Se
acaba de publicar un interesante ensayo clínico comparado haloperidol
decanoato frente a paliperidona palmitato, en JAMA-Psychiatry. Adjunto enlace: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1872816.
Paliperidona palmitato no parece ni más efectivo, ni más seguro que haloperidol
decanoato ¿para que pagar entonces tanta diferencia de precio?.
Hace meses publicamos en el blog otro ensayo
clínico comparando antipsicóticos depot de 1º y 2º generación, es decir caros y
baratos; flufenazina decanoato o haloperidol decanoato frente risperidona
microesferas de liberación sostenida inyectable, ensayo randomizado abierto, aquí
el enlace http://www.tecnoremedio.es/2012/10/comparacion-entre-antipsicoticos-depot.html
En
breve incorporaremos nuestro comentario sobre el nuevo ensayo. Mientras recupero
un informe antiguo, que escribimos hace años, a colación de las supuestas
bondades de los nuevos antipsicóticos.
Recuperando notas de hace años,
pero que pueden ser útiles.
Antipsicóticos típicos.- atípicos,
… una tomadura de pelo … risperidona un haloperidol caro y empeorado, …
olanzapina una versión desmejorada y encarecida de la clorpromazina.
Autores: J.M. Ivorra Cano
(Licenciado en Medicina; Especialista en Psiquiatra), J. Lledó Sala (Diplomado en Enfermería; Especialista en Salud
Mental), F. Martinez Grandos (Licenciado
en Farmacia, Master en Psicofarmacología), C.
Moñino Martinez (Licenciada en Psicología, Especialista en Salud Mental), E. Pol Yanguas (Doctor en Farmacia;
Especialista en Farmacia de Hospital).
Un poco de historia.
La clorpromazina se introdujo en
clínica a principio de los años 50, mostrándose un fármaco eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia. A finales de
esa misma década se introdujeron el tioxanteno y el haloperidol. En los años 60
aparecieron sulpiride y clozapina. Posteriormente se ha sintetizado un gran número
de otros compuestos con actividad antipsicótica, con la esperanza mejorar la
eficacia y reducir los efectos secundarios. Todas estas sustancias tienen en
común la acción bloqueadora de los receptores de dopamina. Se muestran
igualmente efectivos, pero se diferencian en la potencia y el perfil de efectos
secundarios que ocasionan. Como regla general se dice que los antipsicóticos de
alta potencia o incisivos, por ejemplo haloperidol, presentan predominantemente
efectos secundarios de tipo extrapiramidal; mientras que los antipsicóticos de
baja potencia o sedativos, por ejemplo tioridazina, presentan bajo riesgo de
efectos secundarios de tipo extrapiramidal pero más efectos cardiovasculares y
sedantes. Las diferencias en el perfil de efectos secundarios tienen su base en
la diferencia del perfil de unión a distintos tipos de receptores. La elección
entre ambos tipos de antipsicóticos se basa en la inconveniencia y/o el rechazo
de los efectos secundarios (1, 2).
Como consecuencia de las características propias de la
enfermedad esquizofrénica y también de los efectos secundarios de la medicación
antipsicótica, el cumplimiento terapéutico constituye un problema considerable,
que compromete seriamente la eficacia de estos fármacos. El desarrollo de las
formas farmacéuticas de deposito para liberación sostenida, paliaron
parcialmente este problema (3)
al permitir la administración de medicamento en inyecciones intramusculares
cada pocas semanas, en lugar de la administración oral diaria. Desde hace
décadas, en nuestro país hay registradas cuatro especialidades farmacéuticas
con antipsicóticos de deposito: flufenazina decanoato, pipotiazina decanoato,
zuclopentixol decanoato y haloperidol decanoato (4). Curiosamente una de estas sustancias, haloperidol
decanoato, pese a estar registrada, nunca se ha comercializado y si alguien
quiere utilizarla debe recurrir al negociado de medicamentos extranjeros del
ministerio. Paradójicamente, los estudios han mostrado indicios de una
infrautilización en cuanto a prevalencia de uso junto a una sobreutilización en
cuanto a las dosis por sujeto tratado una vez decidido el uso de estos fármacos
como estrategia para facilitar el cumplimiento (5). Aunque los antipsicóticos son fármacos efectivos, y
reducen notablemente la sintomatología psicótica en su conjunto, algunos grupos
de síntomas, los conocidos como síntomas negativos, responden con menos
intensidad y menos rápidamente de lo que sería deseable. Además una
considerable fracción de personas afectadas de esquizofrenia (30%) continúan
presentando síntomas conocidos como residuales, a pesar de un buen
cumplimiento. Otras personas (8%) incluso no responden en absoluto al
tratamiento antipsicótico, se habla entonces de resistencia al tratamiento. Las
tasas respuesta aceptable al tratamiento con antipsicótico son del 62%. (3).
La
clozapina se introdujo en 1965 pero fue en 1989 cuando pareció revelar un
perfil de efectividad superior a los antipsicóticos conocidos hasta el momento,
además se mostró desprovista de efectos adversos extrapiramidales. Resultó de
especial interés su utilidad en pacientes que padecían discinesia tardía, un
efecto secundario muy incapacitante y consecuencia del uso prolongado de
antipsicóticos. Tampoco causa hiperprolactinemia. Desgraciadamente su toxicidad
hematológica hace que sea un fármaco de uso restringido a pacientes que no han
presentado repuesta a varios ensayos con al menos otros dos fármacos
antipsicóticos, o que padezcan discinesia tardía. A pesar de estos problemas,
clozapina inauguró una nueva era de optimismo en el tratamiento de la esquizofrenia.
