autor: Emilio Pol Yanguas
Los usuarios de antipsicóticos
están sobre representados en los registros de muerte súbita. El riesgo
incrementado de muerte súbita es coherente con los efectos dosis dependientes
de estos fármacos sobre las propiedades electrocardiográficas del corazón. El
bloqueo de las corrientes repolaridazoras de potasio, que prolongan el
intervalo QT del ECG y se considera el mecanismo subyacente de las torsades de
pointes. Se considera que el 25% de los sujetos que reciben fenotiazinas
presentan alteraciones ECG, incluyendo prolongación QT. El uso simultáneo de
varios fármacos con este efecto, a dosis levadas o en condiciones que causen
elevados niveles plasmáticos, el padecimiento de trastornos electrolíticos, o
la preexistencia de patología cardíaca, padecen aumentar el riesgo. (Wenzel-Seifert K, Wittman M, Haen E. QTc prolongation by psychotropic
drugs and the risk of torsade de pointes. Deutsches Ärztebalt
International 2011; 108:687-93). La
preocupación por este efecto secundario llevo a que las agencias reguladoras
retiraran del mercado la tiroridazina en muchos países, a retrasos en la comercialización de
ziprasidona y a la retirada voluntaria provisional de sertindol por el fabricante.
Hasta la fecha se han realizado
diversos ensayos clínicos específicos para evaluar la mortalidad cardiovascular
de los antipsicóticos, pero con resultados poco informativos, principalmente
por no haberse realizado sobre población enriquecida por tratarse de sucesos
poco frecuentes, y no informar claramente sobre las causas de abandono y no
expresar claramente los resultados en términos de “número de sujetos a tratar”
y “tamaño del efecto”, así como carecer
de grupo control con placebo. (Correll CU, Nielsen J.
Antipsychotic-associated –mortality out and houw should the risk be assessed? Acta
Psychiatrica Scandinavica 2010; 122: 341-4). Por tanto la información útil
procede de estudios observacionales.
En una cohorte compuesta por 481744
personas, que supusieron 1282996 personas-año de seguimiento, se trató de
determinar el riesgo de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos e
identificar factores de riesgo asociados. Se identificaron 1487 casos de muerte
súbita, lo que supone 11,6 muertes /10000 personas-año de seguimiento. Los
usuarios de antipsicóticos que estaban recibiendo dosis mayores al equivalente
de 100mg de tioridazina presentaron un riesgo 2.39 (IC95% 1.77-3.22) superior al de los no usuarios (p<0,001).
Este valor para los que tomaban dosis <100mg fue solo 1.30 (IC95% 0.98-172)
(p=0,003). Sin embargo para los ex-usuarios la diferencia con los no usuarios
no fue significativa (p>0,2) 1.20 (IC95% 0,91-1.58) pero si fue
significativamente menor que los usuarios de dosis > equivalente a100mg de
tioridazina (p<0,001). Las diferencias de riesgo fue más elevado entre
mujeres (2.97; IC95% 1.96-4.50) que en varones (1.91; IC95% 1.24-2.95) y en
mayores de 65 años (2.84; IC95% 1.55-5.33) que en menores (2.25; IC95%
1.59-3.18). Considerando los antipsicóticos específicos, para haloperidol fue 1.9 (IC95% 1.1-3.3), tioridazina 3.19 (IC95%
1.32-7.68), clopromazina 3.64 (IC95% 1.36-9.74) y para tiotixeno 4.23 (IC95%:
2.00-8.91). En los miembros de la cohorte con enfermedad cardiovascular
ausente, leve, moderada y grave, la incidencia de muerte súbita cardiaca
éntrelos usuarios de dosis > equivalentes a 100mg de tioridazina fueron
respectivamente 1.60 (IC95% 0.89-2.87), 3.18 (IC95% 1.95-5.16), 2.12 (IC95% 1.08-4.14), 3.53 (IC95%
1.66-7.51). Esto significa que por cada 10000 personas-año de seguimiento,
dosis >100mg de tioridazina o equivalente contribuyen con 4, 21, 23, y 367
muertes súbitas cardíacas adicionales entre los miembros de la corte con
enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave respectivamente. Los resultados se mantuvieron después de
ajustar por diversos factores de confusión como presencia de enfermedad
respiratoria, uso de drogas de abuso, uso
de litio o antidepresivos y gravedad de la enfermedad mental. Se consideraron equivalentes a 100mg de
tioridazina, 2mg de haloperidol, 100mg de clorpromazina, y 5mg de tiotixeno. (Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics
and risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-7).
