Eva Vanesa Peinado Pastor Mari Carmen Bernal Soriano
Estudiantes de 5º Farmacia. UMH Revisado por Emilio Pol Yanguas (Doctor en Farmacia, Prf, Asociado)
Escenario clínico
VF es un paciente de 31 años, diagnosticado de esquizofrenia indiferenciada desde hace 13 años. Ha recibido diversos tratamientos antipsicóticos, sin que se lograran abatir los síntomas, persistiendo delirios de identidad y de persecución, a consecuencia de lo cual el paciente ha tenido ocasionales accesos de heteroagresión. Se decidió añadir clozapina al tratamiento previo con risperidona, que se mantienen actualmente. Desde la introducción de clozapina el paciente ha experimentado un notable aumento de peso, pasando de 80 kg a 95 Kg, su altura es de 1,70 m. Como consecuencia se le prescribió dieta con restricción calórica y topiramato 200mg/día (incremento gradual empezando con 25 mg y subiendo 25 mg cada semana). Desde entonces el paciente ha perdido 9 kg (6 en 6 meses con restricción calórica y 3 más en 4 meses de tratamiento combinado).
Pregunta de investigación.
¿Es eficaz el topiramato para el tratamiento del sobrepeso inducido por antipsicóticos atípicos?.
Estrategia de búsqueda:
Realizamos la búsqueda en PubMed, utilizando los términos Mesh “topiramate” y “obesity” unidos por el operador “and”, con los filtros: “randomized controled trials”, “metaanalysis, y “humans”.
Como resultado de la busqueda encontramos 16 artículos, de los cuales 2 no tenían resumen y otro eras un estudio farmacocinética, sin resultados de eficacia-seguridad. Conseguimos el texto completo de dos de ellos, de los otros 9 solo se dispuso del resumen. Los 13 artículos los dividimos en varios grupos según el tipo de pacientes al que iban dirigidos: a) topiramato en pacientes con obesidad secundaria a antipsicóticos; b) topiramato en pacientes obesos con diabetes tipo II; c) topiramato en pacientes bulímicos; d) topiramato en pacientes con obesidad; e) topiramato en pacientes obesos con hipertensión arterial.
Resultados
A.-OBESIDAD SECUNDARIA A ANTIPSICOTICOS Referencia: McElroy SL, Frye MA, Altshuler LL, Suppes T, Hellemann G, Black D, Mintz J, Kupka R, Nolen W, Leverich GS, Denicoff KD, Post RM, Keck PE Jr. A 24-week, randomized, controlled trial of adjunctive sibutramine versus topiramate in the treatment of weight gain in overweight or obese patients with bipolar disorders. Bipolar Disord. 2007 ;9:426-34. (RESUMEN PUBMED)
A.-OBESIDAD SECUNDARIA A ANTIPSICOTICOS Referencia: McElroy SL, Frye MA, Altshuler LL, Suppes T, Hellemann G, Black D, Mintz J, Kupka R, Nolen W, Leverich GS, Denicoff KD, Post RM, Keck PE Jr. A 24-week, randomized, controlled trial of adjunctive sibutramine versus topiramate in the treatment of weight gain in overweight or obese patients with bipolar disorders. Bipolar Disord. 2007 ;9:426-34. (RESUMEN PUBMED)
Diseño: 24 semanas, abierto, dosis flexible. Ensayo de comparación, 46 pacientes con trastorno bipolar IMC≥30 kg/m2, o ≥27 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad, y aumento de peso asociado a psicótropos. Asignados al azar a recibir
*Sibutramina (n=18; 5-15 mg/día) o
*Topiromato (n=28; 25-600mg/día).
*Topiromato (n=28; 25-600mg/día).
Objetivos: Comparar sibutramina y topiramato como tratamiento adyuvante del aumento de peso asociado a psicótropos en pacientes ambulatorios con sobrepeso u obesidad con trastorno bipolar.
*Resultados primarios: la pérdida de peso.
*Secundarios: cambios en IMC, porcentaje de pérdida de peso y síntomas en el estado de ánimo.
*Secundarios: cambios en IMC, porcentaje de pérdida de peso y síntomas en el estado de ánimo.
Resultados:
Pérdida de peso comparable:
*Grupo sibutramina: 4,1+/-5,7 kg (0,85 kg/semana). De 18 pacientes solo 4 completaron el estudio (22%)
*Grupo topiramato: 2,8 +/-3,5 kg (0,82 kg/semana). De 28 pacientes solo 6 completaron el estudio (21%)
La elevada tasa de síntomas maniacos y depresivos incrementó significativamente el riesgo de abandonar tratamiento con topiramato antes que con el grupo de sibutramina.
*Grupo sibutramina: 4,1+/-5,7 kg (0,85 kg/semana). De 18 pacientes solo 4 completaron el estudio (22%)
*Grupo topiramato: 2,8 +/-3,5 kg (0,82 kg/semana). De 28 pacientes solo 6 completaron el estudio (21%)
La elevada tasa de síntomas maniacos y depresivos incrementó significativamente el riesgo de abandonar tratamiento con topiramato antes que con el grupo de sibutramina.
CRÍTICA
1.-Solo 1 de cada 5 individuos completaron el estudio. Elevada tasa de incumplimiento por lo tanto consideramos los resultados como no válidos.
2.-Abierto, pueden haber sesgos.
3.-No hay grupo placebo.
4.-Resultados no validos: Elevadas pérdidas de población a estudio, no controlado con placebo, además de diseño abierto.
Pero este ensayo sí que nos da información de efectos adversos importantes a tener en cuenta.
