domingo, 2 de septiembre de 2018

CLOTIAPINA (un neuroléptico muy utilizado pero poco estudiado)

Emilio Pol Yanguas

Clotiapina (2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil) dibenzo [b,f][1,4]-tiazepina).

clotiapina
clozapina
                                                                              
clorpromazina

Está comercializada desde los años 70 para el tratamiento de la esquizofrenia y otros  trastornos psicóticos. En España se presenta en comprimidos de 40mg, anteriormente se comercializó también en forma de solución inyectable en ampollas con 40mg/4ml, pero actualmente no está disponible en nuestro país, pero si en otros, también se ha comercializado en otros países como solución oral con 100mg/ml para dosificar en gotas (30gotas =1ml). Sus propiedades son similares a las de clorpromazina, pero también posee similitudes a clozapina. clasificación ATC N05AH06.

Clotiapina presenta afinidad antagonista relativamente débil por los receptores de dopamina D2, pero relativamente elevada por los D1 y D4. Presenta actividad antagonista 5HT3, regula a la baja los receptores 5HT2. Bloquea un subconjunto de receptores GABAa. El orden de afinidad para los subtipos de neurorreceptores en el  SNC es: 5HT2 > H1 > alfa1 > D2 > D1 > muscarinicos > 5HT3 > 5HT1D (para clozapina es   H1 >> 5HT2 > 5HT1c > alfa 1 > muscarinico >  5HT3 > 5HT1A >D2 > alfa 2 > D3 > D1 > 5HT1D) (Lyseng-Williamson KA, 2015)

Los efectos antagonistas D2 permiten tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también favorece el riesgo de efectos extrapiramidales y de arritmias cardíacas. Los efectos sobre los receptores 5HT2 mejorarían los efectos negativos de la esquizofrenia a la vez que reducirían el riesgo de extrapiramidalismo; por otra parte el bloqueo de selectivo GABAa provee efecto selectivo  sedante y ansiolítico. Posee efectos antihistamínicos, propiedades anticolinérgica y antiserotonérgica y actúa sobre los receptores de norepinefrina.

La dosis oral inicial varía entre 120-200mg/día, que se alcanza en un periodo de 4-5 días. Luego puede incrementase en función de la respuesta hasta un máximo de 360mg/día. Una vez mejorado el cuadro agudo,  se reduce lentamente hasta la dosis de mantenimiento que varía entre 20-160mg/día (DDD=80mg). Clotiapina sigue un extenso metabolismo de primer paso y amplia distribución en el organismo. Se elimina por vía hepática, se han identificado hasta 9 metabolitos oxidados de clotiapina. Por orina se elimina el 35% de la dosis administrada oralmente, fundamentalmente en forma oxidada no conjugada (25%) y en forma conjugada (10%), el compuesto original se encuentra solo en un 0,1%. La vida media de eliminación tras administración oral es de 7,1+3,8h. (Sporkert F y cols, 2007) (Gauch R, Lehner H, 1969)

El efecto de clotiapina en esquizofrenia (Lyseng-Williamson KA, 2015) aguda ha sido estudiado en pocos y pequeños ensayos clínicos randomizados y controlados llevados a cabo en medio hospitalario, todos con menos de 50 pacientes. El efecto de clotiapina a dosis de 40-290mg/día  no fue similar al de clorpromazina 100-600mg/día, perfenazina 12-64mg/día y trifluperazina 2-40mg/día,  en la mejoría global de la enfermedad psicótica aguda. La proporción de sujetos que fueron dados de alta hospitalaria fue similar con clotiapina 40-240mg/día que con clorpromazina 100-600mg/día. La proporción de pacientes que abandonaron el estudio por cualquier razón fue similar para clotiapna que para clorpromazina, 26 vs 19%.

En un pequeño estudio cruzado en el que los 58 pacientes hospitalizados por esquizofrenia activa crónica, fueron randomizados a recibir clotiapina o clorpromazina durante 3 meses y posteriormente el tratamiento alternaivo durante 3 meses. Completaron el estudio 33 sujetos, en estos clotiapina se mostró más eficaz (p<003) que clorpromazina, valorando el efecto sobre la PANSS.  Los abandonos de tratamiento fueron iguales en ambos grupos.

De 40 pacientes que tomaban clotiapina en un hospital psiquiátrico de 454 camas, se identificaron 34 se  no habían respondido a tratamientos antipsicóticos previos. De estos últimos 1 alcanzó remisión completa con clotiapina, 21 consiguieren una mejoría significativa con solo síntomas residuales y los otros 12 consiguieron mejoría parcial.
              
La ficha técnica de clotiapina (Anonimo) indica que la frecuencia de los distintos efectos adversos es baja (<1%). Sin embargo se ha descrito que emergieron efectos adversos relacionados con el uso de clotiapina en el 48% de los 168 sujetos que la recibieron, dos de los cuales un efecto extrapiramidal y una alteración electocardiográfica requierieron interrupción del tratamiento (Seminara G 1993). Destacan las distonías, rigidez y acatisia. Pero los pacientes que necesitaron anticolinérgicos para tratar/prevenirefectos extrapiramidales fue similar para clotiapina que  para clorpromazina (56% vs 62%). En los pacientes ancianos se debe iniciar a dosis menores, e incrementarla más lentamente, monitorizando la presión arterial. En pacientes pediátricos no se ha establecido la eficacia ni la seguridad y no debe emplearse en menores de 16 años. Hay riesgo potencial de causar daño en el feto y en el lactante, por tanto no dar a menos que sea absolutamente necesario a embarazadas ni a nodrizas. Puede aumentar el riesgo de crisis epilépticas, y también de interacciones farmacológicas con antiepilépticos. Puede prolongar el intervalo QTc, causar taquicardia e hipotensión. Aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular y de trombosis venosa profunda. Pueden exacerbarse los síntomas de prostatitis, glaucoma y estreñimiento.  Se debe monitorizar el hemograma y los signos de infección, especialmente durante el 1º mes de tratamiento. El síndrome neuroléptico maligno es raro, pero requiere inmediata retirada del fármaco. Se debe ser cauto cuando clotiapina se asocia con antihipertensivos, anticolinérgicos u otros fármacos arritmógenos. No debe emplearse concomitantemente con levodopa.

Puede causar obesidad y taquicardia constante. Al inicio del tratamiento debe monitorizarse la tensión arterial, en este periodo también puede aparecer somnolencia. Se presenta las características de un neuroleptico potente, en el que las propiedades sedantes predominan sobre las incisivas. (Laffont A, 1969)

En un reciente estudio observacional realizado en España se encontró que el 1,6% de las prescripciones de antipsicóticos eran de clotiapina, fundamentalmente en polifarmacia antipsicótica (79%) y a dosis bajas (mediana 40mg/día) (Berrouiguet S y otros, 2016)

En nuestro centro, una revisión reciente encontró que tomaban clotiapina a dosis entre 20-40mg/noche 10 de 143 sujetos (7%)  tratados con fármacos antipsicóticos. Clotiapina nunca se empleo en monoterpia, siempre como complemento de otros fármacos antipsicóticos considerados como tratamiento principal.

Una proporción significativa toma actualmente clotiapina oral, generalmente a dosis de 20-40mg, por vía oral a la hora de dormir, como sedante, en régimen de polifarmacia.  Dada la escasez de estudios debe observarse se con cautela durante su empleo, para identificar las posibles RAM. Sería deseable que se realizaran ensayos clínicos bien diseñados, para conocer la utilidad real de esta sustancia.

Anónimo Ficha técnica AEMPS. Etumina (clotiapina). Acceso el 02/09/2018 en  https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/46584/FT_46584.html.pdf

Berrouiguet S, Barrigón ML, Brandt SA, Ovejero-García S, älvarez-García R, Carballo JJ, y otros. Development of a web-based clinical decision support system for drug prescription: non-interventional naturalistic description of antipsychotic prescription patterns in 4345 outpaqtients and future applications. PLOS ONE,  2016; 11(10):e0163796. DOI:10.1371/journal.pone.0163796.

Gauch R, Lehner H. The metabolismo of 2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepine (clothapine), III Metabilim and excretion in the human.  Il Farmaco, 1969, 24:100-9.

