Contrapartida fatal al uso inadecuado de los medicamentos: intervalo QTc

Aprovechamos la alerta de hoy de la AGEMED en referencia a una disminución en la dosis máxima de citalopram a 40 mg/día para adultos sin alteraciones hepáticas y a 20 mg/día para ancianos y personas con alteraciones hepáticas (por cierto van unas cuantas alertas muy interesantes), para hacer una breve revisión de ese riesgo que en demasiadas ocasiones suele pasar por alto, que es la prolongación del intervalo QTc. El electrocardiograma (ECG), por decirlo de manera muy básica, nos ofrece un perfil de potenciales de acción y de las fases de polarización y repolarización del tejido miocárdico. Un electrocardiograma normal nos ofrece un perfil como este:

 

El intervalo QT representa los milisegundos que hay entre la onda Q y la onda T, intervalo que está condicionado por el proceso de repolarización ventricular. Esta actividad eléctrica está a su ver determinada por lo que se conoce como canales iónicos, que son estructuras moleculares que tienen la capacidad de regular el flujo de iones hacia dentro y fuera de las células cardiacas.

Una alteración en el comportamiento de estos canales iónicos puede alterar la repolarización ventricular desencadenando una taquicardia ventricular polimórfica que se conoce como torsade de pointes. Esta arritmia suele ser autolimitante (cede por sí sola) pero en ocasiones puede evolucionar a fibrilación ventricular sostenida que tiene como repercusión clínica mareo, síncope, parada cardiaca y ocasionalmente, muerte (CADIME, 2003).

Este evento fatal puede considerarse un evento evitable, y en tanto que tiene esta naturaleza, podemos decir que cuando se produce, es por un uso inapropiado por parte del sistema sanitario. Son errores sistémicos sanitarios. Y hay muchos agujeros dentro del sistema de utilización de medicamentos en nuestro sistema sanitario actual. Recordemos aquello que dijo el informe del Institute of Medicine de que la “grieta” que hay entre la atención sanitaria que los pacientes podrían recibir y la que realmente reciben es más grande que una fisura: es un abismo.

 http://www.nap.edu/html/quality_chasm/reportbrief.pdf.

Hay dos prácticas (que podrían considerarse errores sistémicos sanitarios) que incrementan considerablemente el riesgo de que se produzcan estos eventos fatales y evitables:

1.     El empleo de dosis elevadas (y por supuesto, superiores a las máximas establecidas a la dosis máxima).

2.     El empleo de polifarmacia (antipsicótica y general). Este riesgo es acumulativo ya que el bloqueo de los canales iónicos pueden hacerlo diferentes fármacos al mismo tiempo.

3.     La carencia de reajustes posológicos en función de alteraciones farmacocinéticas, esto es, no individualizar las dosis a la fisiología del anciano, o a la del que desarrolla una insuficiencia renal o hepática, o incluso al índice de masa corporal, por citar sólo algunos de los estados biológicos que requerirían de reajustes en las dosis de fármacos.

Los tres puntos tienen que ver. En definitiva el riesgo de bloqueo del comportamiento de los canales iónicos cardiacos, y por tanto de incremento del intervalo QTc y evento adverso consiguiente depende del resultado fenotípico de la interacción fármaco-individuo.

Evidentemente si aumentamos dosis, incrementamos el riesgo de aumento del intervalo QTc, y esto ya lo sabíamos cuando se estudió la relación entre dosis de antipsicóticos y muerte súbita, en un trabajo publicado en NEJM en 2009 que nos ofrecía esta gráfica (Ray, Chung, & Murray, 2009):

 

En ella se aprecia el gradiente de riesgo dependiente de la dosis antipsicótica.

En cuanto a la valoración de si en el tratamiento farmacológico completo del paciente, hay uno o más fármacos que potencialmente pueden prolongar el intervalo QTc (también de una manera concentración plasmática dependiente), esto podemos hacerlo empleando el siguiente recurso web: http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm del Center for Education and Research on Therapeutic que es gratuito y tiene estratificados los fármacos según riesgo y fortaleza bibliográfica. El enlace está permanentemente puesto en nuestro blog en el apartado de “herramientas”.

Por lo tanto, ya sabemos tres formas de disminuir la probabilidad de estos eventos fatales y prevenibles: emplear dosis mínima efectiva y no superar dosis superiores al margen establecido en ficha técnica, evitar polifarmacia y reajustar dosis a condiciones fisiológicas. Esto a nivel general.