1.-Solo 1 de cada 5 individuos completaron el estudio. Elevada tasa de incumplimiento por lo tanto consideramos los resultados como no válidos.
2.-Abierto, pueden haber sesgos.
3.-No hay grupo placebo.
4.-Resultados no validos: Elevadas pérdidas de población a estudio, no controlado con placebo, además de diseño abierto.
Pero este ensayo sí que nos da información de efectos adversos importantes a tener en cuenta.
B.-OBESOS CON DIABETES TIPO 2
REFERENCIA: Stenlöf K, Rössner S, Vercruysse F, Kumar A, Fitchet M, Sjöström L; OBDM-003 Study Group . Topiramate in the treatment of obese subjects with drug-naive type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2007 ;9:360-8. ( RESUMEN DE PUBMED)
Diseño: Individuos con diabetes tipo 2 sin tratar previamente, IMC≥27 y <50>
Resultados: Estudio fue finalizado antes de lo previsto, datos de eficacia fueron analizados por población intención de tratamiento modificada (MITT) (n=229), con 40 semanas de tratamiento. Datos de seguridad (n=535). Examinar eficacia y seguridad del topiramato como complemento a la dieta y el ejercicio en sujetos obesos con diabetes tipo 2 previamente no tratados. Peso medio =103,7 kg; IMC=36 kg/m2; HbA(1c) 6,7% en todos los grupos de tratamiento.
A finales de la semana 40, las pérdidas de peso:
Placebo: 2,5% de su peso
Topiramato 96 mg/día: 6,6% de su peso
Topiramato 192 mg/día: 9,1% de su peso
(P<0,001>)
A finales de la semana 40, las pérdidas de peso:
Placebo: 2,5% de su peso
Topiramato 96 mg/día: 6,6% de su peso
Topiramato 192 mg/día: 9,1% de su peso
(P<0,001>)
CRÍTICA
1.-Falta información: como el diseño si es abierto, ciego…
2.-No indica variable principal del estudio.
3.-Tampoco indica el número de pacientes asignados a cada grupo (placebo, topiramato…)
4.-En resultados se utiliza la última observación (pacientes tratados diferente periodo de tiempo)
5.-Importancia del estudio reside en la información de los efectos adversos.
6.-Los datos de seguridad corresponden más del doble a los del grupo de eficacia, lo que indica que hay una perdida grande de población de estudio, lo que invalida el estudio.
REFERENCIA: Eliasson B, Gudbjörnsdottir S, Cederholm J, Liang Y, Vercruysse F, Smith U
Weight loss and metabolic effects of topiramate in overweight and obese type 2 diabetic patients: randomized double-blind placebo-controlled trial. Int J Obes. 2007; 31:1140-7. (RESUMEN PUBMED)
1.-Falta información: como el diseño si es abierto, ciego…
2.-No indica variable principal del estudio.
3.-Tampoco indica el número de pacientes asignados a cada grupo (placebo, topiramato…)
4.-En resultados se utiliza la última observación (pacientes tratados diferente periodo de tiempo)
5.-Importancia del estudio reside en la información de los efectos adversos.
6.-Los datos de seguridad corresponden más del doble a los del grupo de eficacia, lo que indica que hay una perdida grande de población de estudio, lo que invalida el estudio.
REFERENCIA: Eliasson B, Gudbjörnsdottir S, Cederholm J, Liang Y, Vercruysse F, Smith U
Weight loss and metabolic effects of topiramate in overweight and obese type 2 diabetic patients: randomized double-blind placebo-controlled trial. Int J Obes. 2007; 31:1140-7. (RESUMEN PUBMED)
Diseño: 38 diabéticos tipo 2 con dieta o tratados con sulfonilurea. Estudio aleatorio doble ciego, controlado con placebo. Pacientes asignados a tratamiento con 96 mg de topiramato o placebo
13 tratados con placebo y 9 tratados con topiramato completaron el ensayo. Edad media: 58.6 +/- 7.1 años. Peso medio: 98.1+/-16.1 kg. IMC: 33.0 +/-4.5 kg/m2. Hemoglobina glicosilada: 7.3 +/- 0.9%
Objetivo: Analizar los efectos metabólicos y cambios en la composición corporal después del tratamiento con topiramato en pacientes obesos con DM2 durante 11 meses.
Resultados: Tratados con topiramato: reducción significativa de HbA1c (1,1+/-0,9%), glucosa plasmática en ayunas, peso corporal (-6,6+/-3,3%), así como la grasa corporal, masa magra corporal, la glucosa postprandial y los niveles de ácidos grasos libres, pero no cambios significativos en la sensibilidad a la insulina. Ingesta diaria de energía promedio disminuyó más en el grupo de topiramato que en el grupo placebo.
*Efectos adversos relacionados fueron las principales causas de abandono, parestesia y afectación SNC.
Resultados: Tratados con topiramato: reducción significativa de HbA1c (1,1+/-0,9%), glucosa plasmática en ayunas, peso corporal (-6,6+/-3,3%), así como la grasa corporal, masa magra corporal, la glucosa postprandial y los niveles de ácidos grasos libres, pero no cambios significativos en la sensibilidad a la insulina. Ingesta diaria de energía promedio disminuyó más en el grupo de topiramato que en el grupo placebo.
*Efectos adversos relacionados fueron las principales causas de abandono, parestesia y afectación SNC.
CRÍTICA
1.-No nos dan los valores obtenidos en el grupo placebo por tanto no podemos comparar valores para comprobar de que la diferencia sea significativa.
2.-La población a estudio se refiere a diabéticos, nuestro caso no lo es por tanto no podemos extrapolar resultados, aunque parece ser que a la vista de los resultados se obtiene una reducción de peso importante pero desconocemos si es significativo ya que como anteriormente hemos dicho no lo podemos comparar por la ausencia de datos.