Al comparar la incidencia de
muerte cardíaca súbita entre receptores
de antipsicóticos típicos y atípicos ambos en monoterapia rente a personas que
no recibían antipsicóticos de ningún tipo, encontraron una tasa de incidencia
de 2,00 (IC95% 1,69-2,35) y 2,27 (IC95%
1,89-2,73) respectivamente. Para ambos tipos de antipsicóticos hubo una clara
relación dosis-respuesta, aumentando para los primeros de 1,31 (IC95%
0,97-1,77) para dosis bajas (<equivalente a 100mg de clorpromazina) a 2,42
(IC95% 1,91-3,06) para dosis altas (> equivalente a 300mg de clorpromazina)
(p<0,001) y, en el caso de los atípicos desde 1,59 (IC95% 1,03-2,46) a dosis
bajas hasta 2,86 (IC95% 2,25-3,65) a dosis altas (p=0,015). Los exusuarios de
antipsicóticos no presentaron aumento de riesgo significativo respecto a los no
usuarios. (Ray WA, Chung CP,
Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of
sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360:225-35)
En un estudio de casos cruzados
que recoge datos de prácticamente la totalidad de la población de Taiwan,
durante una década, un total de 17718 casos incidentes de arritmia ventricular
(AV) o muerte súbita cardiaca (SCD) se ha observado que el uso de
antipsicóticos se asocia con un incremento de riesgo 1,53 veces de sufrir estos
sucesos adversos. El riesgo parece producirse incluso a dosis tan bajas como
<0,5DDD, y durante periodos de uso tan cortos como <7días e incluso en
ausencia de enfermedad cardiovascular u
otras comorbilidades médicas. Parece ser que este efecto arritmógeno
está relacionado con la potencia de los fármacos antipsicóticos para bloquear
los canales de K hERG (Wu C-S, Tsai Y-T, Tsai H-J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden
cardiac death: A nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc.
2015; 4:e001568 doi:
10.1161/JAHA.114.001568)
Sin embargo, fármacos como
amisulpride, olanzapina, palliperidona y aripiprazol que han exhibido solo una
inhibición menor de canales K hERG en los estudios preclínicos en comparación
con haloperidol y tioridazina, han sido identificados mediante estudios de
farmavovigilancia como fármacos con capacidad torsidogénica importante. (Poluzzi E, Raschi E, Koci A, Moretti U, Spina E, Behr ER, Sturkenboom
M, De Ponti F. Antipsychotics and torsadogenic risk: signals emerging from the
US FDA adverse event reporting system database. Drug Saf 2013;
36:467-79).
Se realizó un meta-análisis sobre
6 estudios seleccionados tras una revisión sistemática de la bibliografía sobre
antipsicóticos y muerte súbita o inesperada relacionada con 9 antipsicóticos
individuales. Seleccionó 4 estudios observacionales, 4 de cohortes y 2 de
casos-control, evaluados como de alta muy alta calidad metodológica. Se
encontró que el número de muertes atribuibles por 1000 personas-años (IC95%)
fue de1.0 (0,4-1,9) para quetiapina; 1,5 (0,7-2,7) para olanzapina; 2,8
(0,8-6,9) para haloperidol; 2,9 (1,9-4,4) para risperidona; 3,8 (1,3-9,1) para
clozapina y 5,1 (1,5-13) para tioridazina. Para clorpromazina no se halló
aumento de riesgo, y para flufenazina (posiblemente muy seguro) y para
flupentixol (posiblemente muy inseguro) las valoraciones del riesgo fueron muy
imprecisas. Los resultados para cada fármaco fueron homogéneos, y solo en el
caso de haloperidol se encontraron resultados heterogéneos (que los autores
opinan que pueden deberse a diferencias en los sujetos de estudio, o en las
dosis o en la vía de administración. Si hubo heterogeneidad significativa en
los resultados entre diferentes
antipsicóticos. Un modelo de regresión multivariante encontró que esta
heterogeneidad se explicaba parcialmente (43%; p<0,01) por la potencia de
los antipsicóticos individuales para bloquear los canales de K hERG. (Salvo F, Pariente A, Shakir S, Robinson P, Arnaud M, Thomas SHL, Raschi
E, Fourrier-Réglat A, Moore N, Sturkenboon M, Hazell L. Sudden cardiac and
sudden unexpected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational
studies. Clinical, Pharmacology & Therapeutics, 2016; 99:306-14). Desafortunadamente,
este meta-análisis no informa sobre las dosis empleadas.
Los estudios epidemiológicos
suelen atribuir los casos de muerte súbita a una causa cardíaca, sin embargo un
“análisis de causa raíz” de 100 casos consecutivos de muerte súbita en una
institución psiquiátrica implicando 119.500 pacientes-año observados, encontró que
22 fueron de causa cardiovascular, 17 se debieron a problemas respiratorios, 5 a
eventos intracraneales, y 1 a cada uno
de las siguientes causas: cetosis diabética, choque séptico, convulsión y
sangrado gastrointestinal, permaneciendo inexplicables 52 de estos casos fueron
de muerte inexplicable. La incidencia de muerte súbita inexplicable había
aumentado desde 7/100.000 (IC95% 3,7-19,4/100.000) hasta 125/100.000 (IC95%
88.9-175,1/100.000). (Manu P, Kane JM, Corell CU. Sudden death in
psychiatric patients. J Clin Psychiatry 2011; 72:936-941).