Laffont A, Durieux F, editores. En Psychiatrie, Methodes physiotherapiques. .  Chimiothérapie en psychiatrie.  Clothiapine (LW 2159) , 37860B20, pg 2-3., 1969

Lyseng-Williamson KA. Clotiapine in schizophrenia: a guide of its use.Drug Ther Perspect. 2015. DOI: 10.1007/s40267-015-0248-3.

Seminara G,  Trassari V, Prestifilippo N, Chiavetta R, Calandra C. Neurolettici triciclici atipici nella schizofrenia clotiapina e clozapina. Minerva Psychiatrica 1993; 32:95-93

Sporkert F, Augsburger M, Giroud C, Brossard C, Eap CB, Mangin P. Determination and distribution of clotiapine (Etumine(r))in human plasma, post-mortem blood and tissue samples from clotiapine-trated patients and from autoosys cases  Forensic  Science International 2007, 170:193-199


lunes, 6 de agosto de 2018

¿Es la prevalencia de trastornos mentales mayor en las mujeres mayores ancianas?


 

En un estudio epidemiológico en Alemania, se encontró que entre 29 y 89 años el grupo de mujeres presentaron mayor prevalencia de enfermedades que los hombres. La prevalencia de TM  a los 12 meses entre hombres fue 34,7%, mientras que entre mujeres fue 37,7%. Prevalencia a lo largo de la vida fue 51,4% hombres vs 58,0% mujeres. Esto fue así para todos los trastornos excepto abuso de sustancias (mayor en hombres) y trastorno bipolar (igual entre sexos). La prevalencia de trastornos mentales decayó con la edad: 47,2% para 29-44 años, 44,0% para 45-59 años, 26,6 % para 60-74 años, y 15,4% para 75-89 años. La prevalencia de trastornos mentales es superior en mujeres para todos los grupos de edades, excepto en el 75-89 años en el que la prevalencia es mayor en hombres. (Asselmann E y cols,. Eur Arch Psychia and Clin Neurosc, http://doi.org/10.1007/s00406-018-09115 )

En conjunto las tasas de enfermedad mental fueron sustancialmente más altas en mujeres (33%) que en hombres (22%), en jóvenes de 18-24 años (37%) que en mayores 65-79 años (20%), en los que viven solos (37%) frente a los que viven emparejados (26%). Los que tiene bajos ingresos (38%) vs los mejor acomodados (22%). Las zonas urbanas vs rurales (psicosis 5,2%vs 2,5%, depresión 13,9%vs 7,8%) (Jacobi F y cols Int J Methd Psychiatric Res 2014; 23:304.19) DOI: 10.1002/mpr.1439)

Los estudios de prevalencia de enfermedades mentales en mayores suelen incluir principalmente mujeres, cuya proporción en la muestra varía entre 51% al 77,8%. En las persona mayores de 50 años, los diagnósticos más frecuentes son trastornos depresivos. (Vilkert J y cols. Ageing Researcg Reviews. 2013, 12:339-53; http://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2012.09.004 )

En un estudio en varios países de diferentes continentes se encontró que la mediana de edad de los trastornos de control de impulsos presentan un debut muy temprano. Entre 7 y 9 años para trastorno de hiperactividad por déficit de atención, entre 7 y 15 años  para el trastorno desafiante-oposicional, entre los  9-14 años para los trastornos de conducta, y para el trastorno explosivo intermitente entre 13-21 años. Los trastornos de ansiedad también tienen un trastorno temprano. Las fobias y la ansiedad de separación se inician entre los 7 y 14 años. Otros trastornos como el de pánico, ansiedad generalizada, y trastorno de estrés prostraumático debutan más tardíamente con una mediana entre 25-53 años. Los trastornos del humor también presentan un inicio más tardío entre los 25-45 años, consistentemente presentan bajas prevalencia en las edades tempranas hasta la adolescencia, seguida de una tendencia creciente linear hasta la mediana edad, enlenteciendo el crecimiento posteriormente. Los trastornos por abuso de sustancia raramente se producen antes de la adolescencia, luego se produce in incremento rápido durante este periodo y los primero años de vida adulta,  con una edad mediana de debut entre los 18 y 29 años. Los trastornos psicóticos también son raros antes de los 14 años, pero se produce un marcado aumento entre los 15-17 años. La esquizofrenia suele debutar entre los 15 y 35 años. (Kessler RC y cols. Curr Opin Psychiatry, 2007, 20: 359-64)

sábado, 28 de julio de 2018

efectos adversos de los psicofármacos en una población de adultos con discapacidad intelectual



El enlace conduce a un trabajo de recopilación de efectos adversos sospechosos de estar relacionados con el uso de psicofármacos en una población de sujetos adultos discapacitados intelectualmente.
Los efectos de los psicofármacos tanto terapéuticos como adversos son están poco estudiados, a pesar del amplio uso que se hace de ellos en esta población.

lunes, 23 de julio de 2018

cannabis.... inocuo?....


El uso de cannabis entre estudiantes universitarios alcanza el 19% en Europa, y al 33% en EEUU. El 1% de la población de la Unión Europea son fumadores diarios de cannabis.

El Cannabis sativa contiene unas 60 sustancias cannabinoides y hasta otras 400 sustancias diferentes incluyendo benzopireno, conocida sustancia cancerígena. El THC (tetrahidrocannabinol) es el principio psicoactivo del Cannabis sativa. Otros cannabinoides son el cannabidiol (CBD), el cannabinol (CBN) y cannabigerol (CBG). Estas 3 últimas sustancias carecen de actividad psicoactiva propiamente dicha, aunque el CBD se ha mostrado un antipsicótico efectivo, además de reducir la capacidad metabólica hepática y de inhibir algunos transportadores de fármacos como la P-glicoproteína. En las últimas décadas se ha detectado un contenido creciente de THC en las muestras de cannabis detectadas en el mercado, mientras que las concentraciones de CBD han ido disminuyendo, hasta prácticamente estar ausente.

La euforia se produce por la interacción entre THC y los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Estos se encuentran fundamentalmente en los sistemas mesocortical y límbico, el estriado y en el cortex lateral prefrontal, pero también se encuentran en el cerebelo, ganglios basales, y resto del sistema límbico, y en otros órganos y tejidos como el corazón, pulmones, hígado, tractos gastrointestinal y reproductivo, glándulas endocrinas, sistema vascular y ganglios simpático y tejido adiposo. Los receptores CB2 se expresan principalmente en las células del sistema inmune.

Hay ligandos endógenos (endocannabinoides) para estos receptores y que actúan como neurotrasmisores (N-palmitoil-etanolamida, araquidonil-glicerol, anandamida y otros). El sistema endocananbinoide forma parte del sistema de recompensa relacionado con las conductas adictivas. Las interneuronas GABAergicas del SNC (córtex, hipocampo y amígdala) son las que expresan niveles más altos de receptores CB1, El CB1 es un receptor acoplado a proteína-G. Los agonistas CB1 actúan como excitadores suprimiendo la inhibición.

(Greydanus DE, Hawver EK, Greydanus MM, Merrick J. Marijuana: current concepts. Frontiers in Public Health. 2013; 1:42. Acceso en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3859982/pdf/fpubh-01-00042.pdf o https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2013.00042/full )

Diversos productos cannabinoides se emplean para el tratamiento de la anorexia-caquexia y las náuseas-vómitos en pacientes con VIH/SIDA, también en pacientes oncológicos. En España solo se ha autorizado una mezcla de tetrahidrocanabinol/cannabidiol para tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple resistente a otros tratamientos (CIMA_AEMPS. Ficta técnica de Sativex)

Es posible que el cannabidiol puede ser útil para combatir los miedos y recuerdos  negativos asociado con el trastorno de stress postraumático, mediante un bloqueo del proceso llamado de "reconsolidación" de los recuerdos. Esta sustancia también ha mostrado ser un antipsicótico tan efectivo como amisulprida en ensayos clínicos randomizados.

Se han detectado en el mercado más de 140 cannabinoides sintéticos llamados “legales” o “seguros”. Dada su diferente estructura química no están incluidos como tales en las disposiciones legales, lo que permite evadir las pruebas de detección de drogas y la intervención policial. Pero tienen acciones similares al THC ya que se unen a los mismos receptores en el SNC y otros órganos, muchas veces con potencias 10 veces superior a la del THC, por tanto son sustancias peligrosas que pueden causar alucinaciones, paranoia, ansiedad, intoxicación, psicosis, síntomas de retirada e incluso la muerte.