Y tras ella el lanzamiento comercial de una nueva oleada de fármacos
antipsicóticos: remoxipride, risperidona, amisulpride, olanzapina, sertindole,
quetiapina, ziprasidona, zotiepina, aripiprazol y otros. Estos nuevos fármacos
son conocidos en su conjunto como antipsicóticos atípicos, o de nueva
generación, con el fin de distinguirlos de los fármacos anteriores, que en su
conjunto pasaron a denominarse antipsicóticos típicos o clásicos. Durante el
2003 se ha comercializado en España la risperidona en forma de liberación
sostenida para inyección intramuscular cada 2 semanas (6).
El término
“antipsicótico atípico” es en sí controvertido, por impreciso y ambiguo. ¿qué
pretende significar?.
1)
Menos efectos secundarios totales, y específicamente:
a)
pocos efectos extrapiramidales y ausencia de riesgo de
discinesia tardía
b)
efecto hiperprolactemiante mínimo o nulo, es decir
menor afectación de la vida sexual del paciente.
2)
Mayor efectividad, específicamente:
a)
contra los síntomas negativos, depresivos y cognitivos
de la esquizofrenia
b)
tasa de respuesta superiores a los antipsicóticos
clásicos
3)
Mayor eficacia:
a)
menos tasas de abandono
b)
menos frecuencia de recaídas
c)
mayor facilidad de integración socio-laboral
4)
Mecanismo de acción singular:
a)
antagonismo selectivo de receptores de serotonina y
dopamina (risperidona)
b) antagonismo sobre múltiples
receptores (olanzapina)
c)
antagonismo selectivo D2 (amisulpride)
d)
antagonismo parcial de los receptores D2 (aripiprazol)
Desde un punto
de vista clínico son de interés los tres primeros puntos. Naturalmente estas
pretendidas ventajas tienen un precio, en ocasiones elevado. Actualmente hay 2
antipsicóticos típicos entre los tres medicamentos que consumen más gasto
farmacéutico en nuestro país (7).
No habría inconveniente si realmente los nuevos antipsicóticos presentan,
respecto a los más antiguos, las ventajas que prometen. De ser evidentes las
ventajas de los nuevos antipsicóticos sobre los antiguos, los nuevos
antipsicóticos deberían convertirse en fármacos de primera elección en el tratamiento
de la esquizofrenia.
Existen diversas
guías y algoritmos para el tratamiento de la esquizofrenia (8-12). La principal divergencia entre las diversas
guías radica en la elección o no de los llamados antipsicóticos atípicos como
primera elección, en detrimento de los típicos que pasarían a ser segunda
elección (13). Debatir
este punto es el objeto del presente
artículo. Para ello iremos abordando y comentando los argumentos más frecuentes
para recomendar el uso de antipsicóticos atípicos como agentes de 1º elección.
La eficacia y la seguridad de los nuevos antipsicóticos
comparados con los clásicos:
La evidencia de
la efectividad comparada de los nuevos antipsicóticos frente a los antiguos es
en general de baja calidad, basada en estudios clínicos a corto plazo y dificil
de generalizar (14).
Leutch y cols (15)
realizaron un meta-análisis con la finalidad de resumir la eficacia y
tolerabilidad de los nuevos antipsicóticos risperidona, olanzapina, sertindol y
quetiapina en la esquizofrenia, en comparación con placebo y con los
antipsicóticos convencionales. Concluyeron que los nuevos antipsicóticos eran
más eficaces que placebo. Encontraron que quetiapina y sertindol era tan
efectivos como haloperidol, y que risperidona y olanzapina eran ligeramente más
efectivos que haloperidol en el tratamiento de la sintomatología global de la
esquizofrenia. Además, al contrario de la opinión ampliamente difundida, tanto
los antipsicóticos atípicos como los convencionales se mostraron más efectivos
que placebo con respecto a los síntomas negativos de la esquizofrenia.
Risperidona y olanzapina se mostraban solo ligeramente superiores a haloperidol
para los síntomas negativos, sertindol se mostró igual que haloperidol, pero
quetiapina era ligeramente menos efectiva que haloperidol. Todos los nuevos
antipsicóticos se asociaban con una menor frecuencia de uso de
antiparkinsonianos que haloperidol.
Con la finalidad de desarrollar recomendaciones sobre el
uso de nuevos antipsicóticos, que se sustentaran en la evidencia aportada por
los datos, Geddes y cols, (16)
realizaron una revisión sistemática y un análisis de
meta-regresión de los ensayos clínicos randomizados y controlados. Encontraron
una sustancial heterogeneidad entre estudios, tanto para la magnitud de la
reducción de los síntomas como para la tasa de pérdidas, incluso cuando se
evaluaba la misma pareja antipsicótico
atípico – antipsicótico convencional. El análisis de meta-regresión sugirió que
dicha heterogeneidad podría ser explicada por la dosis de antipsicótico
convencional empleada en la comparación. Cuando las dosis de
antipsicótico convencional eran equivalentes o menores a 12 mg de haloperidol,
los antipsicóticos atípicos no mostraron beneficios en términos de eficacia ni
de tolerabilidad global, aunque si produjeron menos efectos secundarios
extrapiramidales. Es decir los antipsicóticos atípicos no presentan menos
efectos adversos totales que haloperidol, solo menos efectos extrapiramidales,
luego deben tener mayor incidencia de efectos adversos de otro tipo. Por tanto
no parece haber una clara evidencia de que los antipsicóticos atípicos sean más
efectivos o mejor tolerados que los antipsicóticos convencionales. Los autores
concluyen que no hay razones para abandonar el uso inicial de antipsicóticos convencionales
y estos deben continuar siendo el tratamiento inicial usual de un episodio de
esquizofrenia a menos que el paciente presente antecedentes de falta de
respuesta o efectos secundarios extrapiramidales inaceptables a estos.
