María Puig
Emilio Pol
El
ácido valproico es un anticonvulsivante de amplio espectro de actividad
antiepiléptica cuyo mecanismo de acción se relaciona con el aumento de la
acción inhibitoria del receptor GABA. Está indicado en epilepsia y para
episodios maníacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado1.
La
Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) el 13 de
octubre del 2014 emitió una nota informativa 2 sobre las nuevas recomendaciones en el
uso del ácido valproico en niñas y mujeres con capacidad de gestación. En
España en ese momento el principio activo estaba comercializado como: Depakine®,
ácido valproico G.E.S.® y Depamide® (valproamida, profármaco de valproato),
este último actualmente está retirado.
La AEMPS redactó las siguientes
recomendaciones:
● No debe administrarse ácido valproico
ni a niñas, ni a mujeres con capacidad de gestación ni a mujeres embarazadas, a
menos que otras terapias para el tratamiento de la epilepsia o los episodios
maníacos asociados al trastorno bipolar no hayan sido tolerados o hayan
resultado ineficaces.
● Las mujeres con capacidad de gestación
en tratamiento con ácido valproico deben utilizar algún método anticonceptivo
eficaz durante todo el tiempo que dure el tratamiento y se les explicará
detalladamente los riesgos que correrá el feto en caso de embarazo.
● Se deberá informar a las mujeres en
tratamiento que en caso de embarazo no deben suspender la medicación sin
consultar previamente a su médico.
● Si una mujer se quedase embarazada
mientras está tomando ácido valproico se realizará una valoración minuciosa de
los beneficios y los riesgos, considerándose otras alternativas terapéuticas.
Si finalmente se decidiese continuar con el tratamiento:
● Se utilizará la menor dosis eficaz de
ácido valproico, fraccionando la dosis diaria en varias tomas a lo largo del
día. Preferiblemente se utilizarán formulaciones de liberación prolongada.
● Se iniciará precozmente la
monitorización prenatal para vigilar el desarrollo del feto.
● Se informará al pediatra y profesional
de enfermería encargados de los controles de salud de los niños prenatalmente
expuestos a ácido valproico acerca de esta exposición para que puedan vigilar
posibles retrasos en la adquisición de los hitos del desarrollo y establecer
precozmente las medidas más adecuadas en cada caso.
Además,
añadió que La AEMPS está actualizando las fichas
técnicas y los prospectos de medicamentos con ácido valproico, que estarán
próximamente disponibles en su página web: www.aemps.gob.es, junto con material
suplementario informativo tanto para los profesionales sanitarios como para las
pacientes.
El
13 de febrero de 2018 surgió otra alerta3, ya que se realizaron
estudios donde se observó que las medidas adoptadas redactadas en la alerta
anterior no habían sido suficientemente efectivas. Por tanto, en esta nueva
alerta se intensificaron las restricciones anteriores y se introdujeron nuevas
medidas para mejorar la información y asesoramiento de las mujeres. Las
modificaciones indican que tanto para la epilepsia como para episodios maníacos
del trastorno bipolar no debería utilizarse el ácido valproico en mujeres con
capacidad de gestación, salvo que no hubiera otra alternativa, y además se
cumplieran las condiciones de plan de prevención de embarazo. Resaltando que en
el trastorno bipolar en el embarazo su uso está contraindicado. Además, se
redactó como se ha mencionado anteriormente un plan de prevención de embarazos
mucho más exhaustivo y también comenta que se actualizarán los materiales
informativos cómo son las guías para los profesionales sanitarios y pacientes y
añade una tarjeta de información para las pacientes. Adicionalmente en los
envases se incluye la advertencia y tarjeta de información para el paciente. La
AEMPS recalcó en esta última alerta la importancia de que los profesionales
sanitarios verifiquen que se cumplan las condiciones del plan de prevención de
embarazos y que el ácido valproico se utilice en las condiciones autorizadas.
Tras
cinco meses, el 24 de julio de 2018 surgió la última alerta4 hasta
la fecha donde la AEMPS comunica la disponibilidad de los materiales
informativos mencionados, además de un formulario de conocimiento de riesgos
que deberá firmar el médico y la paciente. Por último, indicó que estos
materiales son necesarios para informar a todas las pacientes y seguir las
condiciones de uso. Además implicó al farmacéutico en la tarea de informar a
las pacientes sobre el uso del valproico en edad fértil.