(Greydanus DE, Hawver EK, Greydanus MM, Merrick J. Marijuana: current concepts. Frontiers in Public Health. 2013; 1:42. Acceso en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3859982/pdf/fpubh-01-00042.pdf o https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2013.00042/full )

Considerando que la marihuana tiene una riqueza del 13% en THC y que precisamos 32g de marihuana para confeccionar un porro, y que al fumar se pierde en el humo la mitad del THC contenido en el porro, al final de fumar el porro, podemos concluir que, más o menos, se inhalarán entre 17 y 21 miligramos., lo que para una persona de 70kg suponen 20mg x 1000/70kg=285mcg/kg, y como mínimo para un apersona de 100kg, 170mcg/kg. (https://www.lamota.org/es/blog/calcular-cantidad-thc-porro/ ). 

La biodisponibilidad, por inhalación, del THC es aproximadamente del 30%. A los 10 minutos de empezar a fumar un “porro de marijuana” pueden detectarse niveles plasmáticos de THC de unos 160mg/ml. Luego es rápidamente distribuido a los tejidos, causando el típico efecto euforizante, para posteriormente almacenarse a largo plazo en el tejido graso, de donde es eliminado lentamente. Sufre metabolismo hepático, un importante metabolito activo es el 11-OH-THC (se forma en un 20% después de inhalación y en un 100% después de la ingestión oral). La intoxicación puede durar 24h debido a la recirculación enterohepática y la redistribución desde tejido graso a sangre. El THC y metabolitos pueden encontrarse en el cuerpo incluso 2 semanas o más después de fumar un “porro”. El THC-COOH se encuentra esencialmente en las heces y en la orina durante semanas. Las pruebas en orina pueden detectarlos hasta 10 días después de un consumo esporádico y entre 14 y 30 días después de un consumo repetido. La inhalación pasiva de humo de marijuana no positiviza las pruebas urinarias de THC. Estas pruebas no pueden detectar los cannabinoides sintéticos.

Aunque el uso de cannabinoides se ha relacionado con la mejoría de ciertas patologías, las personas que utilizan frecuentemente el cannabis están expuestas a un riesgo aumentado de efectos adversos que pueden conducir a problemas de salud adicionales. La planta, Cannabis sativa, se consume frecuentemente junto con alcohol, benzodiazepinas, nicotina y otras sustancias. Los efectos sobre la salud pueden deberse además de los debidos a cada una de estas sustancias, a las múltiples interacciones entre ellas. Y dada de la consideración de ilegales, además debemos pensar en los efectos de los contaminantes y adulterantes ya que no están sujetos a estrictos criterios de calidad en su producción. La forma usual de consumo es en forma de ”porro” o “canuto”, que es un cigarrillo en el que la marijuana se mezcla con tabaco rubio. Los efectos adversos sobre la salud causados por el cannabis son tanto de carácter dosis dependiente como idiosincráticos.

El efecto adverso del cannabis más frecuentemente notificado es “enlentecimiento mental”, con apatía, falta de energía, fatiga, somnolencia, prolongación del tiempo de reacción, y dificultad de concentración. Experimentalmente se ha demostrado que reduce las capacidades para tomar decisiones y para la planificación de las actividades. En ensayos clínicos con cannabinoides para enfermedades neurológicas los efectos más frecuentes fueron mareo, somnolencia, cefalea y fatiga.

El cannabis puede aumentar los síntomas de ansiedad: ansiedad asociada a la soledad, inquietud, comportamiento retraído, sensación de paranoide, agorafobia, claustrofobia, y bajada de humor. También se describen en uso crónico: pensamiento rumiante, empeoramiento de la memoria, alteración del sueño (insomnio, con despertar dificultoso y poco reparador), perdida de autoconfianza, irritabilidad y agresividad.

La mayoría de los síntomas neurológicos agudos son dosis dependientes. La despersonalización, desorientación, alucinaciones, ataques de pánico, paranoia transitoria y síntomas psicóticos se relacionan con dosis altas. Algunos estudios sugieren una asociación positiva entre consumo de cannabis y trastorno bipolar y con aumento de los síntomas maníacos. La relación con los síntomas depresivos es menos clara, los datos apuntan a un aumento del riesgo de depresión unipolar especialmente en personas que se iniciaron muy jóvenes y  consumen grandes cantidades.

Un metaanálisis cuantifica el incremento del riesgo de psicosis después del consumo frecuente de cannabis (OR: 2,09; 95%IC: 1,54-2,84). El consumo regular, continuo, de cantidades elevadas de cannabis se ha asociado con otros acontecimientos vitales adversos, como haber sufrido violencia o abuso en la infancia. Estos antecedentes también se asocian con el riesgo de psicosis. 

(Greydanus DE, Hawver EK, Greydanus MM, Merrick J. Marijuana: current concepts. Frontiers in Public Health. 2013; 1:42. Acceso en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3859982/pdf/fpubh-01-00042.pdf o https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2013.00042/full )

Las personas que usan marijuana y también toman disulfiram presentan un especial riesgo de reacciones maníacas Lacoursiere RBSwatek R. Adverse interaction between disulfiram and marijuana: a case report. Am J Psychiatry. 1983 Feb;140(2):243-4). 

Mayor evidencia existe entre consumo de cannabis y trastornos de ansiedad, particularmente ataques de pánico en personas que consumen cannabis semanal o más frecuentemente  (OR: 3,2; 95%IC: 1,1 a 9,2). En los dependientes de cannabis el riesgo de trastornos de ansiedad es 2,5 a 6 veces mayor. Los efectos agudos del cannabis son similares a los trastornos de ansiedad, particularmente al ataque de pánico. 
(Hoch E, Bonnet U, Thomasius R, Ganzer F, Havemann-Reinecke U, Preuss UW. Risks associated with the non-medical use of cannabis. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 271-8).

Un metaanálisis más reciente trata de estudiar la relación entre ansiedad y cannabis en grupos más homogéneos, considerando separadamente entre ansiedad sola o ansiedad comórbida por un lado y uso de cannabis con o sin trastorno del uso de cannabis. Además trató de establecer la dirección de la asociación, considerando el riesgo de ansiedad en personas que al inicio del seguimiento solo eran consumidoras de cannabis, y el riesgo de consumo de cannabis en grupos que inicialmente tenían ansiedad. Se encontró una asociación entre ansiedad y uso de cannabis (OR: 1,24; 95%IC:1,06-1,45), ansiedad y trastorno del uso de cannabis (TUC) (OR: 1,68; 95%IC: 1,23-2,31) y ansiedad+depresión y consumo de cannabis (OR: 1,68; 95%IC: 1,17-2,40). La asociación se mantuvo después de ajustar por factores de confusión y también tras diversos análisis de sensibilidad. Además los análisis mostraron que las cohortes que usaron cannabis al inicio del estudio presentaron más síntomas de ansiedad al seguimiento incluso ajustando por factores de confusión (OR: 1,28; 95%IC: 1,06-1,54). No se pudo identificar asociación al contrario, que los que las cortes con ansiedad inicial presentaran en el seguimiento más riesgo de consumo de cannabis. (Kedzior KK, Laeber LT. A positive association between anxiety disorders and cannbis uso or cannabis disorders in the general populatio – a meta-analysis of 31 studies.BMC Psychiatry 2014; 14:136; http://www.biomedcentral.com/1471-244X/14/136 ).

La ansiedad social está altamente asociada con el consumo de cannabis, especialmente cuando existe una alto nivel de prohibición por los padres y figuras de autoridad y una baja tolerancia por las personas que comparten el grupo social (Foster DW, Garey L, Buckner JD, Zvolensky MJ. Social anxiety and cannabis-related impairment: The synergistic influences of peer and parent descriptive and injunctive normative perceptions. Subst Use Misuse. 2016; 51:912-21.)