3.-Importancia del ensayo en los efectos adversos: como nuevo efecto adverso respecto a los estudios anteriores es la parestesia.
4.-Se pierde prácticamente la mitad de la población a estudio, especialmente en el grupo tratado con topiramato, por lo tanto invalida el estudio.
REFERENCIA: Toplak H, Hamann A, Moore R, Masson E, Gorska M, Vercruysse F, Sun X, Fitchet M. Efficacy and safety of topiramate in combination with metformin in the treatment of obese subjects with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Obes. 2007 ;31: 138-46. RESUMEN DE PUBMED
1.-No nos dan los valores obtenidos en el grupo placebo por tanto no podemos comparar valores para comprobar de que la diferencia sea significativa.
2.-La población a estudio se refiere a diabéticos, nuestro caso no lo es por tanto no podemos extrapolar resultados, aunque parece ser que a la vista de los resultados se obtiene una reducción de peso importante pero desconocemos si es significativo ya que como anteriormente hemos dicho no lo podemos comparar por la ausencia de datos.
3.-Importancia del ensayo en los efectos adversos: como nuevo efecto adverso respecto a los estudios anteriores es la parestesia.
4.-Se pierde prácticamente la mitad de la población a estudio, especialmente en el grupo tratado con topiramato, por lo tanto invalida el estudio.
REFERENCIA: Toplak H, Hamann A, Moore R, Masson E, Gorska M, Vercruysse F, Sun X, Fitchet M. Efficacy and safety of topiramate in combination with metformin in the treatment of obese subjects with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Obes. 2007 ;31: 138-46. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Multicéntrico. Doble ciego. 24 semanas de estudio. Todos recibieron programa no farmacológico de dieta (restando 600kcal/día al gasto de energía individual), ejercicio y modificación de conducta. 646 pacientes obesos (18-75 años, IMC: 27-50 kg/m2) con DM2 controlados con metformina fueron asignados al azar: Placebo, Topiramato 96mg/día, Topiramato 192 mg/día. Estudio concluye antes de lo previsto.
Objetivo: Estudiar eficacia y seguridad del topiramato en sujetos obesos con diabetes tipo 2 tratados con metformina.
Placebo: 1,7%
Topiramato 96 mg/día: 4,5% (p<0,001)>
Diseño: Pacientes (18-65 años) con ≥3 días con atracones a la semana; IMC: 30-50 kg/m2 fueron asignados aleatoriamente. Ensayo multicéntrico, controlado con placebo. 407 pacientes incluidos, 13 no cumplían criterios de inclusión: 195 en grupo con topiramato, 199 en grupo con placebo
Objetivo: Evaluar seguridad y eficacia de topiramato.
Resultados:
Diseño: Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo que investigan las tres dosis de topiramato: 96, 192 y 256 mg/día. Todos los sujetos participaron también en un programa de pérdida de peso no farmacológico. El número de sujetos de la muestra fue, 1289. El diseño del estudio original fue de 6-semanas, simple ciego, con placebo en fase seguida de una fase de ajuste de 8-semanas y 2 años de mantenimiento en la dosis asignada. La población inicial era de 1282 sujetos. Los resultados de eficacia se basan en sujetos que fueron incluidos con tiempo suficiente para haber tenido la oportunidad de completar 1 año en su dosis asignadas (MITT modificada). Los resultados de seguridad se basan en todos los sujetos que tomaron al menos una dosis de la medicación a estudio.
Resultados: El peso disminuyó en un 1.9% en los pacientes con placebo, en un 5.9% en los de topiramato a 96mh/día y en 6.5% en los de 192mg/día. La presión arterial diastólica también descendió, 2.1; 5.5 y 6.3 mmHg en cada grupo (1º, 2º y 3º) y la sistólica descendió en 4.9, 8.6 y 9.7 mmHg respectivamente.
Topiramato 96 mg/día: 4,5% (p<0,001)>
CRÍTICA
1.-La eficacia se evalúo como Intención de Tratar (y no sabemos cuántas pérdidas se producen), además se utiliza la última observación pudiendo tener valores pertenecientes a diferentes periodos de tiempo: resultados pueden ser erróneos.
2.-Los sujetos analizados de eficacia son aproximadamente la mitad de los que empiezan, el estudio es inválido.
C.-PACIENTES BULIMICOS
2.-Los sujetos analizados de eficacia son aproximadamente la mitad de los que empiezan, el estudio es inválido.
C.-PACIENTES BULIMICOS
REFERENCIA: McElroy SL, Hudson JI, Capece JA, Beyers K, Fisher AC, Rosenthal NR; Topiramate Binge Eating Disorder Research Group. Topiramate for the treatment of binge eating disorder associated with obesity: a placebo-controlled study. Biol Psychiatry. 2007 1;61:1039-48 RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Pacientes (18-65 años) con ≥3 días con atracones a la semana; IMC: 30-50 kg/m2 fueron asignados aleatoriamente. Ensayo multicéntrico, controlado con placebo. 407 pacientes incluidos, 13 no cumplían criterios de inclusión: 195 en grupo con topiramato, 199 en grupo con placebo
Objetivo: Evaluar seguridad y eficacia de topiramato.
Resultados:
Topiramato: reducción de peso (-4,5+/- 5,1 kg frente 2+/-3,2 kg) y del IMC (-1,6+/- 1,8 kg/m2 frente 1+/-1,2 kg/m2) en comparación con placebo (p<0,001). style="font-weight: bold; font-style: italic;">CRÍTICA
1.-La tasa de perdidas fue del 30% por tanto los resultados no son validos.