Anteriormente
en la ficha técnica del año 20005 de estos medicamentos había un
apartado de embarazo y lactancia donde si comentaba el riesgo teratógeno, aunque
no recomendaba el uso de anticonceptivos, pero sí no prescribir este durante el
primer mes de embarazo además de la monoterapia y la utilización de la mínima
dosis diaria eficaz y repartirla en varias tomas.
Estos
conocidos efectos adversos en la actualidad, son descritos por primera vez en
19806 y en 1982 se relató el primer estudio que describe casos de
defectos en el tubo neural relacionados con la toma del ácido valproico7.
En 1984 surgió el término síndrome valproico fetal8, que se
describía ya con muchas de las características que se describen a continuación.
Los
defectos en el tubo neural son los más comunes, ya que el ácido valproico tiene
efectos en la región lumbosacra e interfiere en el proceso de formación de
este, que implica la enfermedad de la espina bífida entre otras. También las
anomalías musculoesqueléticas ocurren con frecuencia solas o asociadas a otras
malformaciones, como son aranodactilia, superposición en dedos, en las
extremidades, abdomen etc. Los rasgos más característicos de la cara son
microcefalia o macrocefalia; frente ancha y larga con hipertelorismo, que se
define como separación entre los ojos, en los ojos podemos observar epicantos,
surco infraorbitario, cejas poco desarrolladas; la nariz pequeña, ancha y
puente aplanado, surco nasolabial largo y ancho; labio superior alargado con
bordes de bermillon fino, labio inferior grueso y comisuras labiales inclinadas
hacia abajo; hipoplasia de línea media, microrretrognatia, hendidura palatina e
hiperplasia gingival. También se asociaron problemas como defectos cardiacos,
labio leporino, anomalías genitales como hipospadia, oculares como estrabismo y
nistagmo, de la piel, pulmonares, renales y en algunos casos muerte prematura
asociada a malformaciones cardiovasculares. 9-12
En
una publicación del año 2016 13 que analizaba la prevalencia de
malformaciones congénitas asociada al uso de anticonvulsivantes durante el
embarazo, se llegó a la conclusión de que los
niños expuestos in útero a valproato (VPA) tenían un mayor riesgo de malformación en comparación con los niños nacidos de
mujeres sin epilepsia (N = 467 vs 1936, RR 5,69,
IC del 95%: 3,33 a 9,73) y de mujeres con epilepsia
no tratada (N = 1923 vs 1259, RR 3,13, IC del 95%: 2,16 a 4,54). Los niños
expuestos a VPA tuvieron un riesgo de malformación del 10,93%
(IC del 95%: 8,91 a 13,13), mayor que con los otros anticonvulsivantes
estudiados. Las malformaciones más frecuentes asociadas fueron en
relación con el tubo neural, cardiacas, orofaciales, craneofaciales y
malformaciones en las extremidades.
Por
otra parte la exposición del feto en el útero al VPA, puede provocar efectos
adversos de aparición más tardía, como son los trastornos en el neurodesarrollo,
las probabilidades de que ocurran son según un estudio hecho por la universidad
de Liverpool del 12% en monoterapia y 15% en politerapia. Además el espectro
del autismo fue frecuentemente diagnosticado entre estos niños 14.
Estos pueden ser trastornos en el desarrollo cognitivo, retrasos en el
desarrollo temprano del lenguaje o caminar, relacionados con las habilidades
intelectuales 15.
Aunque
el ácido valproico, según las fichas técnicas de los medicamentos que lo
contienen1, como hemos comentado inicialmente está indicado en
epilepsia y en episodios maníacos en el trastorno bipolar cuando el litio está
contraindicado o no se tolera, la AEMPS, recalca que debería usarse en mujeres
en última instancia2,3,4 .No obstante, en numerosos artículos se
refleja su uso fuera de indicación de ficha técnica e incluso afirman que se
prescribe más en otros trastornos psiquiátricos diferentes al de su indicación 16,17,18.
En un
estudio realizado en el sistema nacional de salud en Lanarkshire ubicado en
Escocia, se concluyó que el ácido valproico es el anticonvulsivante más
prescrito, con usuarios que tienen una media de edad de 39,7 años 19.