En los consumidores regulares de cannabis, las capacidades cognitivas están disminuidas, hay pérdida de motivación, atención y memoria. Un metaanálisis informó efectos negativos leves sobre el aprendizaje con tamaño del efecto (TE): -0,24; 99%IC:-0,39 a -0,02. Y memoria (TE: -0,27; 99%IC:-0,49 a -0,04) en consumidores habituales no abstinentes. Otro metaanálisis más reciente también muestra afectación cognitiva global leve tras  consumo agudo (TE: -0,29; 95%IC:-0,46 a -0,12). Este empeoramiento persiste hasta pocas semanas después de cesar el consumo de cannabis, pero no persiste tras uno o dos meses. Una revisión sistemática con metaanálisis comparó los resultados neuropsicológicos de 409 sujetos que nunca habían consumido cannabis con los de 623 sujetos que habían utilizado crónicamente cannnabis durante años pero ya no lo utilizaban. En los últimos solo se observó un ligero descenso de la capacidad para aprender y recordar. Comparados con consumidores abstinentes, los no abstinentes muestran empeoramiento en las siguientes áreas: pensamiento abstracto y capacidad ejecutiva (TE: -0,21; 95%IC: -0,38 a -0,05), atención (TE: -0,36: 95%IC: -0,56 a -0,16), capacidad de retención (TE: -0,25; 95%IC: -0,47 a -0,07), aprendizaje (TE: -0,35; 95%IC: -0,55 a -0,15) y función psicomotora (TE: -0,34; 95%IC: -0,57 a -0,11). Estos efectos dejaron de ser detectables después de 1 mes de abstinencia, salvo en los pacientes que iniciaron el consumo de cannabis en la adolescencia, en los que persistió incluso tras 4 semanas de abstinencia. En este último grupo se encontraron alteraciones persistentes en las siguientes áreas: velocidad psicomotora, atención, memoria y capacidad de planificación. Se ha detectado un circulo viciosos entre consumo de cannabis y malos resultados escolares. (Hoch E, Bonnet U, Thomasius R, Ganzer F, Havemann-Reinecke U, Preuss UW. Risks associated with the non-medical use of cannabis. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 271-8).


No hay normas oficiales relativas a fumar cannabis, ni definición de lo que constituye el fumar social ni que se considera fumar normal, desde un punto de vista de frecuencia y cantidad. Esto puede variar en diferentes partes del mundo. En Marruecos se considera que los muy fumadores de cannabis realizan un empleo desviado, al igual que en España se considera que los muy bebedores realizan un uso desviado del vino. Los individuos en condiciones experimentales muestran un incremento del consumo diario con descenso paralelo de la  taquicardia y respuesta euforizante del cannabis, con tolerancia al THC. Tampoco parece haber un consenso sobre que son efectos adversos al cannabis. La mayoría de los usuarios los definen como experiencias desagradables con el cannabis, se podrían incluir todas las experiencias objetivas inusuales, inesperadas o dañinas, independientemente de la sensación subjetiva. Los “flash backs” o “reacciones de eco” en sus formas moderadas, cuando son leves, son experimentadas como placenteras por muchos usuarios, mientras que un observador puede considerarlas efectos adversos.

Los efectos inmediatos del uso de cannabis, tanto objetivos como subjetivos parecen muy influidos por la personalidad y expectativas del usuario, pero también por la dosis consumida y el lugar en que se encuentra el usuario. La sintomatología que experimentan los usuarios depende en gran medida del proceso de aprendizaje de los efectos del cannabis y los patrones prescritos por los usuarios más experimentados, y están muy influidos por la cultura.

Se han descrito varios estados relacionados con el uso del cannbis: intoxicación, intoxicación grave, intoxicación patológica, psicosis cannábica aguda, psicosis cannábica subaguda y crónica, estados residuales.

Intoxicación. La respuesta a fumar unos 50-100mcg/Kg de THC incluye euforia moderada, sensación alterada del transcurso del tiempo, empeoramiento de la memoria, pérdida del hilo del discurso, distorsión sensorial y de la percepción, con sensibilidad cinestésica, auditiva, visual, táctil, gustativa y olfatoria. Los sujetos bajo los efectos del cannabis sistemáticamente estiman de forma errónea el tiempo transcurridos durante la ejecución de una tarea. Piensan que el tiempo pasa más lentamente de lo que realmente lo hace. Se observan deterioros cuando a los sujetos se les administran pruebas que requieren retención y recuperación de la información. Por el contrario, el aumento de la sensibilidad perceptiva y aumento de la capacidad discriminativa sensorial no se ha podido confirmar. Produce empeoramiento psicomotriz, aumentando el tiempo de reacción, particularmente si la tarea es compleja. También hay disminución de la fuerza muscular y aumento de la inestabilidad corporal y manual.

Intoxicación grave. Si la dosis de THC inhalada (o ingerida) es de 200-250mcg/Kg, se induce un estado psicótico con marcada distorsión sensorial, despersonalización, irrealidad y alucinaciones auditivas y ópticas. En algunos casos se produce empeoramiento sensorial con delirium leve. Algo de desorientación, habla farfullante, y ligera ataxia. El efecto persiste mientras la droga permanece activa en el organismo, luego queda sedación y sueño. Son efectos farmacológicos típicos de la droga, dosis dependientes. Suelen desparecer cuando la droga es eliminada del cuerpo, pero en ocasiones puede precisar más tiempo que las típicas  3-4h tras acabar de fumar. La intensidad de la intoxicación puede ser controlada regulando la cantidad fumada, pero cuando se ingiere, este control gradual no se produce y puede causar intoxicaciones más graves. En caso de daño hepático se debe prever un efecto más prolongado e intenso.

Intoxicación patológica. Incluye todas aquellas reacciones intensas pero de corta duración que son emocionales, que van más allá de las tóxicas usuales, y que ocurren en respuesta  a una dosis promedio moderadas. Los individuos suelen recuperarse completamente cuando finaliza la experiencia. Incluyen estados de pánico y paranóicos con miedo a ser detenido por la policía, ser traicionado por los compañeros, miedo a la muerte, o a enloquecer, estados depresivos agudos con un fuerte sentimiento de futilidad, desplazamiento o alienación por los amigos y en el ambiente, sentimientos graves de despersonalización e irrealidad con el consiguiente pánico. Mientras que el estado confusional puede explicarse desde una perspectiva puramente farmacológica, las reacciones de pánico, depresivas o de despersonalización son probablemente más influidas por factores psicológicos y ambientales. La ansiedad y el pánico que se producen al inicio del hábito, cuando nos sujetos no han aprendido a entender y predecir el curso de la intoxicación. Algunos efectos neurovegetativos como la taquicardia pueden ser malinterpretados y temidos. Las reacciones paranoides son más frecuentes en lugares poco familiares o en compañía de extraños. Las personas que están emocionalmente molestas manifiestan estados depresivos o disociativos después de fumar. Son reacciones de naturaleza idiosincrática, que no están directamente relacionadas con la acción farmacológica y en las que la droga parece actuar solo como agente precipitante. Duran solo las pocas horas que el sujeto está bajo los efectos del cannabis, y no deben confundirse con las psicosis cannábicas.

Psicosis cannábica aguda. Incluye todas las condiciones psicóticas y alucinatorias que siguen a una experiencia cannábica. Se precipitan durante la intoxicación cannábica y permanecen activas después de que la droga haya sido metabolizada, puede durar tanto como 15 días. Algunos autores consideran que también en estos casos el papel de la droga es secundario, e insisten que los sujetos que experimentan estas reacciones son de hecho psicóticos en primer lugar. Consideran que la droga altera la imagen corporal, autopercepción y apreciación de la realidad  y esto actúa como factor que altera un funcionamiento ya precario del paciente. Las personas con esquizofrenia que consumen cannabis experimentan reacciones paranoicas en un 40% de los casos. Estos sujetos pueden consumir la hierba para combatir los síntomas negativos y el aburrimiento asociado a la esquizofrenia.