2.-No indican la duración del estudio ni la dosis de topiramato tampoco dicen si es ciego o abierto.
3.-Los efectos adversos comentados en este estudio son diferentes a los predominantes en estudios anteriores, por tanto deberíamos profundizar en este tema.
REFERENCIA: Susan L. McElroy, Lesley M. Arnold, Nathan A. Shapira, Paul E. Keck, Norman R. Rosenthal, M. Rezaul Karim, Marc Kamin, and James I. Hudson. Topiramate in the Treatment of Binge Eating Disorder Associated With Obesity: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 160:255-261, 2003.
1.-La tasa de perdidas fue del 30% por tanto los resultados no son validos.
2.-No indican la duración del estudio ni la dosis de topiramato tampoco dicen si es ciego o abierto.
3.-Los efectos adversos comentados en este estudio son diferentes a los predominantes en estudios anteriores, por tanto deberíamos profundizar en este tema.
REFERENCIA: Susan L. McElroy, Lesley M. Arnold, Nathan A. Shapira, Paul E. Keck, Norman R. Rosenthal, M. Rezaul Karim, Marc Kamin, and James I. Hudson. Topiramate in the Treatment of Binge Eating Disorder Associated With Obesity: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 160:255-261, 2003.
Diseño: Estudio de 14 semanas de tratamiento. Doble ciego. Grupos paralelos. Aleatorizado. Controlado con placebo. Dosis flexibles (25-600 mg/día). 61 pacientes ambulatorios (53 mujeres y 8 hombres) con el trastorno alimentario compulsivo, obesos IMC≥30 kg/m2, 18-60 años. Asignación aleatoria: Placebo: n=31, Topiramato: n=30 (dosis media de topiramato 212 mg/día; rango=50-600). Después pasan a ser 28 recibiendo topiramato y 30 con placebo, hay unas pérdidas de sujetos sin conocer la causa.
*Excluyen pacientes con trastornos psiquiátricos, actual o pasado.
*Excluyen pacientes con trastornos psiquiátricos, actual o pasado.
Objetivo: Evaluar el topiramato en el tratamiento de trastorno alimenticio asociado con obesidad.
Resultados: Topiramato se asoció con una reducción en la frecuencia de exceso (94% frente al 46% del grupo placebo) y la frecuencia de días de exceso (topiramato 93%, placebo 46%). La pérdida media de peso de sujetos tratados con topiramato que completaron el estudio fue de 5,9 kg y en el grupo placebo fue de 1,2 kg.
Terminaciones tempranas: 14 de grupo topiramato (46,7%), 12 de grupo placebo (38,7%)
*9 suspendieron el tratamiento debido a E.A: 3 del g. placebo y 6 del g. Topiramato, en este último 3 fueron por cefalea y 2 por parestesias, 1 por amenorrea.
CRÍTICA 1.-Solo 35 de los 61 pacientes completaron las 14 semanas de tratamiento, pero análisis principal se basó en los datos de todos los pacientes.
2.-Terminaciones tempranas con desconocida causa, en el grupo topiramato de 30 sujetos 14 y en grupo placebo de 31sujetos 12. Pérdida de sujetos significativa.
3.-Doble ciego pudo verse comprometido por mayor tasa de efectos adversos en el grupo del topiramato.
4.-14 semanas periodo corto de tiempo, no puede extrapolarse valores para tratamientos más largos.
5.-En la discusión el valor de la pérdida de peso lo asocia a población por intención de tratar y no a los que completaron el estudio.
6.-La importancia de los efectos adversos: 70% parestesias frente a 10% en placebo, confusión 17% frente a 0% en placebo, problema del lenguaje 20% frente a 3% en este tipo de pacientes.
7.-Excluyen a pacientes con trastornos psiquiátricos, actual o pasado; incluso especifica que excluye a pacientes con trastorno bipolar (“nuestra población local no estaría representada por la de este estudio y no podremos extrapolar datos de este estudio a nuestra población”).
Terminaciones tempranas: 14 de grupo topiramato (46,7%), 12 de grupo placebo (38,7%)
*9 suspendieron el tratamiento debido a E.A: 3 del g. placebo y 6 del g. Topiramato, en este último 3 fueron por cefalea y 2 por parestesias, 1 por amenorrea.
CRÍTICA 1.-Solo 35 de los 61 pacientes completaron las 14 semanas de tratamiento, pero análisis principal se basó en los datos de todos los pacientes.
2.-Terminaciones tempranas con desconocida causa, en el grupo topiramato de 30 sujetos 14 y en grupo placebo de 31sujetos 12. Pérdida de sujetos significativa.
3.-Doble ciego pudo verse comprometido por mayor tasa de efectos adversos en el grupo del topiramato.
4.-14 semanas periodo corto de tiempo, no puede extrapolarse valores para tratamientos más largos.
5.-En la discusión el valor de la pérdida de peso lo asocia a población por intención de tratar y no a los que completaron el estudio.
6.-La importancia de los efectos adversos: 70% parestesias frente a 10% en placebo, confusión 17% frente a 0% en placebo, problema del lenguaje 20% frente a 3% en este tipo de pacientes.
7.-Excluyen a pacientes con trastornos psiquiátricos, actual o pasado; incluso especifica que excluye a pacientes con trastorno bipolar (“nuestra población local no estaría representada por la de este estudio y no podremos extrapolar datos de este estudio a nuestra población”).
