Esquizofrenia y
mortalidad
(algunas notas)
Emilio Pol Yanguas
El riesgo
estandarizado de mortalidad entre personas con enfermedad mental es 2,22 (2,12-2,33) veces superior al de la
población general. El 67,3% de las muertes entre enfermos mentales se deben a
“causas naturales”, 17,5% a causas “no naturales” y el 15,2% a “causa
desconocida”. El riesgo relativo de mortalidad entre los sujetos con psicosis
2,54 (2,35-2,75), suprior a la de cualquier otro trastorno mental y al del conjunto de todas las enfermedades mentales
2,22 (2,12-2,33). El riesgo relativo de
mortalidad de los enfermos mentales en comparación con el grupo de comparación
ha ido aumentando a lo largo de las décadas, desde 1,79 antes de los años 70s
del siglo XX hasta 2,47 al inicio del siglo XXI. (Walker ER. JAMA Psychiatry 2015, 74:334-41)
El exceso de
mortalidad en la esquizofrenia se debe fundamentalmente al aumento del
riesgo de suicidio y al de muerte por causa “natural”. El riesgo de suicidio
aumenta durante el primer año tras el diagnóstico, para descender
progresivamente durante los dos años siguientes y volver a incrementarse
posteriormente y de forma constante. El suicidio da cuenta de un 30% del exceso
de mortalidad. Una vez efectuado el diagnostico en la actualidad es improbable
que el sujeto no sea medicado. Se suele decir que existe un lapso de 2-3 años
entre los primeros síntomas de psicosis y diagnóstico de esquizofrenia, pero no parece que haya un aumento del
riesgo de suicidio en este lapso de tiempo, al menos no se ha estudiado.
Los datos dicen que es después del diagnóstico (y por tanto del inicio del tratamiento) cuando aumenta el riesgo
de suicidio. La proporción de muertes por suicidio ha descendido en los últimos
años, desde el 10% en 1990 al 4,9% en 2005. El riesgo de muerte por otras
causas violentas también se eleva, pero son entre 4-6 veces menos frecuentes
que el suicidio. El aumento de muerte por causas naturales da cuenta del 60%
del exceso de mortalidad. Destacan las muertes de origen cardiovascular. Los
antipsicóticos pueden aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular al
afectar directamente al funcionamiento cardiaco o vascular o al facilitar el
desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (síndrome metabólico). La polifarmacia antipsicótica ha sido
identificada con un factor que aumenta la mortalidad en 2,5 por cada
antipsicótico extra, sin mostrar beneficios claros. Se ha argumentado que la
polifarmacia puede ser un indicador indirecto de la gravedad del trastorno o de
su resistencia a la farmacoterapia, pero ninguno de estos dos factores se ha
asociado con exceso de mortalidad. (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and
drug safety. 2006; 15:873-9)
En conjunto en Inglaterra y Gales,
se registraron 15444 muertes atribuibles
al envenenamiento con antipsicóticos entre 1993 y 2013. El 5% fueron
atribuibles a abuso de sustancias/dependencia; el 36% a envenenamiento no
intencionado, el 29% a autoagresión intencionada, y el restante 30% no pudo
clasificarse en ninguna de las anteriores categorías. Los grupos de edad en los que se dieron mayor frecuencia de envenenamiento
con antipsicóticos fue en 4º y 5º década de vida. La cifra de muertes
por envenenamiento con antipsicóticos ha ido aumentando progresivamente, desde
1,0/millón de habitantes en 1993, a 1,5/millón de habitantes en el 2000 y alcanzando
la cifra de 1,9/millón habitantes en 2013.