Psicosis cannabica subaguda y crónica. Estas reacciones parecen causadas por un consumo en gran cantidad y crónicamente de la droga. Se caracterizan por un deterioro importante de las funciones cognitivas superiores. Asemeja una demencia progresiva con manifestaciones paranoides. Incluye manifestaciones psicomotoras y conductuales, los pacientes aparecen letárgicos y autistas, pero la hipoactividad alterna con periodos de excitación e incluso impulsos agresivos, la conducta parece sin propósito e incoherente. Hay empeoramiento sensorial, con desorientación temporal severa, puede aparecer también desoreintación espacial, las alucinaciones auditivas no son infrecuentes y parecen originarse por las distorsiones visuales. Hay alteraciones de los procesos de pensamiento, con pobreza de ideas y tendencia a un pensamiento concreto y pobre capacidad de síntesis, delirios paranoicos, persecutorios y de grandeza. Deterioro de la función intelectual, con disminución de la capacidad de comprensión, de memoria y de concentración. El retraimiento en los abusadores crónicos de cannabis es más bien una indiferencia placentera, a diferencia la esquizofrénica que es una indiferencia perpleja. En las formas leves de consumo crónico de cannabis se manifiestan cierta euforia: “el vagabundo feliz”. Se ha detectado el desarrollo de estados psicóticos tras una media de 7,0+4,3 años de consumo. Muchos sujetos que desarrollan psicosis tras el consumo de cannabis ya no experimentan mejoría al abandonar el hábito.

Estados residuales. Incluyen cambios psicológicos atribuidos al uso regular del cánnabis. Es característico un síndrome amotivacional, con apatía, pérdida de sentido y propósito de los impulsos, estar ensoñado, como soñar despierto,  pensamiento infantil, actuar pensando solo en el presente, para una recompensa inmediata, más que para un objetivo a largo plazo, evadiendo actividades que requieren un esfuerzo sostenido. Las reacciones en eco o “flashback” visuales y somáticos pueden llegar a presentarse sin haber fumado, incluso algunos fumadores dicen ser capaces de autoprovocarse estos fenómenos y los encuentran placenteros. Una explicación a este fenómeno es que los sujetos están más alertas a ciertos estímulos que normalmente son ignorados, y esto es un proceso aprendido, por tanto no desaparece cuando el sujeto es abstinente. Son fenómenos benignos, excepto en casos de personalidades obsesivas o fóbicas, en las que pueden conllevar una considerable cantidad de ansiedad.

(Negrete JC. Psychological adverse effects of cannabis smoking: a tentative classification. CMA Journal. 1973; 108:195-202; accessible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1941148/pdf/canmedaj01660-0076.pdf

La distorsión perceptiva causada por el uso de cannabis favorece la precipitación de accidentes de tráfico de una manera dosis dependiente. El aumento del riesgo se mantiene hasta varias semanas tras el consumo. Un estudio que incluyó unos 10.000 conductores implicados en accidentes de tráfico mortales, se encontró que el 7% tenía niveles elevados de THC. Después de ajustar por diversas variables, los que habían consumido alcohol o cannabis los accidentes mortales fueron 1,8 más frecuentes que entre los que no habían consumido ninguna de estas sustancias. El riesgo fue 8,5 veces mayor cuando se había consumido alcohol y 14 veces cuando se habían consumido ambos alcohol y cannabis. La probabilidad de accidente mortal correlacionó con los niveles plasmáticos de THC.
(Anónimo. Adverse effects of cannabis. Inform psychologically vulnerable patients of the risk of serious, dose-dependent disorders. Prescrire international journal 2011; 20 (112):18-22).

El uso crónico de cannabis causa aumento de peso secundario al aumento del apetito y de la inactividad que causa, también se ha detectado un enlentecimiento difuso del EEG, supresión de los movimientos rápidos del ojo durante el sueño (que parecen intervenir en la memoria a largo plazo y consolidación del aprendizaje), e irritación conjuntival, de la nasofaringe y el árbol bronquial.

Algunos usuarios de cannabis experimentan reacción de hiperémesis en la intoxicación aguda,  que usualmente aparece súbitamente, es grave y cíclica, causando dolor abdominal. Al cesar el consumo de cannabis la hiperémesis cede en 48h. También se ha descrito un cuadro, asociado al consumo crónico,  de vómitos refractarios, dolorosos y recurrentes asociados a baños compulsivos. Aparece años después de iniciado el consumo, generalmente no se asocia a este y realizan repetidas visitas a consultas médicas, servicio de emergencia e incluso tienen varias hospitalizaciones antes del diagnóstico. Pueden padecer > 3 episodios de vómitos/h. Los afectados sienten alivio temporal con duchas o baños de agua caliente, que buscan compulsivamente, se administran >5 baños o duchas /día, empleando en ello un promedio de hasta >5h/día. Muchas veces estos baños forman parte del ritual de consumo de cannabis. Es una reacción paradójica, ya que normalmente el cannabis se emplea para tratar las náuseas y vómitos crónicos. Estos pacientes suelen presentar también polidipsia. El cuadro cede al ceder el consumo y reaparece con la reexposición. (Soriano-Co M, Batke M, CappellMS. The cannabis hyperemesis syndrome characterized by persistent nausea and vomiting, abdominal pain, and compulsive bathing associated with chronic marijuana use: a report of eight cases in the United States. Dig Dis Sci. 2010; 55:3113-9).

El consumo de cannabis incrementa el riesgo de caries dentales, infecciones y displasias periorales. Estas son en ocasiones dolorosas. El uso de anestésicos locales en pacientes intoxicados con cannabis intensifica y prolonga la taquicardia causada por la hierba.

La forma de fumar los “porros” exponen a los pulmones a una gran cantidad de partículas procancerigenas. La broncodilatación asociada al consumo incrementa la exposición del tejido pulmonar a las sustancias indeseadas. En este sentido 1 “porro” equivale a 5 cigarrillos convencionales. En un estudio basado en usuarios de consulta médica con registro de tabaco y/o cannnabis, este último se asoció con mayor frecuencia de síntomas respiratorios (tos, jadeo, esputos), también evidencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluso al tener en cuenta el tabaco consumido junto al cannabis. Los efectos adversos sobre la función pulmonar se detectaron a edades menores entre los usuarios de cannabis que entre los de tabaco. Cada “porro” de cannabis se asoció a un aumento del 0,3% (95%IC:0,0-0,5) en la prevalencia de EPOC.  (Macleod J, Robertson R, Copeland L, McKenzie J, Elton R, Reid P. Cannabis, tobacco smoking, and lung function: a cross-sectional observational study in a general practice population. Br J Gen Pract 2015; doi:10.3399/bjgp15X683521)

El cáncer testicular es el más frecuente entre hombres jóvenes y presenta un pico entre 15-40 años, Un metaanálisis encontró que los fumadores en  el momento del examen tienen un 62% más de posibilidades de padecer un tumor testicular de células germinales (TCTG) que los que nunca usaron cannabis (OR: 1,62; 95%IC: 1,13-2,31). Los fumadores frecuentes (semanalmente o más) tienen doble de riesgo (OR:1,92; 95%IC: 1,35-2,92). Los fumadores crónicos también (>10 años de hábito) también aumentan el riesgo (OR: 1,50; 5%IC: 1,08-2,09).  Hay insuficiente evidencia para concluir que el uso de cannabis se asocie con el desarrollo de un seminoma. Sin embargo el uso actual de cannnabis dobla el riesgo de desarrollo de cáncer testicular “no-seminoma” (OR: 2,09; 95%IC: 1,29-3,37), este riesgo también está aumentado para los fumadores frecuentes (OR: 2,59; 95%IC: 1,60-4,19) y para los crónicos (OR: 2,40; 95%IC: 1,52-4,80). El tumor testicular “no-seminoma” es el más frecuente y de desarrollo más rápido y temprano. Se ha hipotetizado de los cannabinoides alterarían el eje hipotálamo-hipofisis-testúlar, que regula la espermatogénesis, y que esta disrupción durante la adolescencia tendría un efecto carcinogénico, como pudiera indicar el hallazgo de un riesgo de TCTG mayor entre fumadores de cannabis cuyo hábito empezó antes de los 18 años de edad (OR: 1,80; 95%IC: 1,60-5,10). Los riesgo indicados se refieren frente a los que nunca utilizaron cannabis. (Gurney J, Shaw C, Stanley J, Signal V, Sarfati D. Cannabis exposure and risk of testicular cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2015, 15 http://www.biomedcentral.com/1471-2407/15/1/ )