REFERENCIA McElroy SL, Shapira NA, Arnold LM, Keck PE, Rosenthal NR, Wu SC, Capece JA, Fazzio L, Hudson JI. Topiramate in the long-term treatment of binge-eating disorder associated with obesity. J Clin Psychiatry. 2005 ;65:1463-9. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Un estudio realizado en un único centro, randomizado, y con dos periodos uno de doble ciego (14 semanas) y otro abierto (42 semanas). 61 sujetos fueron randomizados, repartiéndose en dos grupos, uno con topiramato en dosis tituladas desde 25mg/día a una dosis máxima de 600mg/día durante 14 semanas y placebo. A partir de ahí 31 sujetos (15 con topiramato, y 16 con placebo) pasan a un estudio abierto de 42 semanas en las que todos llevan topiramato.
Objetivo: Evaluar la eficacia y tolerancia del topiramato en tratamientos largos. El objetivo primario fue que se produjera un cambio desde el inicio hasta el final, de los atracones semanales de pacientes bulímicos.
Diseño: Un estudio realizado en un único centro, randomizado, y con dos periodos uno de doble ciego (14 semanas) y otro abierto (42 semanas). 61 sujetos fueron randomizados, repartiéndose en dos grupos, uno con topiramato en dosis tituladas desde 25mg/día a una dosis máxima de 600mg/día durante 14 semanas y placebo. A partir de ahí 31 sujetos (15 con topiramato, y 16 con placebo) pasan a un estudio abierto de 42 semanas en las que todos llevan topiramato.
Objetivo: Evaluar la eficacia y tolerancia del topiramato en tratamientos largos. El objetivo primario fue que se produjera un cambio desde el inicio hasta el final, de los atracones semanales de pacientes bulímicos.
Resultados: En total 44 pacientes recibieron al menos una dosis de topiramato (31 del estudio abierto y 13 que estuvieron solo en el estudio doble-ciego), con una dosis media de 250mg/día.
La frecuencia de los atracones semanales descendió en los 44 pacientes (-3.2, p <.001). Para los 15 que llevaron topiramato las 56 semanas -4,0, p <.001 y para que solo lo llevaron las 42 últimas semanas -2,5, p = .044 Los pacientes también mostraron una reducción estadísticamente significativa de la pérdida de peso. Las razones más comunes para la interrupción de topiramato fueron la falta de cumplimiento de protocolo (N = 17) y los eventos adversos (n = 14)
La frecuencia de los atracones semanales descendió en los 44 pacientes (-3.2, p <.001). Para los 15 que llevaron topiramato las 56 semanas -4,0, p <.001 y para que solo lo llevaron las 42 últimas semanas -2,5, p = .044 Los pacientes también mostraron una reducción estadísticamente significativa de la pérdida de peso. Las razones más comunes para la interrupción de topiramato fueron la falta de cumplimiento de protocolo (N = 17) y los eventos adversos (n = 14)
CRÍTICA
1.-No nos aporta datos del momento en que terminan las 14 semanas del ensayo doble ciego, con lo que poder comparar también los datos finales.
2.-No especifica los efectos adversos ocurridos, ni los posibles motivos de la falta de adherencia.
3.-No indica el número de sujetos asignados a cada grupo en el primer periodo.
4.-La línea basal de comparación para los resultados finales es distinta para los dos grupos.
5.-Las pérdidas de pacientes son grandes, lo que disminuye mucho el tamaño muestral.
D.-OBESIDAD
REFERENCIA Tremblay A, Chaput JP, Bérubé-Parent S, Prud'homme D, Leblanc C, Alméras N, Després JP. The effect of topiramate on energy balance in obese men: a 6-month double-blind randomized placebo-controlled study with a 6-month open-label extension. Eur J Clin Pharmacol. 2007 ;63: 123-34. Epub 2007 Jan 3 . RESUMEN DE PUBMED
1.-No nos aporta datos del momento en que terminan las 14 semanas del ensayo doble ciego, con lo que poder comparar también los datos finales.
2.-No especifica los efectos adversos ocurridos, ni los posibles motivos de la falta de adherencia.
3.-No indica el número de sujetos asignados a cada grupo en el primer periodo.
4.-La línea basal de comparación para los resultados finales es distinta para los dos grupos.
5.-Las pérdidas de pacientes son grandes, lo que disminuye mucho el tamaño muestral.
D.-OBESIDAD
REFERENCIA Tremblay A, Chaput JP, Bérubé-Parent S, Prud'homme D, Leblanc C, Alméras N, Després JP. The effect of topiramate on energy balance in obese men: a 6-month double-blind randomized placebo-controlled study with a 6-month open-label extension. Eur J Clin Pharmacol. 2007 ;63: 123-34. Epub 2007 Jan 3 . RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Ensayo de 6 meses, randomizado, doble ciego, grupos paralelos, controlado con placebo con una extensión de 6 meses abierto, en el que los pacientes que tenían placebo pasan a tomar topiramato. El estudio incluyo 68 hombres sedentarios con obesidad abdominal (circunferencia de cintura ≥100 cm), entre 25 y 55 años, con un perfil dislipemico y un IMC≥27 y ≤40 kg/m2
Objetivo: Estudiar el impacto del topiramato en las preferencias de alimentos, las medidas de saciedad, la ingesta de alimentos, metabolismo de reposo y el gasto de energía en 24 horas.
Resutados: Topiramato, produjo cambios significativos en variables antropométricas y composición corporal en comparación con placebo. Tras un año: el grupo placebo/topiramato mostraron pérdida de peso similar y reducción de grasa corporal al grupo topiramato/topiramato. Pérdida promedio en ambos grupos 5% (-4 kg de pérdida de grasa)
Tratamiento con topiramato reduce la ingesta de energía. El gasto energético diario evaluado por calorimetría indirecta en todo el cuerpo ajustado por peso corporal y edad no fue alterada por el tratamiento con topiramato.