El trabajo de
Geddes y cols dio lugar a una amplia serie de criticas en forma de cartas al
editor (17). Recomendamos
leerlas, algunas de ellas remitidas por autores reconocidos. Es de destacar la
ausencia de argumentos basados en datos y la abundancia de descalificaciones
basadas en opiniones. Alguna carta tiene títulos como “artículos que corrompen
el concepto de medicina basada en la evidencia”.
Leucht y cols (18) retomando la diferencia
entre antipsicóticos convencionales de alta potencia y antipsicóticos de baja
potencia respecto a la propensión de causar efectos adversos extrapiramidales,
plantearon la hipótesis de que la ventaja de los nuevos antipsicóticos sobre
los convencionales en cuanto al riesgo de producir extrapiramidalismos podría
estar sesgada por el uso de fármacos antipsicóticos convencionales de alta
potencia como controles en los ensayos clínicos. En consecuencia, se
preguntaron si los nuevos fármacos inducirían menos efectos extrapiramidales
que los antipsicóticos convencionales de baja potencia. Para responderse
realizaron un meta-análisis en que incluyeron los ensayos clínicos randomizados
y controlados con antipsicóticos convencionales de baja potencia equivalente o
menor que clorpromacina. De los denominados antipsicóticos de nueva generación,
solo clozapina se asoció con significativamente menos efectos adversos
extrapiramidales y mayor eficacia que los fármacos convencionales. Olanzapina
presento una frecuencia de efectos extrapiramidales menor que los
antipsicóticos típicos, pero sin alcanzar la significación estadística. El
resto de los antipsicóticos atípicos o no presentaron diferencias de riesgo de
causar extrapiramidalismo respecto a los antipsicóticos convencionales de baja
potencia, o no habían sido comparados. Como en el meta-análisis de Geddes (16), se encontró una
relación dosis efecto, de modo que si se empleaban como control dosis
equivalentes a menos de 600 mg/día de clorpromazina, los antipsicóticos
convencionales de baja potencia no presentaban un riesgo de extrapiramidalismo
mayor que los antipsicóticos de nueva generación. Los nuevos antipsicóticos
como grupo se mostraron ligeramente más efectivos que los antipsicóticos
convencionales de baja potencia, independientemente de la dosis (mayor o menor
de 600 mg de clorpromacina) empleada. No obstante los autores encuentran en un
análisis posterior que esta ligera diferencia de eficacia desaparece eliminando
los ensayos que emplean antipsicóticos convencionales a dosis menores de 300
mg/día, y la comparación se restringe a los estudios que empleaban dosis de
fármaco convencionales en el rango de 300 a 600 mg/día de clorpromacina o
equivalente. Además los autores informan que el “gráfico en chimenea” sugiere
un sesgo de publicación, en el sentido de que los estudios que no muestran
beneficio de los nuevos fármacos comparados con los convencionales, respecto al
riesgo de extrapiramidalismo, podrían no haber sido identificados.
Davis y cols (19) consideran que los
antipsicóticos de segunda generación no constituyen un grupo homogéneo, así que
no procede su comparación en grupo con los antipsicóticos de primera
generación. Encuentra que en virtud de su eficacia comparativa respecto de los
antipsicóticos de primera generación, pueden establecerse tres grupos de
antipiscóticos atípicos. El primer grupo lo constituye la clozapina, cuya
diferencia de efecto respecto a los antipsicóticos convencionales es
ligeramente menor que la diferencia de efecto de haloperidol respecto de
placebo. Un segundo grupo lo constituyen amisulpride, olanzapina y risperidona,
cuya diferencia de efecto respecto a los antipsicóticos de primera generación
es aproximadamente la mitad de la de clozapina. Por último, el tercer grupo
esta constituido por zotiepina, aripiprazol, sertindol, quetiapina, ziprasidona
y remoxiprida, que no muestran diferencias de efectividad respecto a los
antipsicóticos de primera generación. Consideran que el resultado de Geddes (16), referente a la
influencia de la dosis de haloperidol sobre los resultados de las
comparaciones entre antipsicóticos
típicos frente a atípicos puede ser un artefacto, debido a que en los ensayos
que compararon los antipsicóticos atípicos más efectivos: clozapina,
amisulpride, risperidona y olanzapina, las dosis de haloperidol eran más altas;
mientras que frente al resto de los antipsicóticos atípicos se emplearon dosis
de haloperidol más moderadas.
Davis y cols (19)
realizan un análisis de curvas dosis-respuesta de los antipsicóticos
atípicos, ya que consideran que muchos ensayos clínicos emplean dosis
infraterapéuticas de estos, lo que podría infravalorar la magnitud del efecto
de estos fármacos. Pero con respecto a los antipsicóticos típicos, hacen un
análisis en el que se demuestra que dosis mayores de haloperidol no implican
menor efecto antipsicótico que dosis menores. Ya se sabe que las curvas dosis
efecto suelen tener forma sigmoidea y por tanto, a partir de una determinada
dosis hay aumentos marginales del efecto buscado. Pero estos aumentos
marginales del efecto deben conjugarse con el aumento de los efectos adversos,
que presentan su propia curva dosis respuesta. Uno de los efectos adversos
dosis dependientes de los antipsicóticos convencionales son justamente los
extrapiramidales.