Los cannabinoides tienen un efecto variable sobre la presión sanguínea. La intoxicación por cannabis causa taquicardia que inicialmente produce un incremento leve de la presión sanguínea para posteriormente dar lugar a una disminución de las resistencias periféricas e hipotensión. Puede aparecer insuficiencia cardíaca congestiva, un síndrome coronario agudo y arritmias. Las personas con enfermedad coronaria tienen un incremento del riesgo cardiovascular con el uso de cannabis. También prolonga el segmento ST del ECG mimetizando el síndrome de Brugada. Una evaluación sistemática de casos de accidentes cerebrovasculares (Hackam D. Cannabis and stroke. Systematic appraisal of case reports. Stroke. 205, 46:852-6)  encontró 64 casos supuestamente asociados consumo de cannabis, la mayoría varones (80%), con media de edad 32 (rango 15-62) años. En el 81% de los casos se encontró una adecuada relación temporal (< 24h entre consumo y evento), en el 70% de los casos la evaluación fue suficientemente comprensiva como para descartar causas alternativas del accidente cerebrovascular. En el 20% de los casos hubo recurrencia del evento tras reasumir el consumo. El resultado fue coherente con el de otros estudios epidemiológicos. El consumo de tabaco parece aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en >50%. La mortalidad por complicaciones cardiovasculares relacionadas con el consumo de cannabis se ha estimado en un 25,6%.

La descendencia de madres consumidoras durante el embarazo presentan un riesgo aumentado de depresión mayor en la adolescencia tardía.  El consumo durante la adolescencia conduce a posterior dificultad de mantenimiento de la atención, impulsividad e hiperactividad, con enlentecimiento cognitivo, reducción del tiempo de reacción, e incremento de la ansiedad. Es especialmente dañina la exposición a los cannabinoides durante los periodos críticos de alta plasticidad neuronal vulnerables como el fetal y la adolescencia. Las disfunciones causadas parecen implicar a los sistemas nerotrasmisores opioides y dopaminérgicos además del cannabinoide.


El 7-10% de las personas que usan regularmente cannabis (semanal o diariamente) desarrollan dependencia y tolerancia. Los que desarrollan dependencia al cannabis llegan a emplear cada día varias horas en proveerse y utilizar la hierba. El consumo es necesariamente cada vez mayor para mantener los efectos psicoactivos. El mecanismo de adicción implica los circuitos de recompensa meso-accumbens con liberación neuronal de dopamina, pero también los circuitos frontoestriales, con disminución de la capacidad de parar el consumo, y la aparición del anhelo por la sustancia, las recaídas y los síntomas de retirada. Al parar el consumo la persona dependiente desarrolla en 48h un síndrome de abstinencia que incluye irritabilidad, nerviosismo, ansiedad, agresividad, y dificultades para dormir. Los síntomas de abstinencia son más graves durante los primero días o semanas, luego ceden progresivamente pero suelen persistir entre 14 días y 12 semanas. 

(Greydanus DE, Hawver EK, Greydanus MM, Merrick J. Marijuana: current concepts. Frontiers in Public Health. 2013; 1:42. Acceso en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3859982/pdf/fpubh-01-00042.pdf o https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2013.00042/full )




miércoles, 11 de julio de 2018

Adapaleno y embarazo


Mujer joven, tratada crónicamente con adapaleno crema para acné, que descubre estar embarazada desde hace unas 5 semanas. ¿tiene riesgo el feto?




Adapaleno es un retinoide para administración tópica indicado en el acne, se emplea en crema o gel tópico al 0,1% (1mg/g) bajo la marca Differine. Respecto a la contingencia de embarazo, la ficha técnica del producto indica:

Los estudios en animales por la vía oral han mostrado toxicidad reproductiva a alta exposición sistémica.
La experiencia clínica con adapaleno aplicado localmente en el embarazo es limitada pero se dispone de algunos datos que no son indicativos de efectos nocivos en pacientes expuestas en las fases tempranas del embarazo.
Debido a que los datos disponibles son limitados y debido a que un escaso paso cutáneo de adapaleno es posible, Differine no debe utilizarse durante el embarazo.
En caso de que se produzca un embarazo no esperado, se debe interrumpir el tratamiento.”

Con el uso tópico de adapaleno cabe esperar una baja exposición sistémica. Al respecto, la ficha técnica indica:


Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La absorción de adapaleno a través de la piel humana es baja; en ensayos clínicos no se encontraron niveles medibles de adapaleno en plasma tras la administración cutánea crónica a extensas áreas con acné, con una sensibilidad analítica de 0,15 ng/ml. Distribución: Tras la administración de 14C-adapaleno a ratas (i.v., i.p., oral y cutánea), conejos (i.v., oral y cutánea) y perros (i.v. y oral), la radiactividad se distribuyó a diversos tejidos, encontrándose los niveles más altos en hígado, bazo, glándulas suprarrenales y ovarios. Metabolismo/Eliminación: El metabolismo que sufre el adapaleno en animales ha sido experimentalmente identificado mayoritariamente como 0-desmetilización, hidroxilación y conjugación y la excreción es principalmente por vía biliar.

Adapaleno está clasificado en la categoría C de riesgo durante el embarazo, esto quiere decir que “Los estudios de reproducción animal han mostrado un efecto adverso sobre el feto o no se ha podido demostrar su inocuidad en animales, además no hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No deben utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto”.

Para conocer los datos epidemiológicos en humanos disponibles que tratan de conocer la seguridad del medicamento si se ha empleado durante el embarazo, hemos realizado una búsqueda en “PiubMed”  y hemos encontrado una revisión sistemática reciente (Kaplan YC, Ozsarfati J, Etwel F, Nickel C, Nulman I, Koren G. Pregnancy outcomes following first trimester exposure to topical retinoids: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol, 2015; 173:1132-41; accesible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26215715), que indica (traduzco el resumen del artículo):

“La evaluación de los datos en humanos relacionados con el resultado de la exposición durante el embarazo a retinoides tópicos es importante, en términos de acompañamiento de mujeres que se han expuesto inadvertidamente. El objetivo del estudio fue determinar si la exposición a retinoides tópicos puede incrementar el riesgo de resultado adversos del embarazo. Hemos realizado una búsqueda en Medline, Embase, Web de las ciencias y registro central Cochrane  de ensayos clínicos controlados desde sus respectivas creaciones hasta 4 de diciembre del 2014.La selección, revisión y evaluación de calidad de los estudios se realizó por dos revisores independientes siguiendo criterios de inclusión predeterminados. La razón de posibilidades (OR) se calculó mediante el método de efectos aleatorios. Este meta-analisis, que incluye un total de 654 mujeres embrazadas que se expusieron a retinoides tópicos, y 1375 mujeres embarazadas no expuestas controles, no ha detectado un incremento significativo en las tasas de malformaciones congénitas mayores (=R: 1,22; 95%IC: 0,65-2,29), abortos espontáneos (OR: 1,02; 95%IC:0,64-1,63), nacidos muertos (OR:2,06; 95%IC:0,43-9,86), interrupción voluntaria del embrazo (OR:1,89; 95%IC:0,52-6,80), bajo peso al nacer (OR:1,01; 95%IC:0,31-3,27) o parto prematuro (OR:0,69; 95%IC:0,39-1,23). No se ha detectado heterogeneidad significativa entre estudios para los resultados evaluados. El presente metaanálisis descarta un incremento importante en las tasas de malformaciones congénitas mayores, abortos espontáneos, bajo peso al nacer, o prematuridad. Este resultado puede emplearse para tranquilizar a las mujeres que inadvertidamente se expusieron a retinoides tópicos durante su embarazo. Sin embargo el poder estadístico no es adecuado para justificar el uso de retinoides durante el embrazo”.