Tratamiento con topiramato reduce la ingesta de energía. El gasto energético diario evaluado por calorimetría indirecta en todo el cuerpo ajustado por peso corporal y edad no fue alterada por el tratamiento con topiramato.
CRÍTICA :
1.-No indica las pérdidas de población a estudio.
2.-Lo interesante sería que especificasen resultados obtenidos tras los primeros 6 meses, para tener una comparación placebo-topiramato.
3.-Tiene un periodo donde se rompe el ciego, esto puede producir sesgos.
REFERENCIA : strup A, Caterson I, Zelissen P, Guy-Grand B, Carruba M, Levy B, Sun X, Fitchet M. Topiramate: long-term maintenance of weight loss induced by a low-calorie diet in obese subjects. Obes Res. 2004;12:1658-69. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Estudio controlado con placebo. Pacientes obesos recibían una dieta baja en calorías durante 8 semanas. A los pacientes que llegaron a adelgazar un 8% o más de su peso fueron aleatorizados y divididos en 3 grupos (Placebo, TPM 96mg/día y TPM 192mg/día). El estudio estaba planeado para 60 semanas pero al final fueron 44 semanas. La eficacia se analizó en los sujetos que completaron 44 semanas de tratamiento antes de la terminación del estudio.
Objetivo: Examinar la seguridad y efectividad de topiramato (TPM) para el mantenimiento del peso siguiendo una dieta baja en calorías.
Resultados: 701 sujetos fueron reclutados de los que el 80% perdió el 8% de su peso y fueron aleatorizados. 293 fueron analizados para medir la eficacia. Los sujetos que recibieron TPM perdió 15,4% (96 mg / d) y el 16,5% (192 mg / d) de su peso de inicio en la semana 44, frente al 8,9% en el grupo placebo (p <0,001) align="justify">
2.-Lo interesante sería que especificasen resultados obtenidos tras los primeros 6 meses, para tener una comparación placebo-topiramato.
3.-Tiene un periodo donde se rompe el ciego, esto puede producir sesgos.
REFERENCIA : strup A, Caterson I, Zelissen P, Guy-Grand B, Carruba M, Levy B, Sun X, Fitchet M. Topiramate: long-term maintenance of weight loss induced by a low-calorie diet in obese subjects. Obes Res. 2004;12:1658-69. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Estudio controlado con placebo. Pacientes obesos recibían una dieta baja en calorías durante 8 semanas. A los pacientes que llegaron a adelgazar un 8% o más de su peso fueron aleatorizados y divididos en 3 grupos (Placebo, TPM 96mg/día y TPM 192mg/día). El estudio estaba planeado para 60 semanas pero al final fueron 44 semanas. La eficacia se analizó en los sujetos que completaron 44 semanas de tratamiento antes de la terminación del estudio.
Objetivo: Examinar la seguridad y efectividad de topiramato (TPM) para el mantenimiento del peso siguiendo una dieta baja en calorías.
Resultados: 701 sujetos fueron reclutados de los que el 80% perdió el 8% de su peso y fueron aleatorizados. 293 fueron analizados para medir la eficacia. Los sujetos que recibieron TPM perdió 15,4% (96 mg / d) y el 16,5% (192 mg / d) de su peso de inicio en la semana 44, frente al 8,9% en el grupo placebo (p <0,001) align="justify">
CRÍTICA El estudio se acorto debido a una finalización por parte del sponsor para desarrollar una fórmula de liberación controlada. Desconocemos si el estudio fue ciego o abierto. Especifica que la mayoría de retiradas fue debido a la terminación prematura del estudio. Al parecer cuando empezaron con la medicación y el placebo les quitaron la dieta. La diferencia de la pérdida de peso entre los dos grupos con topiramato no es muy significativa.
REFERENCIA: Wilding J, Van Gaal L, Rissanen A, Vercruysse F, Fitchet M; OBES-002 Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled study of the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 ;28:1399-410. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo que investigan las tres dosis de topiramato: 96, 192 y 256 mg/día. Todos los sujetos participaron también en un programa de pérdida de peso no farmacológico. El número de sujetos de la muestra fue, 1289. El diseño del estudio original fue de 6-semanas, simple ciego, con placebo en fase seguida de una fase de ajuste de 8-semanas y 2 años de mantenimiento en la dosis asignada. La población inicial era de 1282 sujetos. Los resultados de eficacia se basan en sujetos que fueron incluidos con tiempo suficiente para haber tenido la oportunidad de completar 1 año en su dosis asignadas (MITT modificada). Los resultados de seguridad se basan en todos los sujetos que tomaron al menos una dosis de la medicación a estudio.
Objetivo: Investigar la eficacia a largo plazo y la seguridad de topiramato en personas obesas.
Resultados: La población de seguridad fueron 1282 sujetos y la de eficacia 854.
En 60 semanas las pérdidas de peso fueron: 1.7% placebo, 7.0% TPM 96, 9.1% TPM 192 y 9.7% TPM 256 (última observación llevada hacia delante)
La pérdida de peso >/= 5% del peso de base se logró un 18% de los pacientes con placebo frente a 54, 61 y el 67% de los tratados con topiramato 96, 192 y 256 mg/día, pérdida de peso >/= 10% se logró en un 6 vs 29, 40 y 44% respectivamente (P<0,001). align="justify">CRÍTICA El estudio se acorto debido a una finalización por parte del sponsor para desarrollar una fórmula de liberación controlada. No indica el número de sujetos asignados a cada grupo. Un aumento de dosis no produce un aumento proporcional de los resultados. Al dar una dosis por encima de 200mg/día no produce un cambio importante con respecto a dosis algo menores. No nos informa de la tasa de abandono y la proporción de los efectos adversos.