Un estudio posterior realizado en Reino Unido, concluyó que en mujeres en edad
fértil que recibían el fármaco apenas se informaba de sus riesgos: en el 16% de
los casos había alguna evidencia de que se habían comentado a las pacientes los
riesgos teratógenos, el 29% había tratado el tema de la concepción y contracepción
y en un 4% se había recomendado el ácido fólico en caso de que hubiese embarazo16.
Para
finalizar, mencionar que existen asociaciones de víctimas del fármaco en
España, Avisav, que se inició en junio de 2018. Además, hay otras asociaciones
en el resto del mundo 20.
La
hiperprolactinemia puede afectar a la fertilidad, pero no es una garantía de
infertilidad, ni se debe considerar un método fiable de anticoncepción. El
anticonceptivo medroxiprogesterona acetato, es el método más eficaz en la
prevención de embarazo con un 99% de efectividad y el recomendado por Seeman 21 en mujeres con esquizofrenia.
En
muchas ocasiones se ha podido observar como motivo de no emplear la
anticoncepción la abstinencia sexual o que no se tienen relaciones. Hay que
destacar que hay evidencias que sugieren que las mujeres con enfermedad mental
grave son más propensas a tener un número más alto de relaciones sexuales y de
embarazos no deseados 22
En un estudio realizado en Bakirkoy Neuropsychiatry Hospital
Psychiatric Outpatient Clinic, se determinó que en mujeres que padecen
esquizofrenia y trastorno bipolar el conocimiento sobre anticoncepción era nulo
en la mayoría de los casos, tampoco tenían conocimiento sobre los
anticonceptivos parenterales y en cuanto a concretar medidas anticonceptivas o
planear formar una familia fue significativamente más bajo en los grupos con
esquizofrenia y trastorno bipolar en comparación con otros grupos.En cuanto a
las revisions ginecológicas, el porcentaje más alto correspondía a no haber
tenido una revisión en los últimos 3 años o no haberla tenido nunca.El
asesoramiento por parte del psiquiatra sobre medidas anticonceptivas fue muy
baja en este grupo de pacientes. Por lo que la conclusión fue que el personal
sanitario debería estar más alerta sobre las necesidades de los pacientes con enfermedad
mental en este punto 23.
En
otro estudio realizado en 1989 que recogía pacientes de 18 a 40 años, se
recogió que al menos un 73% se habían quedado embarazadas una vez en su vida,
de estas mujeres 23%habían tenido abortos espontáneos, un 31% se habían
practicado el aborto y un 45 % habían dado a luz. Muchas pacientes habían
tenido un riesgo alto de tener embarazos no esperados y el 33% tenían una vida
sexualmente activa y no querían quedarse embarazadas, pero afirmaban no tenían
un control durante sus relaciones sexuales. Por lo que se vuelve a confirmar el
estudio mencionado anteriormente. 24
En
un artículo publicado en 2013 nuevamente se concluyó que estaban especialmente
en riesgo en términos de sexualidad y salud reproductiva las pacientes
diagnosticadas de trastorno bipolar. De las 292 mujeres del hospital
psiquiátrico de Estambul dónde se realizó el estudio la mitad habían tenido
embarazos no deseados. Y de nuevo en cuanto a la anticoncepción, aunque muchas
pacientes decían haber usado alguna medida anticonceptiva habían sido incapaces
de seguir con ella 25.
Por
otro lado, al menos una de cada cinco mujeres
que padecen enfermedad mental sufre una violación o intento de violación a lo
largo de su vida y la tasa de prevalencia de violencia contra este grupo de
mujeres durante toda la vida oscila entre el 16% y el 50% 26. Por
lo que la abstinencia sexual no evita desgraciadamente el embarazo en algunas
ocasiones.
En
el estudio mencionado anteriormente realizado en Estambul 25, se determinó que
un tercio de las mujeres habían padecido abusos sexuales. Por otra parte, en
una revisión en la que se comparó las tasas en personas con enfermedad mental
que eran perpetradores con las que eran víctimas, se determinó que el número de
víctimas era el mayor porcentaje 27. Por lo que podemos determinar
que las víctimas de violencia en la enfermedad mental están muy presentes.