Debe extraerse la conclusión de la importancia de recomendar el uso de anticonceptivos en mujeres que usan fármacos con potencial teratógeno

viernes, 29 de junio de 2018

Valproico y embarazo



Resumen del artículo: Andrade C. Valproate in pregnancy: recent research and regulatoriy responses; J Clin Psychiatry. 2018; 79:18f12351 - accessible en https://doi.org/10.4088/JCP.18f12351 



Valproico ha sido aprobado en España para el tratamiento de la epilepsia y también para el tratamiento de episodios agudos de manía, con posibilidad de usarlo en el tratamiento de mantenimiento en pacientes que han respondido a él durante el episodio agudo de manía. En otros países ha sido autorizado también para la migraña. Además, y con deficiente soporte de evidencias, se utiliza en múltiples usos “no indicados en las fichas técnica autorizadas por las agencias de medicamentos”, como síntomas conductuales de la demencia, síntomas de agresividad, discinesia tardía, dependencia alcohólica, dolor neuropático y otros. Valproico es uno de los fármacos estrecha en muchas clínicas psiquiátricas.

La teratogenicidad del valproico se conoce desde finales de los años 70 del siglo pasado, aun así sigue utilizándose en mujeres en edad de quedar embarazadas.

Teratogenia morfológica asociada con exposición gestacional a valproico.
En una revisión sistemática y metaanalisis (Weston J, Bromley R, Jackson CF y cols. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 11:CD010224) se mostró que valpróico era un agente con mayor riesgo teratógenos que los otros antiepilépticos comparados. Los niños expuestos en útero a monoterapia con valproico para epilepsia (n=467), comparados con niños nacidos de madres sin epilepsia (N=1636), quintuplicaron el riesgo de malformaciones congénitas (RR:5,69; 95%IC: 3,33-9,73). El riesgo asociado a monoterapia con valproico fue mayor que el asociado a monoterpia con carbamazepina (RR:2,01), fenobarbital (RR:2,84), fenitoina (RR:2,38) y con topiramato (RR:3,69). Los niños expuestos a valproico en útero tanto en monoterapia como en politerapia (N=1923), comparado con niños de madres con epilepsia no tratada (N=1259), triplican el riesgo de malformaciones (RR:3,13; 95%IC:2,16-4,54). Este riesgo fue mayor que el de mades tratadas con carbamazepina (RR:1,50) y fenitoina (RR:2,40). En comparaciones directas, el uso de valproico durante el embarazo se asoció a un riesgo de malformaciones significativamente mayor que los otros 9 antiepilépticos,  carbamazepina (RR:2,44), gabapentina (RR:6,21), levetirazetam (RR.5,82), lamotrigina (RR:3,56), topiramato (RR:2,35), oxcarbazepina (RR:3,71), fenobarbital (RR:1,59), fenitoina (RR:2,00) y zonisamida (RR:17,13). Los tipos de malformaciones con mayor riesgo  asociadas con valproico fueron: defectos del tubo neuronal, cardíacas, orofaciales, craneofaciales, esqueléticas y de las extremidades. El riesgo asociado a valproico es dosis dependiente. El riesgo absoluto asociado a valproico fue del 10,93% (95%IC: 8,91-13,13).

Desarrollo postnatal asociado a exposición gestacional a valproico.
Una revisión sistemática con un metanalisis bayesiano en red que incuyó 29 cohortes con 5100 niños (Veroniki AA, Rios P, Cogo E y cols. BMJ Open, 2017; 7(7):e017248.) encontró que valproico fue el único antiepileptico significativamente asociado tanto con retraso cognitivo (OR: 7,40; 95%IC: 3,00-18,46) y con retraso del lenguaje (OR: 7,95; 955IC:1,50-49,13). Tambien se asoció con retaso psicomotor (OR: 4,16; 95%IC:2,04-8,75) y autismo/dispraxia (OR: 17,29; 95%IC: 2,40-217,60). Dado que la exposición del bebe lactante a valproico a través de la leche es pequeña, cabe deducir que los daños identificados están relacionados con la exposición intrauterina al valproico.

Resultados perinatales asociados a mujeres con epilepsia
En un estudio sueco de cohortes de recién nacidos durante  1997 y 2011 después de al menos 22 semanas de gestación, incluyo 1424279 embarazos. Los datos de uso de antiepilépticos se conoció solo para los nacidos entre 1 de julio del 2005 y 31 de diciembre de 2011. Se analizaron los datos de 869947 mujeres sin epilepsia frente a 3585 mujeres con epilepsia. También se compararon 1015 mujeres con epilepsia que no recibieron antiepilépticos con los de 926 mujeres epilépticas que recibieron antiepilépticos. Hubo 5373 nacimientos entre las mujeres epilépticas. Después de ajustar por diversos factores de confusión, se llegó a las siguientes conclusiones: 1) las mujeres con epilepsia tenían un riesgo aumentado de muchas complicaciones del embarazo, incluyendo resultado adversos del parto y relacionados con el neonato. Por el contrario, lo fármacos antiepilépticos no parecían aumentar significativamente el riesgo. Pero se trata de un estudio observacional no randomizado, en el que se desconocía el tratamiento anticonvulsivante de una parte importante de casos y no se discriminan los diferentes agentes, de modo que los datos son para el conjunto del grupo. A pesar de estos inconvenientes informa de una tasa de malformaciones mayores congénitas del 10,6% entre expuestos a valproico.

No obstante lo expuesto, se puede descartar que el riesgo observado de malformación por uso de valproico durante la gestación por mujeres epilépticas, se deba a un efecto de confusión por indicación.  Esta aseveración se basa en que 1) la magnitud del riesgo con valproico es sustancialmente mayor, 2) este riesgo es dosis dependiente, 3) el riesgo encontrado con valproico se replica con poca diferencia entre distintos estudios, 4) los efectos adversos sobre la descendencia son relativamente específicos para el valproico, y 5) el riesgo por valproico es significativamente mayor al asociado con otros antiepilépticos.

El riesgo teratogenico de valproico ha merecido reacciones por parte de las agencias reguladoras del medicamento. El estado es responsable de velar por los derechos del “niño no nacido”. Se prohíbe el uso de valproico en mujeres con edad reproductiva que no emplee un método anticonceptivo eficiente. Esta precaución deberá incorporarse en las guías clínicas.


miércoles, 13 de junio de 2018

Daño hepático inducido por antidepresivos



El daño hepático inducido por medicamentos es la causa más frecuente de rechazo de autorización de comercialización de medicamentos o de retirada posterior del mercado. Se estima que se produce entre 1/10.000 y 1/100.000 pacientes-año, por tanto son detectadas generalmente cuando se han expuesto a muchos pacientes tras la comercialización y son difícilmente detectables en los ensayos clínicos. Pueden ser clasificados como hepatocelular, colestásica o mixta. El daño hepatocelular se caracteriza por elevación de alanin aminotransferasa sérica (ALT) sin aumento o un aumento pequeño en fosfatasa alcalina sérica, cuando se asocia elevación de la bilirrubina sérica el pronóstico es muy pobre. El daño colestásico se caracteriza por elevación de la fosfatasa alcalina sérica (ALP) con solo un ligero incremento de la ALT; la bilirrubina puede encontrarse también elevada. En los casos mixtos están elevadas tanto ALT y ALP. Se considera indicativo de daño hepático una elevación de ALT > 3 veces el límite superior de valores normales, o de >2 veces para los valores de ALP.

Etiológicamente se clasifican con idiosincráticas o intrínsecas. El tipo más común es idiosincrático, que se caracterizan por ser dosis independientes e impredecibles, no suelen detectarse en ensayos clínicos. Estas pueden estar mediadas por mecanismos inmunoalérgicos o por toxicidad metabólica directa. La toxicidad intrínseca, es dosis dependiente y por tanto predecible, puede producirse por acumulación y se pueden detectar en ensayos preclínicos o clínicos.

En el 0,5-1% de los pacientes que toman antidepresivos ISRS o IRSyN presentan empeoramiento asintomático de la función hepática, y hasta el 3% de los pacientes tratado con ADT o IMAOS. La incidencia de daño hepático causado por antidepresivos y que requiera hospitalización se ha estimado entre 1,28 y 4 casos/100.000 pacientes-año, cuando se asocia hiperbilirrubinemia significativa, el riesgo de muerte es >10%. Para nefazodona es mayor, se estimaron 29 casos de daño hepático /100.000 pacientes-año y conduce a trasplante hepático o muerte en 1 caso / 200.000 a 300.000 pacientes año, por lo que fue retirada la autorización de comercialización.