Durante este periodo de tiempo el número de muertes atribuibles a
envenenamiento intencional con antipsicóticos se ha mantenido estable, 35 en
1993 y 38 en 2013. Por tanto el aumento de mortalidad antes señalado se debe a envenenamientos accidentales (no intencionados),
que pasaron de 8,3 casos/año en el periodo 1993-2000 (si endo los fármacos más
frecuentemente implicados tiroidazina y clorpormazina) a 15,1 casos/año en el
periodo 2001-2013 (siendo clozapina,
olanzapine, quetiapina, amisulpride, clorpormazina
y sulpiride los antipsicóticos
mencionados más frecuentemente) Para el total de casos de envenenamiento por
antipsicóticos las cifras fueron 25,5 casos/año (1993-2000) y 37,2 casos/año
(2001-2013). Dado que en el año 2000 se retiró la tioridazina del mercado
británico, precisamente por el riesgo de muerte accidental, las posibles
ventajas de esta medida parecen haber sido sobrecompensadas por los riesgos del
uso de fármacos alternativos. Al considerar la frecuencia de prescripciones se
encontró que el número de muertes atribuibles a envenenamiento por
antipsicóticos se mantuvo entre el 11, 3 y el 17,1/millón de prescripciones “comunitarias
del sistema público”/año entre 2001 y 2013.
El 96% de estas muertes implicaron antipsicóticos de 2º generación. Los mecanismos que llevan a la muerte
tras una sobredosis de antipsicóticos implican prolongación QTc del ECG, coma,
depresión respiratoria y convulsiones.
Amisulprida presenta un riesgo de prolongación QTc similar al de tioridazina.
Quetiapina se suponía un agente que solo tenía un efecto moderado sobre el
intervalo QTc, pero recientemente la FDA a avisado que este riesgo puede ser
mayor de lo que inicialmente se pensaba. Clozpina posee una elevada toxicidad
en sujetos que nohan desarrollado
tolerancia a sus efectos adversos, esto puede suponer un riesgo
importante para pacientes no adherentes que retoman el tratamiento a dosis
terapéuticas tras un periodo de incumplimiento
durante el cual han perdido la tolerancia. (Handley
S, Patel
MX, Flanagan
RJ. Antipsychotic-related
fatal poisoning, England and Wales, 1993-2013: impact of the withdrawal of
thioridazine. Clin Toxicol (Phila). 2016;54:471-80). Por otra parte la lenta
absorción de olanzapina tras ingesta oral (incluso en las formas “flas
administradas sublingualmente” puede dar lugar a la administración repetida en
casos de uso “según necesidad” y sobredosis con desenlace fatal. (Markowitz JS y cols, J Clin Pharmcol 2006;
46:164-71).
No todas las intoxicaciones
por antipsicóticos son directamente mortales, aunque pueden suponer un aumento
del riesgo de muerte. Un estudio que identificó 2289 pacientes que habían
sufrido intoxicación por antipsicóticos en Dinamarca entre agosto del 2006 y
diciembre del 2013, que fueron seguidos hasta
marzo del 2014, durante una media de 3,1 años, suponiendo una observación total de 7306
personas-año. El 27,9% de los casos se consideraron graves y el 64,4% como
moderados, el resto se consideraron leves (0,9%) de gravedad desconocida (6%). Solo
11 sujetos (0,5%) fallecieron en los primeros 30 días tras la intoxicación. Un
total de 643 sujetos repitieron el envenenamiento una o más veces durante el
seguimiento, de modo que al año el riesgo era del 18%, y del 36% a los 7 años.
