domingo, 21 de octubre de 2018

Utilización de valproico en un hospital general


Autora: Teresa Martínez Lazcano
Farmacéutica especialista de área.

INTRODUCCIÓN
            La prescripción de fármacos fuera de las indicaciones recogidas en ficha técnica (“off-label”) es una práctica habitual en psiquiatría. Estudios publicados previamente indican que el 32,8% de los antipsicóticos clásicos y atípicos se utilizan en estas condiciones en patologías graves (1).
Los estudios de utilización de medicamentos permiten obtener información de la terapéutica en la práctica clínica para identificar posibles problemas y desarrollar una intervención sobre los mismos. Actualmente, el ácido valproico (AVP) se prescribe ampliamente tanto como antiepiléptico como estabilizador del humor. En los pacientes ingresados en centros psiquiátricos de larga estancia el AVP se utiliza fuera de indicación en la mayoría de los pacientes y frecuentemente se asocia a efectos adversos como trombocitopenia(2). En el presente estudio se plantea evaluar su utilización en un hospital de referencia con una unidad de psiquiatría de agudos.

MÉTODOS
Se diseñó un estudio observacional prospectivo (julio-septiembre de 2.014) en el que se incluyeron todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de AVP. Los datos se obtuvieron de la revisión de las historias clínicas y se recogieron los siguientes parámetros: número de  historia clínica, unidad de ingreso, edad, sexo, fecha de ingreso, diagnóstico  principal y asociados, tratamiento crónico o iniciado durante el ingreso e indicación o no por ficha técnica (se consideró que estaba indicado en los diagnósticos de epilepsia y trastorno bipolar; el trastorno esquizoafectivo se trató como una extensión de la indicación). También se recogieron al ingreso y al alta los siguientes datos si estaban disponibles: dosis expresadas en dosis diaria definida (DDD)  del tanto del AVP como del resto de psicofármacos asociados, el resultado de los parámetros bioquímicos que se recomienda monitorizar según ficha técnica del AVP y de los niveles plasmáticos.
Las variables cualitativas se expresaron en frecuencia y porcentaje. Las variables cuantitativas se expresaron mediante valores centrales (media y mediana), desviación típica, máximo y mínimo,


RESULTADOS
Se incluyeron 40 pacientes (27 hombres) con una edad media de 45±19 años. Por unidades, 22 pacientes (55%) ingresaron en psiquiatría y 18 (45%) en otros servicios, destacando neurología con 5 pacientes (12,5%).
El AVP se utilizó en indicaciones aprobadas (3) en 22 pacientes: 14 (35%) diagnosticados de epilepsia y 8 (20%) con trastorno bipolar. Se incluyeron en la indicación extendida de trastorno esquizoafectivo 7 (17,5%). El 27,5% tenían prescrito AVP fuera de indicación: 4 (10%) por esquizofrenia y 7 (17,5%) por otros trastornos psiquiátricos como psicosis, alteraciones de conducta o  trastorno de la personalidad.
En 26 pacientes (65%)  AVP era tratamiento habitual y en 14 (35%) se instauró durante el ingreso. Los nuevos tratamientos se prescribieron por los servicios de psiquiatría (12) y neurología (2) respectivamente; de éstos, en 8 pacientes (psiquiatía) la indicación fue “off-label” y en la mayoría de los casos (5), para tratar la esquizofrenia. Al alta, 37 pacientes continuaron con AVP y en 3 se suspendió: éstos eran pacientes del servicio de neurología diagnosticados de epilepsia que no lograban un control adecuado con AVP.
La DDD de AVP es de 1.500 mg (4). La media de DDDs en los 26 pacientes que lo tenían prescrito como tratamiento habitual fue de 0,83 (0,13-1,67) y en los 37 pacientes con AVP al alta fue de 0,87 (0,13-1,67). En ambos casos, las dosis medias se encontraban dentro del rango de normalidad.
Cuando se analizó el tratamiento farmacológico al ingreso, ningún paciente recibió monoterapia. El 95% tomaban 2 o más fármacos psicoactivos junto al AVP, siendo el número máximo de 7; al alta se obtuvieron los mismos resultados. Tras  el análisis de las DDDs de los psicofármacos prescritos al alta y al ingreso se obtuvo una media de 3,10 (0,13-12,2) y 3,15 (0,15-11,2) respectivamente.
Ningún paciente presentó alteraciones analíticas significativas relacionadas con la toma de AVP. En la mayoría de los casos, se realizó una determinación de plaquetas o transaminasas. Sin embargo, la determinación de amilasa se registró en menos del 30% de los pacientes y ninguna de amonio sérico.
Los niveles plasmáticos de AVP tanto al ingreso como al alta estuvieron en rango: 62,70±17,85 y 72,5±21,28 mcg/ml respectivamente. Al ingreso 3 pacientes presentaban niveles infraterapéuticos; al alta 2 de ellos tenían niveles terapéuticos y el tercero estaba por debajo de rango.