El daño hepático inducido por antidepresivos puede variar en su presentación, desde solamente elevación asintomática de los niveles de enzimas hepáticas (lo más frecuente), o síntomas inespecíficos como fatiga, astenia, anorexia, náuseas y vómitos y dolor en el tracto digestivo superior, también pueden aparecer síntomas más específicos como ictericia, orina oscura o heces blanquecinas y hasta un fallo hepático progresivo y fulminante con encefalopatía hepática, pérdida de la función hepatocelular, fracaso hepático agudo y muerte.

La elevación de enzimas hepáticos, aunque se presente sin otros síntomas, en un paciente en tratamiento antidepresivo, debe levantar la sospecha de daño hepático. Se debe sospechar un mecanismo inmuno-alérgico cuando se acompañan de síntomas de hipersensibilidad como fiebre, eosinofilia, o autoanticuerpos y el periodo de latencia es corto (<6 semanas). La ausencia de síntomas de hipersensibilidad y un periodo de latencia prolongado (1 mes  o 1 año) sugiere un mecanismo metabólico idiosincrásico.

En el tipo hepatocelular, la retirada del agente causal conduce a una rápida recuperación de los valores normales de ALT. Cuando los niveles elevados de ALT coexisten con bilirrubemia alta (> 2mg /dl), a menudo asociada a descenso del tiempo de protrombina, la retirada debe ser inmediata dado el riesgo de hepatitis fulminante. El patrón colestásico se caracteriza por una recuperación más lenta, habiéndose descrito casos de daño prolongado con desvanecimiento del conducto biliar interlobular y fibrosis biliar.

Entre los factores de riesgo de daño hepático inducido por antidepresivos se encuentra polifarmacia, dosis elevadas, daño hepático preexistente y antecedentes de daño hepático.

La coprescripción de medicamentos que sufran metabolismo oxidativo de fase I por los citocromos P450, los inhibidores de estos citocromos puede aumentar las concentraciones de fármacos y los inductores las de los metabolitos; también puede haber competencia entre sustratos de estos enzimas. Especialmente frecuentes son las asociaciones de antidepresivos ISRS o IRSyN con antidepresivos sedantes como trazodona y mirtazapina o con benzodiacepinas como clonazepam y diazepam, entre ellos suele haber competición por las vías de metabolización, y se han descrito casos de daño hepático grave con estas asociaciones.

En muchos casos se considera que el daño hepático causado por antidepresivos tiene un mecanismo inmunoalérgico y por tanto independiente de la dosis. Pero también se han descrito casos de hepato-toxicidad por mianserina, sertalina o duloxetina relacionados con la titulación rápida de la dosis y hay una clara relación entre riesgo de hepato-toxicidad y dosis del antidepresivo agomelatina.

En los pacientes con hepatopatía prexistente al tratamiento depresivo la reserva hepática está disminuida, por tanto cuando se causa daño adicional, las consecuencias son más graves. Al respecto debe tenerse especial precaución con duloxetina.

Cuando hay antecedentes de daño hepático por antidepresivos, se debe tener en cuenta el riesgo de reactividad cruzada entre los diversos agentes, que ha sido descrita entre antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos y entre ISRS.

Dado que la hepatopatía por antidepresivos es difícil de prevenir, la detección temprana es importante. Se deben efectuar controles de función hepática antes de prescribir un antidepresivo y de forma regular durante el tratamiento a los 3, 12, 24 semanas y anualmente en casos de tratamiento antidepresivo prolongado. Se incluirá un valor basal de ALT, ALP y bilirrubina, siendo conveniente tener valores repetidos en caso de elevación de alguno de ellos, dada la amplia variabilidad fisiológica intraindividual de estos parámetros. También se debe interrogar al paciente en cada control por la presencia de los síntomas antes descritos, y alentarle a informar al equipo de salud si los presentara.

Deben considerarse causas alternativas para explicar cualquier elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento. La revisión de la historia clínica puede identificar causas como aumento de peso, abuso de alcohol, uso de otros medicamentos. Las pruebas serológicas pueden detectar la presencia de hepatitis A, B, C o E, virus Epstein-Barr, citomegalovirus o virus hérpex simple, la existencia de hepatitis autoinmune, o presencia de niveles anormales de cobre o hierro. La ecografía permite identificar hígado graso, presencia de litiasis en el conducto biliar.

Muchos de los síntomas que aparecen en el daño hepático pueden ser confundidos con síntomas depresivos y conducir contraproducentes aumento de dosis de antidepresivo o polifarmacia antidepresiva. Los algoritmos de causalidad como el de Karch-Lasagna o el de Kramer o de Naranjo son de gran utilidad.

Referencia: Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G. Antidepressant induced liver injury: a review for clinicians. Am J Psychiatry 2014; 171:404-15.  Resumen realizado por  Pol Yanguas E.

martes, 29 de mayo de 2018

¿QUÉ ES EL SÍNDROME DEL ÁCIDO VALPROICO FETAL Y QUÉ PUEDE HACER EL FARMACÉUTICO?


A RAÍZ DE UNA ALERTA DE LA AEMPS:¿QUÉ ES EL SÍNDROME DEL ÁCIDO VALPROICO FETAL Y QUÉ PUEDE HACER EL FARMACÉUTICO?

Autor: Roger Ortiz Climent, estudiante de 5º de Farmacia
e-mail: roger.ortizoumh.umh.es

Resumen:
Objetivos: Se plantea informar a la comunidad sanitaria a raíz de una alerta de la AEMPS publicada en febrero informando de la contraindicación del ácido valproico (AVP) en el embarazo. Su uso en mujeres en edad fértil supone un riesgo y se tiene que informar a las pacientes de dichos riesgos, puesto que las alertas publicadas en 2014 "no fueron suficientes"[1].

Materiales y métodos: Se hizo una búsqueda bibliográfica de los términos “ácido valproico” y “síndorme del ácido valproico fetal” en la base de datos MEDLINE compaginándola con el uso de Google Académico. En el caso de búsqueda de noticias de prensa, se usó la plataforma Google buscando los artículos de mejor calidad.

Resultados: La teratogenia es la reacción adversa más remarcable actuando a nivel genético y somático catalogándose como “Síndrome del Ácido Valproico Fetal”. El SVF fue descrito por primera vez en 1984. Ya se empezaban asociar los antiepilépticos a malformaciones congénitas durante los años 60[2]. Las décadas siguientes mostraron un aumento de las evidencias sobre la exposición fetal a VPA como monoterapia con aumento  del riesgo de espina bífida; en malformaciones cardíacas; labio leporino; autismo y retraso cognitivo con una relación dosis-dependiente[3]. Una encuesta llevada a cabo en 2016 a 2788 mujeres de 16 a 50 años consumidoras de VPA en UK concluyó que el 20% de las pacientes desconocían acerca de los riesgos del uso del VPA durante la maternidad y que el 27% no fueron informadas. En 2017, una encuesta similar tuvo resultados similares[4]. En UK se estima que desde los años 70 ha dejado unas 20.000 personas incapacitadas. En Francia se estiman entre 2.150 y 4.100 niños nacieron con malformaciones debidos al VPA. No se han publicado cifras sobre casos o estimaciones de hijos con SAVPF ni de pacientes tratadas con AVP en España durante la gestación [5]

Conclusiones: Se desconoce la relevancia del SAVPF y el grado de concienciación de este problema por parte de las pacientes en edad fértil como de los profesionales sanitarios. Tampoco se encontró ninguna manifestación por parte de la Federación Española de Epilepsia. A pesar de las evidencias se ha seguido prescribiendo en mujeres epilépticas en edad fértil. Las maniobras de actuación del farmacéutico tanto de farmacia hospitalaria como comunitaria son las siguientes: A) La formación y educación del paciente acerca de los riesgos del uso del AVP en mujeres en edad fértil mediante la Atención farmacéutica.  B) Informar y concienciar de los riesgos a otros profesionales de la salud. C) La farmacovigilancia sería clave para notificar nuevos eventos de SAVF. Sería de gran interés hacer estudios prospectivos del tema desde las oficinas de farmacia.

Bibliografía:

1-
MUH (FV), 3/2018
2- DiLiberti JH et al.Am J Med Genet. 1984;19(3):473-81
3-Tomson T, et al. Neurology.2015;85(10):866-72
4 -Wise J.BMJ 2017;358:j4426