El ácido valproico es empleado en psiquiatría para condiciones
diferentes de las recogidas en la ficha técnica 17,18. Según
el real decreto 1015/2009, de 19 de junio, capitulo III: acceso de medicamentos
en condiciones diferentes a las autorizadas: ``La
utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las
establecidas en su ficha técnica, tendrá carácter excepcional y se limitará a
las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas
para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se
hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y
el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico
responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia
clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los
posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento
conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. ´´ 28
Puede
ocurrir que las pacientes se nieguen a tomar los anticonceptivos, por
diferentes motivos personales. En este punto es muy importante la toma de
decisiones compartidas. En pacientes con enfermedad mental se ha examinado esta
intervención y se ha podido comprobar como aumenta la satisfacción, el tiempo de
consulta no aumenta y no es complejo que el paciente sea participante 29.
La barrera principal para los profesionales 30 es la duda de si el
paciente es competente a la hora de tomar de decisiones, pero no se espera que
el paciente quede desamparado ante una decisión, sino que sea conjunta. La toma
de decisiones compartida muestra una mayor comunicación con profesionales, una
mayor alianza terapéutica y mayor adherencia al tratamiento. Y lo más
importante aportarle autonomía al paciente. Por ello en el momento que una
paciente no quiera por el motivo que sea tomar el anticonceptivo, no es
cuestión de convencimiento. La correcta práctica sería la información y buscar
una solución conjunta
El
síndrome fetal valproico tras las alarmas de la AEMPs ha desencadenado una
serie de titulares en nuestro país, como por ejemplo el del bulletí groc de la
universidad de Barcelona, que compara al valproico como la nueva talidomida 31.
La
molécula de la talidomida fue descubierta en 1954 por una farmacéutica alemana
Chemie Grunental, se catalogó como una molécula sedante e hipnótica, y se
introdujo en 1957 para la ansiedad, insomnio, nauseas en mujeres embarazadas,
en 1959 estaba comercializado en 48 países Europeos, pero en 1960 se publicó un
trabajo que exponía una neuropatía periférica asociada a este fármaco. En 1962
Lenz realizó otro estudió en el que se relacionaron efectos del fármaco sobre
el feto como la focomelia, aunque hubo afectación a diferentes órganos internos
del cuerpo. Además, Lenz estimó que la cifra global de mortalidad del fármaco
era un 40% y el número de de niños afectados rondaba los 5850 32. Aunque
hoy en día la organización mundial de la salud estima una cifra de más de 10000
víctimas afectadas. En
España el fármaco fue comercializado en 1960 y fue prohibido por orden
ministerial en 1962. Y hoy en día existe una asociación en España contra las
víctimas de este fármaco, porque, aunque se retiró en 1962 no fue hasta el 2010
con el Real Decreto 1006/2010, de 5 agosto por el que se regulo el
procedimiento de concesión de ayuda para los afectados entre 1960-1965 33.
Otro
hecho remarcable en esta trágica historia fue la correcta actuación de la Dra
Frances Kelsey una farmacóloga y doctorada en medicina que fue contratada por
la FDA en 1960, coincidió con su primera tarea que fue revisar la
comercialización de la talidomida que ya había sido autorizada en varios
países. La doctora decidió paralizar la comercialización y exigir pruebas que
determinasen que no afectaba al feto, a pesar de la presión pública, tuvo el apoyo
de sus superiores de la FDA y gracias a su negativa en cuanto a la
comercialización en EEUU solo se detectaron 17 víctimas de la talidomida en
este país 34,35. Su acción tuvo una importancia significativa para
defender la importancia de los ensayos clínicos y preclínicos para conseguir
una mayor seguridad en los fármacos.
El
desastre de la talidomida tuvo varias implicaciones 32, se descubrió
que la placenta no protegía al embrión y que había ciertos fármacos las
embarazadas no podían utilizar. Además, se empezaron a crear registros de
malformaciones en niños. Y
dio lugar al desarrollo de una normativa más estricta y regulada para la
comercialización, además de categorización de medicamentos que afectaban al
feto. Se crearon servicios de información sobre teratógenos en EEUU (SIT) y en
Europa el ENTIS, en el que se pueden realizar consultas para la valoración del
riesgo durante el embarazo 32.
