublingualmente” puede dar lugar a la administración repetida en casos de uso “según necesidad” y sobredosis con desenlace fatal. (Markowitz JS y cols, J Clin Pharmcol 2006; 46:164-71).   

No todas las intoxicaciones por antipsicóticos son directamente mortales, aunque pueden suponer un aumento del riesgo de muerte. Un estudio que identificó 2289 pacientes que habían sufrido intoxicación por antipsicóticos en Dinamarca entre agosto del 2006 y diciembre del 2013, que fueron seguidos hasta  marzo del 2014, durante una media de 3,1 años,  suponiendo una observación total de 7306 personas-año. El 27,9% de los casos se consideraron graves y el 64,4% como moderados, el resto se consideraron leves (0,9%) de gravedad desconocida (6%). Solo 11 sujetos (0,5%) fallecieron en los primeros 30 días tras la intoxicación. Un total de 643 sujetos repitieron el envenenamiento una o más veces durante el seguimiento, de modo que al año el riesgo era del 18%, y del 36% a los 7 años. Al final de seguimiento, habían fallecido  150 sujetos (6,6%), frente a 16,7 muertes esperadas en la población de referencia, lo que supone un mortalidad estandarizada 9 veces superior. El 33,3% de las muertes durante el seguimiento fueron suicidios, y el 15,0% accidentales, el resto se consideraron causas naturales. Entre los factores asociados a desenlace fatal durante el seguimiento, se identificaron, la edad, ser varón, el diagnóstico de abuso de sustancias, la gravedad del envenenamiento índice, y el padecer enfermedades pulmonares. Los antipsicóticos más frecuentemente implicados fueron clorprotixeno  (42,1% de los casos), quetiapina (35,4% de los casos) y olanzapina (9,0%). Sin embargo cuando la frecuencia de casos se expresa por 100.000 DDD dispensadas, el primer lugar lo continuó coupando elclorprotixeno (10,12 casos/100.000 DDD), pero el segundo lugar lo ocupa levomepromazina (4,16 casos/100.000 DDD) , seguido de asenapina  (2,33 casos/100.000 DDD) y  de quetiapina (2,16 casos /100.000 DDD).  Aunque amisulpride presentó la mayor mortalidad relativa (HR: 4,6 IC95%: 1,2-18,8). Aunque las sustancias que más frecuentemente acompañaron a las intoxicaciones por antipsicóticos fueron las benzodiacepinas y el etanol, solo la co-ingestión de inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina-serotonina se asociaron con mal pronóstico (HR 1,56; CI95%: 1,0-2,43). (Toft S y cols. Clinical Toxicology 2017; 55:267-74)
Para comparar los efectos  de los antipsicóticos de segunda generación con los de  primera generación después de ingestión tóxica aguda, se ha realizó un estudio retrospectivo sobre los registros del Sistema de control de envenenamiento de California durante un periodo de 10 años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente. Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975 casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación (APSG) y 407 de primera (APPG). No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación implicó un APSG  (143 casos o 9,1% de efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación con un APPG  (25 casos o 5,7% de efectos adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de APSG, 75 casos de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el caso de los APPG, fueron 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que ingirieron APSG presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18; 95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron APPG, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías (OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77). En términos de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86), ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más frecuentes entre los que ingirieron APSG. Los tres APSG que más veces se vieron implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona (220 casos). Los tres APPG más frecuentes fueron clorpromazina (117 casos), haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos, 17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos, 17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%). Ciranni MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 122-9

Aproximadamente el 40% de los sujetos con psicosis efectúan un intento de suicidio a lo largo de su vida. Entre las personas seguidas desde su primer episodio psicótico, las tasas de suicidio durante los primeros 4-5 años están entre el 1 y 3%. Antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de intento de suicidio o conducta autolesiva es del orden del 10-14%. Pero las tasas de suicidio continúan elevadas tras el inicio del tratamiento, entre 2,9-11% al año, 11,3% a los 2 años, 18,2% a los 4 años y del 21,6% antes de los 8 años.  (Robinson J y otros, Schizophrenia Research 2010; 116:1-8). En un estudio de casos-controles para identificar factores predictores de suicidio cometido durante el seguimiento de una cohorte de pacientes tras su primer episodio psicótico, se encontró que las únicas variables predictivas fueron “conducta autolesiva no suicida anterior” y  “experiencia de sucesos negativos recientes”; sorprendentemente el incumplimiento con la farmacoterapia no aumento el riesgo de suicidio (de hecho la proporción de incumplidores fue ligeramente mayor entre los sujetos que no intentaron suicidarse). (Fedyszyn y cols.  Schizophrenia Research 2012; 140:17-24). En una reevaluación de los datos de un ensayo clínico que trataba de comparar risperidona frente  a haloperidol en primero episodios de psicosis, encontró que la ideación suicida se correlacionaba significativamente con la presencia de “acatisia observabada” (aunque no con la acatisia subjetiva), junto con el humor depresivo, ser más joven y emplear propranolol (que se empelaba justoamente para tratar la acatisia). No se encontró influencia tampoco del tipo de neuroléptico empleado, ni con la ansiedad. Aunque, la curvas temporales de máxima puntuación de acatisia y  de ideación suicida no se diferenciaron de forma estadísticamente significativa,  la presencia de acatisia era simultánea o preceda a las ideas suicidas, apuntando hacia una posible relación causa efecto. (Seemüller F y cols Journal Clinica Psychopharmacology 2012; 32:694-8).

Un estudio trató de evaluar la capacidad de los antipsicóticos para prevenir el suicidio. Para ello utilizo todos los datos disponibles en la FDA de los ensayos clínicos controlados con placebo o control activo, de tres antipsicóticos (olanzapina, risperidona y quetiapina).Las tasas anuales de suicidio e intento de suicidio basado en exposición paciente-año”  fueron respectivamente de 1,8% y 3,3% con placebo, 0,9% y 5,7% con el antipsicótico de referencia y 0,7% y 5% con el antipsicótico a ensayo. Las diferencias entre los tres grupos en ambas variables carecieron de significación estadística (p=0,6 para suicidios consumados y p=0,7 para intentos de suicidios). (Khan A y cosl Am J Psychiatry 2001; 158:1449-54).


Clozapina se ha propuesto como el antipsicótico de elección en sujetos psicóticos con ideación suicida (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9). La mayoría de los estudios que apoyan este uso son de carácter observacional. Solo un estudio es randomizado controlado y prospectivo. Este estudio incluyo 980 sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, de 2 años de duración. Comparaba la frecuencia de suicidios e intentos de suicidios entre los pacientes asignados a clozpaina y los asignados a olanzapina. Mientras que menos pacientes tratados con clozapina que con olanzapina realizaron intentos de suicidios (34 vs 55; p=0,03), más pacientes en el grupo de clozapina que en el de olanzapina lograron el suicidio (5 vs 3; p=0.73), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El número de muertes por otros motivos también fue mayor en el grupo de clozapina (8 vs 5; p=0,42). Estos datos parecen indicar que aunque es posible que clozapina reduzca la ideación y compulsión suicida, su empleo no ha mostrado aun reducir la mortalidad, ni por esta causa, ni la global, e incluso podría ser que las aumentara. (Meltzer HY. (InterSePT) Arch Gen Psychiatry 2003; 60:82-91)


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