DISCUSION
En nuestro centro, el AVP se prescribió “off-label” (3) en el 27,5% de los casos, un porcentaje sensiblemente inferior al obtenido cuando se evaluó su uso en un centro psiquiátrico de crónicos (2), donde hasta el 76% de los pacientes tomaban AVP en condiciones “off-label”. Esta diferencia podría explicarse a que el presente estudio se realizó en un hospital de referencia, donde el 35% de los pacientes eran epilépticos y la mayoría de ellos continuaron con su pauta habitual durante el ingreso. También se debería  señalar que los pacientes ingresados en un centro psiquiátrico de crónicos podrían ser más refractarios al tratamiento estándar. En esta línea, otra diferencia a resaltar entre ambas poblaciones es que la DDD de AVP tanto al ingreso como al alta se encontró dentro de la normalidad, mientras que en el estudio previo (2) se obtuvo una media de 1,26.
De los nuevos tratamientos, 12 fueron pacientes psiquiátricos, de los cuales 8 (66%) estaban fuera de indicación y en su mayoría para tratar la esquizofrenia. Actualmente no hay evidencia clara sobre el beneficio del AVP en pacientes esquizofrénicos (5) sin embargo, tal y como muestra nuestro estudio la mayoría de los nuevos tratamientos que se instauran son en condiciones “off-label” (que debería tener un carácter excepcional), en los que la eficacia clínica a largo plazo no ha sido suficientemente contrastada.
La media de DDDs de fármacos psicoactivos era superior a la recomendada en las guías(6), algo habitual en la práctica clínica; una elevada caga antipsicótica podría contribuir a un aumento de la toxicidad, lo que obligaría a una estrecha monitorización.
Ningún paciente presentó toxicidad relacionada con AVP. Pueden aparecer reacciones potencialmente graves como pancreatitis (3); en la mayoría de pacientes no se realizó un seguimiento de los niveles de amilasa y amonio, lo que retrasaría el diagnóstico. Los efectos neurológicos como sedación y confusión son comunes (3,7) y podrían enmascarar el diagnóstico diferencial de enfermedades psiquiátricas. A largo plazo puede aparecer osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas (8) y se ha descrito un aumento del riesgo de suicido en pacientes tratados con antiepilépticos (7).
Los niveles de AVP se encontraban en rango en la mayoría de los casos. Sin embargo, publicaciones recientes (7,8)  indican que no existe correlación entre la concentración sérica y efecto terapéutico y sólo sería útil para identificar pacientes poco cumplidores o que puedan presentar toxicidad. Habría que seleccionar los pacientes candidatos a una monitorización de los niveles de AVP.
En conclusión, la utilización de AVP “off-label” se encuentra ampliamente extendida. Se observa una tendencia a instaurar tratamientos con AVP que van a ser crónicos en indicaciones fuera de ficha técnica.  No se debe obviar la falta de evidencia que apoye su uso así como la toxicidad a largo plazo, por lo que sería recomendable realizar un seguimiento adecuado. Asimismo, los pacientes con patologías psiquiátricas reciben tratamientos con otros psicofármacos que pueden aumentar el riesgo de eventos adversos.

BIBLIOGRAFÍA
1. Medrano J, Pacheco L, Zardoya MJ. Uso no autorizado de psicofármacos El nuevo real decreto 1015/2009. Norte de salud mental. 2009; 35: 79-88.
2. Martínez-Lazcano MT, Esplá-González S, Herraiz-Robles P, Hernández-Pérez P, Chillerón-Cuenca R, Pol-Yanguas E. Uso de ácido valproico en unidades de psiquiatría de estancia prolongada. Farm Hosp. 2015;39(2):92-101. http://scielo.isciii.es/pdf/fh/v39n2/04original03.pdf
3. Ficha técnica de Depakine(R), ácido valproico. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/60351/F _60351.pdf. (Acceso: 4 de mayo de 2015).
4.WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology. Disponible en: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/.( Acceso: 1 de julio de 2014).
5. Schwarz C, Volz A, Li C, Leucht S. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD004028. DOI: 10.1002/14651858.CD004028.pub3.
6. Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, Noel JM, Boggs DL, Fischer BA et al. Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT). The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophr Bull. 2010 Jan; 36 (1): 71-93.
7. Zawab A, Carmody J. Safe use of sodium valproate. Aust Prescr 2014; 37:124-7.
8. Medrano J. Boticarium. Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq.2015;  35 (125), 177-186.

martes, 2 de octubre de 2018

Sedación diurna por mianserina y mirtazapina a dosis bajas como hipnótico


MIRTAZAPINA


Soy psiquiatra en un centro de salud mental. Empleo con cierta frecuencia dosis bajas de mianserina sola o asociada a otros antidepresivos, generalmente a fluoxetina, para facilitar el sueño de mis pacientes. Observo, con frecuencia, en estos casos que los pacientes presentan sedación diurna a pesar de las bajas dosis de mianserina empleadas 30mg. Además algún pneumólogo me ha desaconsejado su empleo sin indicarme el motivo. Agradecería que me informaran al respecto.