Bolloni y cols (20)
realizaron un meta-análisis para tratar de responder a dos preguntas:
a) ¿son las dosis elevadas de antipsicóticos más efectivas que las dosis bajas
como tratamiento de mantenimiento de las psicosis?, y b) ¿son seguras las dosis
altas?. Estos autores no encontraron beneficio incremental cuando las dosis
antipsicóticas de mantenimiento superaban la equivalente a 375 mg de
clorpromacina; mientras que al superar esta dosis se incrementaba
significativamente la frecuencia de reacciones adversas observadas. Concluyen
que dosis antipsicóticas de mantenimiento equivalentes a un rango de 165 y 375
mg/ día de clorpromacina deben ser las preferidas. Y comentan que es bien
conocido el hecho de algunos efectos secundarios dosis-dependientes de los
fármacos antipsicóticos, como parkinsonismo, sobre-sedación, y acatisia pueden
ser confundidos con depresión, retraimiento, o agitación respectivamente.
Además hay diversos trabajos que muestran una ventana terapéutica para las
concentraciones plasmáticas de haloperidol, fuera de la cual la sintomatología
psicótica tiende a empeorar. Además concentraciones plasmáticas de haloperidol
superiores a 25 ng/ml no solo pueden no beneficiar a los pacientes, sino que
reducir las dosis hasta lograr niveles entre 8 y 18 ng/ml (21) mejora la respuesta antipsicótica y minimiza los
efectos adversos especialmente extrapiramidales.
La hipótesis de Davis (19)
respecto a la heterogeneidad como grupo de los nuevos antipsicóticos
es más o menos discutible. Pero no cabe duda de que para el riesgo de producir
efectos secundarios extrapiramidales, los antipsicóticos convencionales son sin
lugar a duda un grupo heterogéneo (3).
Sin embargo, este autor no distingue entre antipsicóticos convencionales
sedativos o de baja potencia e incisivos o de alta potencia, y se sabe que como
hemos comentado esta consideración puede afectar a los resultados del análisis.
¿Los nuevos antipsicóticos atípicos, presentan ventajas
sobre los típicos en el tratamiento de pacientes
con síntomas persistentes predominantemente negativos?. Amisulpride es el
único antipsicótico atípico que ha sido estudiado en este grupo de pacientes,
mostrándose superior a placebo. Solo tres pequeños estudios comparan
amisulpride con antipsicóticos convencionales (22) y en ninguno de ellos considerado individualmente,
ni tampoco en el meta-análisis conjunto se encontraron diferencias
significativas entre ambos tipos de fármacos en el efecto sobre los síntomas
negativos persistentes.
Incluso la
superioridad de clozapina sobre los antipsicóticos típicos ha sido
discutida. Desde la publicación del estudio de Kane y cols (23) clozapina se considera un fármaco efectivo para el
tratamiento de la esquizofrenia refractaria a antipsicóticos clásicos. Esta
efectividad fue ratificada en un meta-análisis posterior (24). Sin embargo estudios a gran escala realizados con
posterioridad fracasaron en replicar los importantes resultados anteriores. Por
ello Moncrieff (25) ha
re-examinado las comparación entre clozapina y los antipsicóticos atípicos. La
principal conclusión a la que llega es que debido a la gran heterogeneidad
entre los resultados de los ensayos clínicos más relevantes que comparan
clozapina frente a antipsicóticos convencionales, puede ser inadecuado
combinarlos en un meta-análisis. A pesar de ello, cuando se realiza una
análisis de los datos “por intención de tratamiento”, el efecto real de
clozapina, aunque estadísticamente significativo, parece ser clínicamente
irrelevante. Un análisis de meta-regresión mostró que una menor duración del
ensayo clínico, una sintomatología basal más grave, el soporte financiero del
ensayo por parte de la industria farmacéutica y la antigüedad del ensayo son
factores que predicen un resultado favorable a la clozapina frente al
antipsicótico de comparación.
Si la superior efectividad y tolerabilidad global de los
nuevos antipsicóticos respecto de los antiguos en el tratamiento de los
síntomas de la esquizofrenia, es cuanto menos de cuestionable, ¿al menos han mostrado una mayor capacidad
para prevenir recaídas?. En una revisión sistemática dirigida
específicamente para responder a esta pregunta, Leucht y cols (26) encontraron que el
efecto de los nuevos antipsicóticos como grupo (amisulpride, clozapina,
olanzapina, risperidona y sertindol) era superior al de los antipsicóticos
convencionales tanto en la prevención de recaídas (NNT: 13, 95%CI=8-25), como
cuando se consideraba el número de sujetos que abandonó el estudio debido a un
resultado indeseable de cualquier tipo (NNT: 10; 95%CI:6-33). Sin embargo no se
encontraron diferencias entre ambos tipos de fármacos cuando compararon las
retiradas de los estudios debidas a efectos adversos, ni cuando compararon la
adherencia al tratamiento. La magnitud del efecto de los nuevos antipsicóticos
bien podría estar sobre estimada. Los propios autores advierten sobre la
debilidad de los resultados fundamentalmente debida a la heterogeneidad en los
diseños de los estudios individuales. De particular interés puede ser el
analizar las dosis antipsicóticas comparadas. La mayor parte de los estudios
empleaban dosis, expresadas como DDD (27),
desiguales, siendo especialmente altas las dosis del antipsicótico
convencional. La mayoría de los pacientes recibieron dosis de haloperidol entre
10 y 20 (algunos incluso 30) mg/día, y eso a pesar de que está bien establecido
que dosis bajas de antipsicóticos convencionales son efectivas en la prevención
de recaídas y reducen el riesgo de efectos adversos (28). Junto al problema de las dosis, otras fuentes de
heterogeneidad entre estudios se encuentran en las diferencias de diseño,
control del cumplimiento terapéutico y definición de recaída. Para ilustrar la
influencia de la dosis de antipsicótico atípico se comentan dos ensayos de
comparación entre risperidona y haloperidol.