En 60 semanas las pérdidas de peso fueron: 1.7% placebo, 7.0% TPM 96, 9.1% TPM 192 y 9.7% TPM 256 (última observación llevada hacia delante)
La pérdida de peso >/= 5% del peso de base se logró un 18% de los pacientes con placebo frente a 54, 61 y el 67% de los tratados con topiramato 96, 192 y 256 mg/día, pérdida de peso >/= 10% se logró en un 6 vs 29, 40 y 44% respectivamente (P<0,001). align="justify">CRÍTICA El estudio se acorto debido a una finalización por parte del sponsor para desarrollar una fórmula de liberación controlada. No indica el número de sujetos asignados a cada grupo. Un aumento de dosis no produce un aumento proporcional de los resultados. Al dar una dosis por encima de 200mg/día no produce un cambio importante con respecto a dosis algo menores. No nos informa de la tasa de abandono y la proporción de los efectos adversos.
REFERENCIA: Bray GA, Hollander P, Klein S, Kushner R, Levy B, Fitchet M, Perry BH.
A 6-month randomized, placebo-controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss in obesity. Obes Res. 2003 ;11:722-33. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Estudio randomizado, placebo-control, con titulación de dosis, doble ciego. 385 sujetos aleatorizados para recibir placebo, o TPM en dosis de 64, 96, 192 y 384mg/día. Se empezó con 16mg/día y se fue aumentando hasta llegar a la dosis de cada uno. 24 semanas después se disminuyo la dosis un 50% por semana.
A 6-month randomized, placebo-controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss in obesity. Obes Res. 2003 ;11:722-33. RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Estudio randomizado, placebo-control, con titulación de dosis, doble ciego. 385 sujetos aleatorizados para recibir placebo, o TPM en dosis de 64, 96, 192 y 384mg/día. Se empezó con 16mg/día y se fue aumentando hasta llegar a la dosis de cada uno. 24 semanas después se disminuyo la dosis un 50% por semana.
Objetivo: Evaluar eficacia y seguridad de TPM en la pérdida de peso en sujetos obesos sanos.
Resultados: La media de pérdida de peso por ciento desde el inicio hasta la semana 24 fue -2,6% en pacientes tratados con placebo frente a -5,0%, -4,8%, -6,3% y -6,3% en el 64, 96, 192 y 384 mg/ grupos TPM. Fue mayor el porcentaje de pacientes tratados con TPM que los de placebo en un porcentaje de pérdida de peso mayor del 5 y del 10%.
Los eventos adversos más frecuentes fueron las relacionadas con el sistema nervioso central o periférico, incluyendo parestesia, somnolencia y dificultad con la memoria, la concentración y atención. El 21% recibe TPM se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el 11% con placebo.
Los eventos adversos más frecuentes fueron las relacionadas con el sistema nervioso central o periférico, incluyendo parestesia, somnolencia y dificultad con la memoria, la concentración y atención. El 21% recibe TPM se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el 11% con placebo.
CRÍTICA:
1.-El aumento de dosis no significa un aumento en la pérdida de peso.
2.-Hay razones para pensar que el doble ciego pudiera estar comprometido con referencia a la forma de dosificar el TPM.
3.-No especifica en ningún momento como se relacionan los efectos adversos con respecto al aumento de dosis. Los efectos adversos en pacientes con TPM fueron el doble que con los pacientes que tomaron placebo.
1.-El aumento de dosis no significa un aumento en la pérdida de peso.
2.-Hay razones para pensar que el doble ciego pudiera estar comprometido con referencia a la forma de dosificar el TPM.
3.-No especifica en ningún momento como se relacionan los efectos adversos con respecto al aumento de dosis. Los efectos adversos en pacientes con TPM fueron el doble que con los pacientes que tomaron placebo.
E.-OBESIDAD E HIPERTENSIÓN
REFERENCIA: Tonstad S, Tykarski A, Weissgarten J, Ivleva A, Levy B, Kumar A, Fitchet M.
Efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects with essential hypertension. Am J Cardiol. 2005;96:243-51.RESUMEN DE PUBMED
Efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects with essential hypertension. Am J Cardiol. 2005;96:243-51.RESUMEN DE PUBMED
Diseño: Estudio randomizado, controlado con placebo. Tratamiento de 28 semanas (inicialmente programado para 60 semanas), y los resultados se calcularon por intención de tratar. Primero trataron a los sujetos durante 4 semanas con placebo, después de esas 4 semanas randomizaron a 531 dividiéndolas en 3 grupos, 1º placebo, 2º 96mg/día de topiramato, y 3º 192mg/día.
Objetivos: Observar la eficacia y seguridad del topiramato en peso y en la presión arterial.
Resultados: El peso disminuyó en un 1.9% en los pacientes con placebo, en un 5.9% en los de topiramato a 96mh/día y en 6.5% en los de 192mg/día. La presión arterial diastólica también descendió, 2.1; 5.5 y 6.3 mmHg en cada grupo (1º, 2º y 3º) y la sistólica descendió en 4.9, 8.6 y 9.7 mmHg respectivamente.
CRÍTICA :
1.-El estudio se acorto debido a una finalización por parte del promotor para desarrollar una fórmula de liberación controlada.
2.-No sabemos cuántos sujetos hay en cada grupo al inicio, ni cuantos abandonan, ni el periodo real de cada sujeto.
3.-El estudio dice que se incluyeron aquellos que pudieron haber completado 28 semanas, es decir, que no necesariamente las cumplieron. F
4.-alta que nos indiquen cual es la principal medida de eficacia.