Con
esto tenemos que reflexionar que los primeros estudios sobre teratógenos se
realizaron en 1980, y el impacto social no ha sido tan grande como el de la
talidomida hasta hace poco con las alarmas por parte de la AEMPS, es posible
que este síndrome haya sido más relacionado debido a la enfermedad de la epilepsia
o a las enfermedades mentales. Pero hoy en día que ha sido descubierta la causa
por la que hay alrededor de 9000 víctimas afectadas en España, deberían
replantearse como ocurrió con la talidomida. Emitir normas mucho más
restrictivas desde el principio y evitar una serie de daños que afectarán a la
vida entera de una persona. Aunque sea una tarea complicada evaluar el cociente
riesgo-beneficio de un fármaco sin la utilización en la práctica real, deberían
replantearse nuevas medidas para que la farmacovigilancia detecte estos efectos
adversos con más antelación y se puedan evitar nuevos desastres. Y de igual
manera, debería reforzarse la seguridad de los ensayos en las fases clínicas y
pre-clínicas, y estar alerta con cada uno de los efectos adversos.
El
profesional sanitario debe tomar ejemplo de la Dra Frances e implicarse. Es importante para concienciar el papel del farmacéutico en
la farmacovigilancia y en la detección de alertas asociadas al medicamento. Los
farmacéuticos tenemos la oportunidad y la obligación de asegurar que se tomen
las medidas de seguridad, en este caso la toma de anticonceptivos o de aportar
al paciente la información necesaria.
Bibliografía:
1.
Ficha técnica del Depakine. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/60351/FT_60351.html#4-4-advertencias-y-precauciones-especiales-de-empleo. (Acceso
19 de enero de 2019).
2.
Ficha técnica del Depakine/ Información adicional/ Nota
informativa 16/2014. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/docs/NI-MUH_FV_16-valproato.pdf .
(Acceso 19 de Enero de 2019).
3.
Ficha técnica del Depakine/ Información adicional/Nota informativa
3/2018. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI-MUH_FV_3-acido-valproico.htm .
(Acceso 19 de enero de 2019).
4.
Ficha técnica del Depakine/ Información adicional/Nota informativa
10/2018. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2018/NI_MUH_FV-10_2018-Valproato-Depakine.htm .
(Acceso 19 de enero de 2019).
5.
Ficha técnica Depakine del año 2000. Disponible en: https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2002/12/5/15175.pdf .
(Acceso 19 de enero de 2019).
6. Brown NA, Kao J, Fabro S. Teratogenic potential of
valproic acid.Lancet 1980;1:660-1.
7.
Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural
tube defects. Lancet 1982;2:937.
8. DiLiberti JH, Farndon PA, Dennis NR, Curry CJ. The
fetal valproate síndrome. Am J Med Genet 1984;19:473-81.
9. Van Allen MI,
Kalousek DK, Chernoff GF, Juriloff D, Harris M, McGillivray BC, et al. Evidence
for multi-site closure of the neural tube in humans. Am J Med Genet
1993;47:723-43.
10.
Kennedy D, Koren G. Valproic acid use in
psychiatry: issues in treating women of reproductive age. J
Psychiatry Neurosci 1998;23:223-8.
11.
Síndrome fetal por valproato. Disponible en: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=1906 .
(Acceso 23 de enero de 2019).
12.
Pardal-Fernández JM, Carrascosa-Romero MC, Rodríguez-Vázquez M,
Marco-Giner J, Martínez-Gutiérrez A. Embriopatía por ácido valproico con
malformaciones graves del sistema nervioso central. Rev Neurol 2006;42:336-340.
13.
Weston J,
Bromley R, Jackson CF, Adab N, Clayton‐Smith J, Greenhalgh J, et al.
Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation
outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016;11: CD010224.
14. Bromley RL, Mawer GE, Briggs M, Cheyne C,
Clayton-Smith J, García-Fiñana, et al. The prevalence of neurodevelopmental
disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2013;84:637-43.
15.
Bromley
RL, Baker GA, Clayton-Smith J, Wood AG. Intellectual functioning in clinically
confirmed fetal valproate syndrome. Neurotoxicol Teratol 2019
;71:16-21.