De los estudios que comparan antipsicóticos atípicos con
convencionales para tratar de establecer la influencia del uso de uno u otro
tipo de fármacos como mantenimiento sobre el riesgo de recaída (26), solo el estudio de Csernansky y cols(29) encontró una diferencia
clara entre ambos grupos. En él, la
escalada de dosis de haloperidol es desde 2 a 10 mg /día en 3 días, esta última dosis se
mantuvo hasta el día 8 a
partir del cual se reajusto entre 5 y 20
mg/día, en casos raros se permitió emplear dosis de 2,5 mg/día. Las dosis de
risperidona por el contrario se aumentaron entre de 1 a 4 mg /día en 3 días, y a
partir del día 8 se reajustaron entre 2 y 8 mg., permitiendo en raras ocasiones
dosis de 1mg/día. En el grupo con haloperidol, la dosis final de mantenimiento
fue superior a 15 mg/ día en el 37% de los sujetos, mientras que en el grupo
con risperidona la dosis final fue superior a 6 mg/día en el 11% de los
sujetos. Para valorar la desigualdad de dosis basta considerar los mg
correspondientes a 1 DDD para estos antipsicóticos (27); para haloperidol 1DDD corresponde a 8 mg; para
risperidona 1 DDD corresponde a 5 mg. La desigualdad de dosis, y especialmente
la desigualdad de escalada puede explicar la diferencia de eficacia y
especialmente de tolerabilidad entre ambos tratamientos (30). Esta desigualdad está ausente o se produce en
menor grado en el otro estudio que compara risperidona con haloperidol para la
prevención de recaídas (31),
también prospectivo, randomizado y a doble ciego, de 2 años de duración, pero
en el que las dosis entre los grupos estaban más equilibradas, 6 mg de
risperidona frente a 5 mg de haloperidol, fracasó en encontrar diferencias
significativas entre los dos medicamentos, tanto para el riesgo de
exacerbaciones psicóticas como para el riesgo de abandonar el ensayo de forma
prematura.
¿Es mejor la adherencia del paciente al tratamiento
cuando se emplean los nuevos antipsicóticos que con los convencionales?. Se ha establecido claramente que la falta de
adherencia al tratamiento antipsicótico es un factor que condiciona de forma
muy importante la frecuencia de recaídas en la esquizofrenia, de tal modo que
la mitad de estas se podrían atribuir a la falta de cumplimiento. Si los
antipsicótios atípicos mejoraran la adherencia al tratamiento, estaríamos en
condiciones de apostar por que el uso de estos fármacos será capaz de reducir las
recaídas.
Sin embargo, en
un ensayo clínico doble ciego en el que se compararon haloperidol (210 sujetos)
y clozapina (205 sujetos) (32),
y en el que el seguimiento al que se sometía a los pacientes era independiente
del tratamiento que recibían, no se encontraron diferencia entre ambos fármacos
en la adherencia al tratamiento, que se midió utilizando el método del recuento
de comprimidos.
Para estudiar la
influencia de uso de nuevos antipsicóticos sobre la adherencia al tratamiento
se ha realizado un estudio observacional de seguimiento tras el alta
hospitalaria de sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, con
medicación antipsicótica oral (33). El seguimiento se efectuó semanalmente durante 3 meses y el
cumplimiento se valoró empleando un registro electrónico de apertura de los
frascos de medicación. No se encontraron diferencias en término de adherencia
al tratamiento entre el grupo que utilizó fármacos clásicos y el que utilizó
fármacos antipsicóticos nuevos. Los únicos factores que mejoraban el
cumplimiento fueron ser mujer y recibir un esquema de tratamiento de una sola
toma al día. Los fármacos antipsicóticos clásicos y atípicos permiten una sola
toma diaria.
Anteriormente se había
encontrado (34) que la
adherencia al tratamiento al año, valorándola a partir de los registros de
farmacia, no fue significativamente diferente entre los sujetos que tomaban
antipsicóticos convencionales (haloperidol o perfenazina), 50%, y los que
tomaban antipsicóticos nuevos (risperidona, olanzapina o quetiapina), 55%. En
otro estudio (35), para
valorar el cumplimiento partiendo de los registros de dispensación en farmacia,
se estudiaron 2801 personas-año tomando antipsicóticos orales: 750
correspondían a antipsicóticos convencionales, 260 a clozapina, 1386 a otros atípicos
(risperidona, quetiapina u olanzapina) y 405 a polifarmacia antipsicótica. Se encontró
que salvo los sujetos en tratamiento con clozapina que presentaban una mejor
adherencia al tratamiento, el tipo de fármaco empleado no condicionó diferencias
en el cumplimiento. La superior adherencia a la clozapina frente al resto de
categorías puede ser una consecuencia del especial seguimiento a que deben
someterse los pacientes tratados con este fármaco, más que un beneficio de su
carácter de antipsicótico atípico.