La muerte por asfixia con
contenido con contenido gástrico solido regurgitado hacia la tráquea o
bronquios, o la obstrucción de la laringe o laringofaringe con un bolo
alimenticio, se ha encontrado que es 20
veces más frecuente entre sujetos previamente tratados por esquizofrenia, y se
han empleado tioridazina, este riesgo es 90 veces mayor que el esperado. (Ruschena
D, Mullen PE, Palmer S, Burgess P, Cordner SM, Drummer SH, Wallace C,
Barry-Walsh J. Chocking deaths: the role of antipsychotic medication. Br J
Psychiatry 2003; 183:446-50)
Se identificaron 818 casos de
muerte súbita cardíaca, entre pacientes mayores de 18 años, para los que se
habían solicitados desde el medio extrahospitalario resucitación cardiopulmonar,
509 presentaron “fibrilación/taquicardia ventricular”, y 309 “actividad
eléctrica sin pulso”. Al establecer los determinantes del riesgo de padecer
“actividad eléctrica sin pulso” versus “fibrilación/taquicardia ventricular”,
mediante regresión logística y después de ajustar para edad, sexo,
comorbilidades, carga de enfermedad y variables de la resucitación
cardiopulmonar, el uso de antipsicóticos emergió como variable independiente
asociada con el riesgo de “actividad eléctrica sin pulso” como primera arritmia
en casos de muerte cardíaca súbita (OR 2,40; IC95% 1,26-4,53) (p=0,007). Los
antipsicóticos también pueden aumentar mortalidad súbita cardiovascular con
“actividad eléctrica sin pulso”, posiblemente al afectar la contractibilidad
cardiaca, efecto inotrópico negativo y causar hipotensión grave, de forma dosis
dependiente. El mecanismo de este efecto parece implicar la inhibición de los
canales de calcio tipo-L, de forma similar a los fármacos usualmente conocidos
como “antagosnistas del calcio”. (Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Chugh H, Gunson K, Jui J, Chugh
SS. Antipsychotic drugs are associated with pulseless electrical activity: the
Oregon sudden unexpected death study. Hearth Rhythms 2013; 10: 526-30).
La embolia pulmonar y la cetoacidosis
diabética, son factores de riesgo conocidos de los antipsicóticos y también se han asociado con la aparición de actividad
eléctrica sin pulso. (Peacock J, Whang W, Antipsychotic medications
sudden cardiac arrest: more than meets eyes?. Hearth Rhythms 2013;
10:531-2).
Al estudiar en una cohorte danés
el riesgo de muerte cardiaca súbita, entre adultos de 18 a 35 años, ocurridas
entre 2000 y 2006, se encontró una tasa de incidencia para sujetos con
antecedentes de hospitalización psiquiátrica previa de 14,8 (IC95%
11,7-18,5)/100.000 personas-año frente a
solo 3,8 (IC95% 3,4-4,3) /100.000 personas-año para los que carecieron de tal
antecedente; cociente de tasas de incidencia 3,9 (IC95% 3,0-5,0) (p<0,01). La incidencia fue más
elevada en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia 39,9 (IC95%
26,4-55,2)/100.000 personas-año. El 65% de las muertes cardiaca súbitas fueron
inexplicables, y solo en el 46% de los sujetos se informó de síntomas cardíacos
previos a la muerte. (Risgaard B, Waagestein K, Winkel BG, Jabbari R, Lynge TH, Glinge C,
Albert SH, Fink-Jensen A, Tfelt-Hansen J. Sudden cardiac death in young adults
with previous hospital-based psychiatric inpatient and outpatient treatment: a
nationwide cohort study from Dinamark. J
Clin Psychiatry 2015; 76:e1122-9).
La incidencia de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos puede
considerarse elevada, >1caso por 1000 pacientes-año. Este riesgo parece
presentarse incluso a dosis muy bajas, es dosis dependiente y aumenta con la
polifarmacia. Una buena proporción de casos puede explicarse por un aumento de
la prolongación del intervalo QTc en el ECG, lo que permite un cierto grado de monitorización del riesgo, pero otra parte
sustancial de casos se muerte súbita cardiaca se produce en casos con
“actividad eléctrica sin pulso”. Además están los casos de muerte inesperada
por causas no cardiovasculares y los casos de muertes inesperadas de causa
desconocida. Estas últimas parecen ir en aumento. Esto debe llamar a la
precaución en el uso de este tipo de fármacos. Especialmente debería evitarse
el uso off-label, el empleo de dosis elevadas y la polifarmacia, de modo
particular en personas con patología cardiaca preexiste.