16.
James L,
Barnes T. R. E, Lelliott, P, Taylor D, Paton C. Informing patients of the
teratogenic potential of mood stabilizing drugs: a case note review of the
practice of psychiatrists. Journal of Psychopharmacology
2007;21:815–819.
17.
Martínez-Lazcano Mª Teresa, Esplá-González Sara, Herraiz-Robles
Paola, Hernández-Pérez Pilar, Chillerón-Cuenca Raquel, Pol-Yanguas Emilio. Uso
de ácido valproico en unidades de psiquiatría de estancia prolongada. Farm Hosp
2015;39:92-101.
18. Horowitz E, Bergman LC, Ashkenazy C, Moscona-Hurvitz
I, Grinvald-Fogel H, Magnezi R. Off-label use of sodium valproate for
schizophrenia. PLoS One 2014;9:e92573.
19.
Langan J,
Perry A, Oto M. Teratogenic risk and contraceptive counselling in psychiatric
practice: analysis of anticonvulsant therapy. BMC
Psychiatry 2013;13:234.
20.
Asociación víctimas síndrome ácido valproico, AVISAV. Disponible
en: https://avisav.es/ .
(Acceso 23 de enero de 2019)
21. Seeman MV1, Ross R. Prescribing contraceptives for
women with schizophrenia. J Psychiatr Pract. 2011 Jul;17(4):258-69.
22. .Miller LJ. Sexuality, reproduction, and family
planning in women with schizophrenia. Schizophr Bull. 1997;23(4):623-35.
23. .Pehlivanoglu K, Tanriover O, Tomruk N,
Karamustafalioglu N, Oztekin E, Alpay N. Family Planning Needs and
Contraceptive Use in Female Psychiatric Outpatients. TJFMPC. 2007;3(1):32–5.
24. Coverdale JH1, Aruffo JA. Family planning needs of
female chronic psychiatric outpatients. Am J Psychiatry. 1989
Nov;146(11):1489-91.
25. .Ozcan NK1, Boyacıoğlu NE, Enginkaya S, Dinç H, Bilgin
H. Reproductive health in women with serious mental illnesses. J Clin Nurs.
2014 May;23(9-10):1283-91
26.
.World
Health Organization. Gender and women´s mental health. Disponible
en: https://www.who.int/mental_health/prevention/genderwomen/en/ (Acceso el
10/04/19)
27.
.Choe JY, Teplin LA, Abram KM. Perpetration of violence, violent victimization, and
severe mental illness: balancing public health concerns. Psychiatr
Serv. 2008;59(2):153-64
28.
Boletin oficial del estado. Disponible en.
https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2009-12002 (Acceso el 06/10/19)
29.
.Duncan E, Best C, Hagen S. Intervenciones de toma de decisiones
compartida para los pacientes con enfermedades mentales. En: Biblioteca
Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:
https://www.cochrane.org/es/CD007297/intervenciones-de-toma-de-decisiones-compartida-para-los-pacientes-con-enfermedades-mentales
30.
Ramos S. Las decisiones compartidas en salud mental: mitos,
barreras y beneficios. Rev Psiquiatr Salud Ment 2016;9(3): 175-176
31.
.Noticia butlletí groc. Disponible en:
http://www.nogracias.eu/2018/03/04/escandalo-depakine-la-talidomida-del-siglo-xxi-gran-fracaso-la-farmacoepidemiologia-la-regulacion/
32.
Martinez-Frías ML. Talidomida:50 años después. Med Clin.
2012;139(1):25-32.
33.
.Navarro-Michel M. Daños causados por la talidomida. La batalla
legal que no cesa. Comentario a la STS de 20 de octubre de 2015. Rev Bio yDer.
2016;37:133-48
34.
.Frances Kelsey, la mujer que salvó a una generación de la
talidomida. Disponible en:
http://divulga.ibecbarcelona.eu/frances-kelsey-la-mujer-que-salvo-a-una-generacion-de-la-talidomida/
(Acceso el 10/04/19)
35.
.Frances
Oldham Kelsey: Medical reviewer famous for averting a public health tragedy. Disponible
en:
https://www.fda.gov/aboutfda/history/virtualhistory/historyexhibits/ucm345094.htm (Acceso el 10/04/19)