Y parece que
tampoco la nueva forma intramuscular de
liberación controlada del antipsicótico atípico risperidona ha demostrado
que mejore el cumplimiento (36).
Para las personas gravemente enfermas el uso de este medicamento mejora el
cumplimiento al compararse con placebo. Pero cuando se comparó con risperidona
oral, la forma de depósito no mostró ser capaz de mejorar el cumplimiento.
Dadas las diferencias entre los antipsicóticos en
su perfil neuroquímico, puede esperarse que presenten diferencias en la
capacidad de causar efectos secundarios de índole sexual. Se ha demostrado que
los antipsicóticos típicos son causa de un significativo nivel de disfunción
sexual (37). ¿Los sujetos que reciben nuevos
antipsicóticos tienen menos disfunción sexual que los que reciben
antipsicóticos clásicos?. Se ha
hipotetizado que los fármacos con menor efecto hiperprolactemiante tienen menos
probabilidad de este tipo de efectos, que pueden afectar al cumplimiento. Sin
embargo estas hipótesis no se han visto confirmadas en tres estudios
específicamente dirigidos a responder esta cuestión.
Uno de ellos (38) investigó la frecuencia
de disfunción sexual en un colectivo de 100 sujetos, cuya edad promedio era de
28 años que recibían clozapina, de los cuales 75 eran varones, y la comparó con
las que presentaron otros 53 sujetos, cuya edad promedio fue de 26 años que
tomaban haloperidol y de los cuales 41 eran varones. No se encontraron
diferencias significativas entre los pacientes que recibían haloperidol y los que
recibían clozapina en la frecuencia de estos trastornos. Además, no parece que
el padecimiento de estos trastornos, sean funcionales o del deseo, influyera
sobre el cumplimiento.
El otro trabajo (39) trató de medir la tasa
de disfunción sexual entre personas con esquizofrenia comparada con la
población general, y en función del tipo de antipsicótico (convencional o
atípico) que recibían, mediante un cuestionario específico para cada género. El
82% de los varones y el 96% de las mujeres diagnosticadas de esquizofrenia
presentaban al menos una disfunción sexual frente al 38% de los varones y el
58% de las mujeres del grupo control. Hubo muy pocos pacientes sin tratamiento
antipsicótico, de modo que no se pudo evaluar la influencia de la enfermedad
por si misma en la disfunción sexual. No se encontraron diferencias en la
notificación de disfunciones sexuales entre los sujetos que tomaban
antipsicóticos atípicos y los que recibían antipsicóticos convencionales. Esto
puede reflejar que el efecto hiperprolactemiante relacionado con el bloqueo
dopaminérgico tuberoinfundibular sea solo una pequeña parte de un problema más
complejo, que implique a otros neurorreceptores e incluso el impacto de la
enfermedad esquizofrénica en sí misma sobre el funcionamiento sexual.
Ya en nuestro
medio geográfico, el estudio EIRE (40)
encontró una frecuencia similar de problemas sexuales entre usuarios de
olanzapina y risperidona que entre los usuarios de haloperidol. Los autores
concluyen que sus resultados sugieren que ningún antipsicótico atípico
estudiado mejora significativamente la disfunción sexual u otros efectos
adversos reproductivos frente a haloperidol, en pacientes estabilizados con
tratamiento a largo plazo.
En condiciones
reales de práctica clínica, no se encuentran diferencias entre los sujetos que
reciben antipsicóticos típicos o atípicos en ninguna de las dimensiones de la
escala de calidad de vida (41).
Las comparaciones sobre la calidad de vida de pacientes con esquizofrenia
en función del uso de antipsicóticos atípicos o convencionales están afectados
del mismo sesgo que los estudios de efectividad, desigualdad de dosis que
perjudican al antipsicótico convencional al causar más efectos adversos sin
mejorar la eficacia, y por tanto reduciendo la calidad de vida, y a pesar de
esto los beneficios mostrados de nuevo son solo modestos (42). Lo mismo se puede decir referente a
la mejoría de los síntomas cognitivos
de la esquizofrenia (43-44).
Los nuevos antipsicóticos tampoco han mostrado la hipotética ventaja sobre los
convencionales para facilitar la rehabilitación
laboral (45-46).
Y con el tiempo ¿qué puede pasar?. El
manejo a largo plazo de esquizofrenia, con objetivo de una rehabilitación
funcional, continúa siendo un enorme reto. Las metas de un tratamiento a largo
plazo son la mejoría obtenida durante el tratamiento agudo, prevenir la
exacerbación de síntomas, aumentar el funcionamiento psicosocial, y mejorar la
calidad de vida. Una preocupación relacionada con el uso a largo plazo de
antipsicóticos es la discinesia tardía.
Se ha estimado que entre el 20-30% de todos los sujetos tratados con
antipsicóticos convencionales desarrollan discinesia tardía, y que la
incidencia en primeros años de tratamiento es de aproximadamente el 5% en
adultos, siendo la tasa esperada una seis veces superiores entre ancianos.
Hasta el presente no parece que hayan casos de discinesia tardía asociados a
clozapina, de hecho padecer este efecto adversos es una indicación para el uso
de clozapina. Los datos disponibles hasta el momento indican que los nuevos
antipsicóticos pueden causar menos discinecia tardía que los convencionales.