1.-El estudio se acorto debido a una finalización por parte del promotor para desarrollar una fórmula de liberación controlada.
2.-No sabemos cuántos sujetos hay en cada grupo al inicio, ni cuantos abandonan, ni el periodo real de cada sujeto.
3.-El estudio dice que se incluyeron aquellos que pudieron haber completado 28 semanas, es decir, que no necesariamente las cumplieron. F
4.-alta que nos indiquen cual es la principal medida de eficacia.
CONCLUSIONES
La mayoría de los estudios terminaron antes de tiempo, ya que estuvieron diseñados para periodos mayores a los que realizaron. En algunos de ellos se indica que es por retirada del promotor, y en otros no se especifica, pero en todos el periodo de estudio se ve afectado en un 20% como mínimo.
En varios de estos estudios, la población disminuyó notablemente en algunos incluso hasta más del 50% de la prefijada, lo que invalida el estudio. Las causas de las pérdidas de sujetos son varias: acortamiento del estudio, debida a efectos adversos, y en muchos casos no especifican esos motivos. Los resultados de estos estudios, por lo tanto, no son concluyentes y no se podrían extrapolar al resto de la población.
Varios tenían un diseño en el que realmente no comparaban placebo con el fármaco sino que probaban periodos más largos con periodos en los que se empezaba con placebo y se seguía con topiramato en periodos más reducidos. En varios de los estudios la titulación de la medicación podía comprometer el ciego de estos, aunque muchos que empezaban con un periodo de doble ciego acababan siendo abiertos, y otros directamente empezaban siendo abiertos.
Los efectos adversos producidos por topiramato durante los estudios afectaron sobre todo al sistema nervioso central, siendo, aparentemente, una de las principales causas de abandono de los estudios. Si comparamos estos efectos adversos con que la pérdida de peso no es muy significativa clínicamente.
CONCLUSIONES PARA NUESTRO PACIENTE
Ya que nuestro paciente padece una obesidad secundaria a antipsicóticos el artículo de mayor interés para el caso es “A 24-week, randomized, controlled trial of adjunctive sibutramine versus topiramate in the treatment of weight gain in overweight or obese patients with bipolar disorders” pero debido a la retirada de pacientes durante el estudio este no nos proporciona resultados fiables, aunque los resultados nos indican una mayor pérdida de peso con sibutramina que con topiramato. Además observamos que los efectos adversos que produce el topiramato en los distintos estudios pueden agravar su estado psicótico, y/o confundirse con síntomas de la propia enfermedad de base. Aunque en los casos en los que los pacientes no tienen enfermedades mentales tras la retirada del fármaco los síntomas desaparecen, en los pacientes mentales pueden desencadenar un empeoramiento de su situación.
La mayoría de los estudios terminaron antes de tiempo, ya que estuvieron diseñados para periodos mayores a los que realizaron. En algunos de ellos se indica que es por retirada del promotor, y en otros no se especifica, pero en todos el periodo de estudio se ve afectado en un 20% como mínimo.
En varios de estos estudios, la población disminuyó notablemente en algunos incluso hasta más del 50% de la prefijada, lo que invalida el estudio. Las causas de las pérdidas de sujetos son varias: acortamiento del estudio, debida a efectos adversos, y en muchos casos no especifican esos motivos. Los resultados de estos estudios, por lo tanto, no son concluyentes y no se podrían extrapolar al resto de la población.
Varios tenían un diseño en el que realmente no comparaban placebo con el fármaco sino que probaban periodos más largos con periodos en los que se empezaba con placebo y se seguía con topiramato en periodos más reducidos. En varios de los estudios la titulación de la medicación podía comprometer el ciego de estos, aunque muchos que empezaban con un periodo de doble ciego acababan siendo abiertos, y otros directamente empezaban siendo abiertos.
Los efectos adversos producidos por topiramato durante los estudios afectaron sobre todo al sistema nervioso central, siendo, aparentemente, una de las principales causas de abandono de los estudios. Si comparamos estos efectos adversos con que la pérdida de peso no es muy significativa clínicamente.
CONCLUSIONES PARA NUESTRO PACIENTE
Ya que nuestro paciente padece una obesidad secundaria a antipsicóticos el artículo de mayor interés para el caso es “A 24-week, randomized, controlled trial of adjunctive sibutramine versus topiramate in the treatment of weight gain in overweight or obese patients with bipolar disorders” pero debido a la retirada de pacientes durante el estudio este no nos proporciona resultados fiables, aunque los resultados nos indican una mayor pérdida de peso con sibutramina que con topiramato. Además observamos que los efectos adversos que produce el topiramato en los distintos estudios pueden agravar su estado psicótico, y/o confundirse con síntomas de la propia enfermedad de base. Aunque en los casos en los que los pacientes no tienen enfermedades mentales tras la retirada del fármaco los síntomas desaparecen, en los pacientes mentales pueden desencadenar un empeoramiento de su situación.
Hay que recordar que la FDA ha advertido del incremento, respecto a placebo, de la ideación y las conductas suicidas, detectado en los ensayos clínicos con topìramato (y tambien con otros anticonvulsivos) con independencia de la patologia tratada. Los efectos mentales adversos de topiramato pueden confundirse con los propios de la esquizofrenia, haciendo dificil su detección, y confundiéndose fácilmente con síntomas residuales que no responden al antipsicótico.
Desaconsejamos el empleo de topiramato para el tratamiento de la obesidad en pacentes con enfermedad mental, especialmente si esta ha sido inducida por empleo de antipsicóticos como olanzapina, quetiapina, risperidona, paliperidona o clozapina.