Hay muy poca correlación entre efectos secundarios de mianserina y concentraciones plasmáticas de mianserina y desmetilmianserina, y por tanto con las dosis empleadas, excepto para sequedad de boca durante la primera semana. (Otani y cols. The Drug Monit, 1992; 14:190-3).

Mianserina a dosis bajas, 30mg/día se muestra tan efectivo como diazepam 15mg/día en el control de la ansiedad, medida con la escala de Hamilton.. La sensación de debilidad y mareo fue más frecuente que con diazepam; pero la de somnolencia fue de similar magnitud. Estos son los 3 efectos adversos más frecuentes con mianserina.  (Murphy JE, Br J clin Pharmac, 1978, 5,  S1:81-5S). Otro estudio muestra también un efecto similar en la frecuencia de sedación al final de la primera semana que al final de la tercera semana, tanto con mianserina como con mirtazapina; mientras que paralelamente han cedido el resto de efectos adversos detectados en la 1º semanas y se ha producido una mejoría de los síntomas ansiosos depresivos (Rusell y cols, Br J Clin Pharmc, 1978; 5. S1:57-65S;)

Fluoxetina 20mg más mianserina 30mg se ha comparado con la misma dosis de fluoxetina más placebo, en pacientes con depresión mayor, de manera randomizada. La combinación de antidepresivos fue superior al grupo placebo en el análisis de eficacia, pero no en el análisis por intención de tratamiento. Las pérdidas fueron elevadas, 5/16 (31%) grupo combinación y 7/18 (39%) grupo con placebo. Tras 4 semanas en el grupo combinación las cefaleas fueron el efecto adversos más frecuente, mientras que en el grupo control fuero a transpiración. (Dam y cols, Pharmacopsychiatry 1998; 31,2:48-54).  

Se ha comunicado una reacción idiosincrática pulmonar asociada al uso de mianserina (Brooks, Med J Aust, 1980, 23,2: 226). . 

Mirtazapina presenta diferencia fisicoquímicas respecto a mianserina, relacionadas con la introducción del hereroátomo N5 en mirtazapina en lugar de CH. Esto introduje mayor polaridad y potencial de oxidación a mirtazpina, lo que explica diferencias en el comportamiento farmacocinético entre ambas sustancias, y menor afinidad NA-1alfa y sobre la recaptación de NA.(Kelder y cols. J Pharm Pharmacol. 1997;49,4:403-11). Mirtazapina se ha visto implicada en tromboembolismo pulmonar (Zink y cols J Clin Psychiatry 200; 67,5:835)

Se ha propuesto mirtazapina a dosis bajas como agente hipnótico en la apnea del sueño. Las dosis de mirtazapina de 4,5 a 15mg/noche durante 1 semana, redujo el índice de apnea de 22 a 11 eventos /h, pero este estudio solo incluyó 5 pacientes (Carley y cols, Sleep. 2007; 30:35-41).  Por el contrario, dos estudios contradicen esta propuesta, ambos controlados con placebo. Uno que evalúa dosis de 7,5 a 45mg de mirtazapina durante 2 semanas e incluyó a 20 pacientes y otro que evaluó la dosis 15mg durante 4 semanas,  e incluyó 64 pacientes. Mirtazapina no mejoró la apnea del sueño en ninguno de ambos ensayos. Dos pacientes del estudio 1 y 15 del estudio 2 fueron retirados de los estudios por la presencia de letargia inaceptable. Simultáneamente en ambos estudio se produjo notable aumento de peso, que se sabe es un factor causal de apnea del sueño (Marshall y cols. Sleep. 2008, 31; 6:824-31). Además mirtazapina a dosis de 7,5mg/noche causó, en voluntarios sanos, somnolencia diurna y reducción del mantenimiento de la atención (Karten y cols. J Psychopharmacol 2017; 31,3:327-37). Además dosis de 4,5mg de esmiretazpina (enantiomero de mirtazpina, por tanto equivalente a unos 9mg de mirtazapina racémico) mostró un efecto negativo sobre la capacidad de conducción de vehículos similar a zopiclona 7mg, el efecto de 1,5mg de esmirtazpina no fue tan importante, pero sí detectable. Tras 24h de la ingesta, continuaba la somnolencia en 2/30 sujetos zopliclona, mientras permaneció en 4/30 con esmirtazapina 1.5mg y en 8/32 con esmitazapina 4,5mg. El efecto sedante de una dosis de mirtazapaina fue mayor y de mayor duración en sujetos  metabolizadores 2D6 pobres (Ramaekers y cols, Psychopharmacology 2011; 215:321-32). Fluoxetina es un potente inhibidor del 2D6 (Bulletí Groc, 1999; 12,3)

Cuando mirtazapina se asoció a antipsicóticos en sujetos con esquizofrenia, se observó, respecto placebo, mejoría del estado mental y de la acatisia, mientras que no se vieron afectados los síntomas negativos, positivos, ni en el estado global. No hubo diferencia en las tasa de abandonos tempranos. El grupo mirtazpaina presento mayor aumento de peso y sedación. (Perry y cols. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD011943)



Emilio Pol Yanguas