Pero esto no parece ser así para todos los grupos de edad, por ejemplo cuando
se compara haloperidol con amisulpride durante 12 meses en ancianos, se
encontraron tasas de discinesia tardía del 96% y 93% en los grupos respectivos (47). Los nuevos
antipsicóticos combinan una alta eficacia con una baja propensión a causar
efectos adversos extrapiramidales, pero existe una preocupación creciente en
relación a los importantes efectos adversos a largo plazo de índole metabólica (48) y cardiovascular (49) Los clínicos se
encuentran ante el dilema (50)
de tratar de evitar la morbilidad neurológica de los antipsicóticos típicos o
exponer a los pacientes a la morbilidad y potencial mortalidad metabólica,
endocrina o cardiovascular de los atípicos. La decisión informada es esencial
para el éxito del tratamiento de la esquizofrenia, que requiere un
planteamiento a largo plazo, y en la que es importante prevenir o minimizar la
morbilidad y la mortalidad relacionada con los efectos adversos de la
medicación. El aumento de peso se ha identificado como una causa importante de
incumplimiento con el tratamiento con antipsicóticos atípicos a largo plazo. La
patología metabólica y cardiovascular es entre los sujetos con esquizofrenia
notablemente mayor que la esperada en la población general (51). Un estudio que trata de conocer la relación entre
el exceso de mortalidad de los esquizofrénicos y el uso de fármacos
antipsicóticos (52), encontró
que el uso de tíoxantenos se asociaba con un aumento del riesgo de mortalidad
por cualquier causa (OR: 1,59; 95%CI: 1,02-2,04; p=0,04), y suicidio (OR:2,22;
95%CI:1,24-3,97;p=0,006); mientras que los antipsicóticos atípicos se
relacionaron con un aumento de “las muertes por otras causas” (OR: 2,06;
95%CI:1,15-3,70; p=0,0016). Otro estudio (53)
encontró que risperidona se asoció con significativamente mayor frecuencia de
paradas cardíacas o arritmias ventriculares y muertes por cualquier causa que
haloperidol. Debe ponerse especial atención en evitar (54) y detectar la yatrogenia metabólica y
cardiovascular de los antipsicóticos atípicos, ya que puede pasar
desapercibida. Los datos disponibles (55)
indican que el aumento de peso entre los pacientes tratados con
olanzapina es de 2,3kg/mes y para clozapina de 1,7kg/mes, para quetiapina de
1,8kg/mes, para risperidona de 1,0kg/mes. Se ha estimado que un aumento de peso
de 10 Kg
debidos al uso de antipsicóticos ocasionaría, como consecuencia de su
repercusión sobre la intolerancia a la glucosa y la tensión arterial, unas 410
muertes adicionales por cada 100,000 sujetos tratados durante 10 años. Este
aumento del riesgo de mortalidad sería aceptable si se viera compensado por
ejemplo con una reducción de la misma magnitud o superior del riesgo de
suicidio. Se ha estimado que el uso de clozapina evita 492 suicidios/100.000
sujetos/10 años. Estos cálculos sugieren que cuando se emplea clozapina, el
exceso de riesgo de mortalidad por obesidad es compensado con la reducción del
riesgo por suicidio (56).
Hasta el presente solo clozapina ha mostrado ser más eficaz que otros
atipsicóticos en la reducción del riesgo de suicidio (57). Los nuevos antipsicóticos como grupo, no han
mostrado ser superiores a los antipsicóticos convencionales ni en la tasa de
intentos de suicidio, ni en la tasa de suicidios consumados (58).
Del ensayo clínico al mundo real, ¿la
práctica de cada día muestra diferencias que apoyen el uso de antipsicóticos de
nueva generación en detrimento de los convencionales?. En un estudio que
utilizó la base de datos de la Administración de Veteranos de los EEUU (59), se examinó el cambio
en la escala de evaluación del funcionamiento global (GAF) asociado al uso de
antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina) en
una amplia población de sujetos diagnosticados de esquizofrenia. Para ello
examinó el cambio en la GAF
en pacientes cuyo tratamiento fue cambiado hacia el uso de alguno de los nuevos
antipsicóticos y lo comparó con el cambio experimentado por aquellos que
continuaron recibiendo antipsicóticos convencionales. Se encontró que en la
evaluación basal los sujetos que recibían antipsicóticos convencionales tenían
una puntuación GAF significativamente superior que la de los sujetos que
recibían de cualquiera de los otros fármacos, siendo los pacientes que recibían
clozapina y quetiapina los que presentaron valores más bajos, seguramente por
ser utilizados en pacientes con síntomas más refractarios. Tras un año de
seguimiento, los que continuaban recibiendo la misma medicación tenían una
puntuación GAF basal significativamente mayor que aquellos que habían tenido
cambio de tratamiento; y además también fue significativamente mayor el cambio
experimentado en la GAF
al final de periodo evaluado. A pesar de las diferencias en los valores basales
de la GAF, cuando
se controlaron los potenciales factores de confusión, no aparecieron
diferencias significativas durante el seguimiento en el cambio de esta escala
entre los diferentes fármacos. Es decir en la práctica cotidiana, ninguno de
los antipsicóticos atípicos, ni los antipsicóticos convencionales como grupo,
ocasiona una mayor mejoría de la
GAF que cualquier otro.