Pero luego hay una serie de factores biológicos de la persona que las hacen vulnerables a desarrollar este evento fatal y prevenible y que por tanto debemos conocer e integrar en la toma de decisiones. Estos factores son:

1.     Factores congénitos: Síndrome Romano-Ward (autosómico dominante) y Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (anomalía autosómica dominante asociada con sordera autosómica recesiva).

2.     Factores adquiridos:

a.     Insuficiencia Cardiaca Crónica, Cardiopatía isquémica, Miocarditis.

b.     Hipomagnesemia o Hipopotasemia.

c.      Ictus isquémico. Trauma craneal. Encefalitis.

d.     Bradicardia grave.

e.     Hiper/hipo tiroidismo.

f.       Anorexia.

Habría asimismo que valorar otros dos aspectos relacionados con lo anterior:

1.     Interacciones farmacocinéticas. Si el riesgo depende de la concentración plasmática y hay dos fármacos interaccionan en el sentido de que el que tiene la capacidad de incrementar el intervalo QTc se ve alterada su cinética, esto puede ser un factor relevante.

2.     Intervalo QTc basal. No es lo mismo añadir riesgo en una persona que de por sí tiene un intervalo QTc de 400 mseg que en una persona que lo tiene en 350 mseg.

Por todo esto, yo creo que la conclusión sería, por un lado conocer los riesgos, y por otro creo que estaría más que justificado, que una vez valorado el riesgo, incorporemos al plan farmacoterapéutico un electrocardiograma tras la introducción de riesgo, ya sea tras un aumento de dosis, introducción de otro fármaco, o cambios fisiológicos en el paciente, es decir, evaluar clínicamente en definitiva los efectos del riesgo introducido.

Se recomienda ampliar información con los:

Trabajos citados

CADIME. (2003). Medicamentos e Intervalo QTc. Recuperado el Octubre de 2011, de http://www.easp.es/web/documentos/BTA/00002917documento.6.2003.pdf

Ray, W., Chung, C., & Murray, K. (2009). Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death. N Engl J Med , 360, 225-35.

Paco Mtz-Granados

Motivos para desconfiar de los planteamientos biologicistas en psicofarmacología: la diana del psicofármaco es un sistema cibernético.

A estas alturas ya estamos todos habituados a la letanía que acompaña la salida al mercado de un nuevo psicofármaco: casi siempre, justo antes de salir el fármaco, sale al mundo una nueva hipótesis biologicista para uno de los grandes trastornos mentales. Todavía recuerdo cuando salió quetiapina, justo antes se podían hacer cursos y verse conferencias por internet con la nueva hipótesis de la esquizofrenia: la clave estaba en la constante de afinidad de los antagonistas dopaminérgicos con sus receptores, un nuevo descubrimiento. Meses más tarde quetiapina, con una constante de disociación al receptor D2 modificada, se acoplaba en un coito perfecto y sublime con esta nueva hipótesis neurocientífica: ¡qué gran hallazgo!

Quiero ser conciso.

Hay una cosa que se llama sistema cartesiano. Es un sistema de pensamiento que, muy básicamente, se parecería a toda una serie de piezas de dominó meticulosamente conectadas de forma lineal. No hay ningún sistema de retroalimentación: si tiras la primera ficha, toda la fila se derrumba. Es un sistema sumamente sencillo y por esto mismo ya anacrónico para todas las áreas del conocimiento, menos para la medicina, claro. Las matemáticas, la física, casi todos las áreas del pensamiento han trascendido ya a este silogismo. La psicofarmacología, todavía explota este sistema prehistórico, y lo explota, porque no le va mal a la industria generatriz de psicofármacos. Pero esta es otra historia.

Si trasladamos este sistema de pensamiento a la farmacología, y nombramos eso que podría llamarse “farmacología cartesiana”, tenemos por ejemplo los anticoagulantes orales dentro de la cascada de la coagulación. Sabemos que estos fármacos se interponen en esta cascada, alterando el resultado final. Actúan como una mano que acolcha el movimiento de las fichas de dominó, de manera que la última ficha se mantiene en pie, con lo que el resultado que se busca se puede reproducir de manera satisfactoria.