Estos hallazgos no son sorprendentes, si se considera que
en general la transición desde el ensayo clínico altamente controlado hacia la
práctica diaria se acompaña frecuentemente de una atenuación de la efectividad
y descenso, en ocasiones hasta anularse, de la significación estadística de la
diferencia del efecto. Por ejemplo en el estudio de Kane y cols (59) en pacientes
internados, con criterios diagnósticos estrictos, y seguidos durante 6 semanas,
se encontró una clara superioridad de clozapina sobre clorpromacina. Otro
estudio (60) en el que
tras la randomización en régimen de internado para recibir haloperidol o
clozapina fueron seguidos durante un año de forma ambulatoria, la diferencia
del efecto entre el fármaco convencional y el atípico fue menor, aunque siguió
siendo significativa. La diferencia de efecto entre clozapina y el tratamiento
con antipsicóticos convencionales desapareció cuando la comparación se hizo con
un diseño más naturalista (61).
Se ha
argumentado una mejor relación
beneficio/coste o utilidad/coste para los antipsicóticos nuevos en
comparación con los clásicos. Los datos para los análisis económicos proceden
de los resultados de los ensayos clínicos (62).
Ya hemos comentado muchos de los sesgos a que están sometidos estos ensayos en
cuanto a valoración de la eficacia y seguridad, así como la extrapolabilidad a
las condiciones clínicas habituales. Por tanto los resultados de tales análisis
son cuestionables (63). Y
es que en la práctica clínica las dosis utilizadas en el tratamiento de los
pacientes con esquizofrenia de olanzapina, uno de los antipsicóticos atípicos
más utilizados, son mayores que las recomendadas, y por tanto el coste de los
tratamiento es significativamente mayor que el estipulado (64) .
Pero además,
estos estudios consideran costes de medicación y servicios sanitarios
diferentes de los vigentes en nuestro país, y en el contexto de sistemas de
salud radicalmente distintos del nuestro, especialmente en cuanto a la
cobertura de las desigualdades en la población. Nada o poco tiene que ver el
sistema de salud altamente privatizado de los EEUU con el sistema de salud
vigente en España. Por tanto los resultados de estos estudios son poco o nada
útiles en nuestro medio. Por ejemplo un estudio de costes comparados de
olanzapina, risperidona y haloperidol entre usuarios de Medicaid (65), muestra que los costes
totales asociados a la esquizofrenia son similares cuando se usa cualquiera de
estos tres fármacos, pero sin embargo difieren los componentes de los mismos.
Olanzapina y risperdona presentan mayores costes de adquisición, pero pueden
disminuir los costes de hospitalización y se asocian patrón de uso más
adecuado. Es cuestionable la aplicabilidad de los resultados de este estudio a
nuestro medio. Medicaid no paga el coste de los medicamento, que corren a cargo
del enfermo y desconocemos como esto puede afectar al resultado. El estudio no
considera los ingresos en los hospitales psiquiátricos estatales, que al
parecer da cuenta del 12% del total de ingresos, y que estos son especialmente
de los de mayor duración. Puede que las personas gasten su dinero en
medicamentos y luego no puedan costearse otros servicios. Además las mayores
tasas de hospitalización detectadas para haloperidol pueden perfectamente ser,
de nuevo, un sesgo procedente de las elevadas dosis de este fármaco empleadas,
por término medio 20,4mg/día, frente a 14,2mg/día de olanzapina y 4,5mg/día de
risperidona.
Pero en otro
estudio como el realizado por la Administración de Veteranos de los EEUU (66) los resultados fueron
distintos. En el que se evaluó el uso de olanzapina 5-20mg/día, frente a
haloperidol 5-20mg/día más benzotropina 1-4mg/día en el tratamiento de la
esquizofrenia. Olanzapina no demostró ventajas al compararla con haloperidol más benzotropina,
ni en el cumplimiento, ni en la sintomatología psicótica, ni en síntomas extrapiramidales,
ni en calidad de vida, y los beneficios derivados de una menor frecuencia de
akatisia pueden estar contrapesados por los problemas de aumento de peso y los
mayores costos.
Hay una cosa
evidente, la diferencia de coste de adquisición de los nuevos medicamentos,
compárese a título de ejemplo, tomemos loas formas depot de antipsicóticos
atípico y convencional, la diferencia PVP (4)
entre ambos tratamientos es de más de 400€ paciente y mes. Con el coste de una
inyección de atípico de deposito para 14 días se puede costear el tratamiento
con flufenazina decanoato para varios años. Supongamos un grupo de 15
pacientes, la diferencia de coste por usar uno u otro medicamento es de
6000€/grupo/mes; apliquemos una rebaja del 33%, quedan aún 4000€. Con este
dinero se podría hace terapia cognitivo-conductal, psicoeducación, talleres de
integración laboral, y …. ¿qué supondrá más beneficio para los pacientes: la diferencia de efectividad/seguridad entre
usar uno u otro medicamento, o los programas que se podrían hacer con la
diferencia de coste?.
En resumen, tras lo expuesto no nos
parece que los nuevos antipsicóticos salvo quizás la clozapina, sean superiores
en eficacia y tolerabilidad a los antiguos. Nuestra experiencia clínica también
apunta en esta dirección (67).
Este trabajo solo quiere ser una oportunidad de reflexión.. Quedan muchos
aspectos que tratar, por ejemplo el uso de nuevos antipsicóticos en pacientes
de nuevo diagnóstico, en la manía, en pacientes ancianos, en niños y
adolescentes, o en urgencias psiquiátricas; estas son también áreas
controvertidas. Realmente nuestras conclusiones son una mala noticia: todos
deseamos disponer de mejores medicamentos, pero con la precipitación en el uso
de los nuevos antipsicóticos, desplazando a los clásicos, se puede impedir
conocer el verdadero valor relativo de unos y otros en el tratamiento de las
psicosis.
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