En las facultades, en los libros, en los compendios, en todos sitios, estudiamos la “farmacología del Sistema Nervioso Central” exactamente con la misma línea de pensamiento cartesiano con el que hemos estudiado los anticoagulantes. Y esto es un error colosal y que nadie cambia. Un error que nos afecta más de lo que pensamos, ya que luego más tarde, cuando nos presentan nuevos psicofármacos, el trabajo ya lo tienen hecho y nos cuelan memeces con una facilidad asombrosa, y no es de extrañar, nuestra estructura cerebral está “preparada” para estos silogismos ridículos, como si se tratase de una tierra labrada.

La cibernética es un sistema de pensamiento que ha revolucionado casi todas las áreas de conocimiento que han sufrido una evolución –una evolución real quiero decir-. Como una brevísima reseña a esto, si acudimos por ejemplo a la wikipedia, podemos leer que la cibernética es el estudio de cómo los sistemas complejos afectan y luego se adaptan a su ambiente externo; en términos técnicos, se centra en funciones de control y comunicación: ambos fenómenos externos e internos del/al sistema. Esta capacidad es natural en los organismos vivos y se ha imitado en máquinas y organizaciones. Especial atención se presta a la retroalimentación y sus conceptos derivados...Fue definida originalmente por Norbert Wiener como “la ciencia del control y la comunicación en sistemas complejos (computadoras, seres vivos) aunque la versión moderna de la misma se refiere a ella como el estudio de las relaciones (de organización) que deben tener los componentes de un sistema para existir como una entidad autónoma.

Sinceramente pienso que esto se ajusta más a la definición de la diana con la que interacciona el psicofármaco, que una sencilla cascada bioquímica.

Y hay ya motivos específicos y neurocientíficos para pensarlo.

Por ejemplo, la diana con la que el psicofármaco actúa es anatómicamente un sistema organizativo divergente. Lo que quiere decir que aunque interaccionemos en un único núcleo (locus coeruleus por ejemplo que se proyecta desde la protuberancia anular hacia el cerebelo, médula espinal, tálamo y diversas zonas corticales) y destruyéndolo por ejemplo, de manera experimental, “la función de estas regiones diana no se trastornarían en un grado evidente, lo que indica su estructura divergente, pero no jerárquica”, las comillas es porque la frase está sacada de un libro de farmacología.

....Curioso: la biología del sistema nervioso central no es jerárquica, pero el sistema sanitario muchas veces sí que se comporta de una forma autoritaria y no divergente....

Por otro lado tenemos todo un arsenal de autoreceptores, heteroreceptores, receptores somatodendríticos y postsinápticos que configuran todo un potencial neuroadaptativo, cuya dinámica plástica está presente no sólo en el seno de un sistema dopaminérgico, por poner un ejemplo, sino que es una fuerza dinámica presente en el conjunto biológico que constituye la diana del psicofármaco. Y lo que quiere decir que nunca un antidopaminérgico va a antagonizar una micro red neuronal aislada, sino que actúa dentro un sistema neuronal global que elimina la posibilidad de un efecto "limpio", como si extrajésemos quirúrgicamente un apéndice.

Una vez tuve un gran profesor de psicofarmacología que una vez inició una de sus clases diciendo “los psicofármacos no tienen alma”, y explicando cómo el efecto que observamos con ellos no es el directo (antagonismo D2, inhibidor de la recaptación 5-HT,,,,), es la respuesta que el potencial neurobiológico pone en eclosión ante este efecto directo. Es siempre la reacción biológica a, y no una intervención directa, lo que determina este efecto global.

Para la próxima vez que en un congreso o curso, o libro, leáis a expertos neurocientíficos exponiendo nuevas hipótesis, tened el pensamiento cibernético presente, no vaya a ser pura demagogia con conflicto de interés incluido.

Por último, pienso que este cambio de paradigma en el razonamiento psicofarmacológico nos lleva a la misma conclusión que por otra parte nos dicen los ensayos clínicos de calidad metodológica,  y las personas que los toman: que la psicofarmacología es una herramienta que tiene límites (parece evidente pero paradógicamente el derroche en medicamentos parece ilimitado) y que por lo tanto los recursos no pueden continuar derrochándese en "medicamentos-nuevos-y-caros-pero-que-no-suponen-un-avance".

Paco Martínez-Granados.