Al final de seguimiento, habían fallecido 150 sujetos (6,6%), frente a 16,7 muertes
esperadas en la población de referencia, lo que supone un mortalidad
estandarizada 9 veces superior. El 33,3% de las muertes durante el seguimiento
fueron suicidios, y el 15,0% accidentales, el resto se consideraron causas
naturales. Entre los factores asociados a desenlace fatal durante el
seguimiento, se identificaron, la edad, ser varón, el diagnóstico de abuso de
sustancias, la gravedad del envenenamiento índice, y el padecer enfermedades
pulmonares. Los antipsicóticos más frecuentemente implicados fueron
clorprotixeno (42,1% de los casos),
quetiapina (35,4% de los casos) y olanzapina (9,0%). Sin embargo cuando la
frecuencia de casos se expresa por 100.000 DDD dispensadas, el primer lugar lo
continuó coupando elclorprotixeno (10,12 casos/100.000 DDD), pero el segundo
lugar lo ocupa levomepromazina (4,16 casos/100.000 DDD) , seguido de
asenapina (2,33 casos/100.000 DDD)
y de quetiapina (2,16 casos /100.000
DDD). Aunque amisulpride presentó la
mayor mortalidad relativa (HR: 4,6 IC95%: 1,2-18,8). Aunque las sustancias que
más frecuentemente acompañaron a las intoxicaciones por antipsicóticos fueron
las benzodiacepinas y el etanol, solo la co-ingestión de inhibidores selectivos
de recaptación de noradrenalina-serotonina se asociaron con mal pronóstico (HR
1,56; CI95%: 1,0-2,43). (Toft S y cols.
Clinical Toxicology 2017; 55:267-74)
Para comparar los efectos
de los antipsicóticos de segunda generación con los de primera generación después de ingestión
tóxica aguda, se ha realizó un estudio retrospectivo sobre los registros del
Sistema de control de envenenamiento de California durante un periodo de 10
años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados
adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o
de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud
para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un
servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se
había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de
sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había
co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente.
Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones
que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975
casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación (APSG) y
407 de primera (APPG). No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre
los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a
consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o
dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o
deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue
significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación
implicó un APSG (143 casos o 9,1% de
efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación
con un APPG (25 casos o 5,7% de efectos
adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente
asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de APSG, 75 casos
de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el
caso de los APPG, fueron 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la
conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico
maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que
ingirieron APSG presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar
depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18;
95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron
APPG, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías
(OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o
probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77). En términos
de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86),
ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos
intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más
frecuentes entre los que ingirieron APSG. Los tres APSG que más veces se vieron
implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona
(220 casos). Los tres APPG más frecuentes fueron clorpromazina (117 casos),
haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes
con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos,
17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e
hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y
distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y
coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e
hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos,
17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%). Ciranni
MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and
Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70:
122-9
Aproximadamente el 40% de los sujetos con psicosis efectúan
un intento de suicidio a lo largo de
su vida. Entre las personas seguidas desde su primer episodio psicótico, las tasas de suicidio durante los
primeros 4-5 años están entre el 1 y 3%. Antes del inicio del tratamiento, la
frecuencia de intento de suicidio o conducta autolesiva es del orden del 10-14%.
Pero las tasas de suicidio continúan elevadas tras el inicio del tratamiento,
entre 2,9-11% al año, 11,3% a los 2 años, 18,2% a los 4 años y del 21,6% antes
de los 8 años. (Robinson J y otros, Schizophrenia Research 2010; 116:1-8). En un
estudio de casos-controles para identificar factores predictores de suicidio
cometido durante el seguimiento de una cohorte de pacientes tras su primer
episodio psicótico, se encontró que las únicas variables predictivas fueron
“conducta autolesiva no suicida anterior” y
“experiencia de sucesos negativos recientes”; sorprendentemente el
incumplimiento con la farmacoterapia no aumento el riesgo de suicidio (de hecho
la proporción de incumplidores fue ligeramente mayor entre los sujetos que no
intentaron suicidarse). (Fedyszyn y cols. Schizophrenia Research 2012; 140:17-24). En
una reevaluación de los datos de un ensayo clínico que trataba de comparar
risperidona frente a haloperidol en
primero episodios de psicosis, encontró que la ideación suicida se
correlacionaba significativamente con la presencia de “acatisia observabada” (aunque no con la acatisia subjetiva), junto
con el humor depresivo, ser más joven y emplear propranolol (que se empelaba
justoamente para tratar la acatisia). No se encontró influencia tampoco del
tipo de neuroléptico empleado, ni con la ansiedad. Aunque, la curvas temporales
de máxima puntuación de acatisia y de
ideación suicida no se diferenciaron de forma estadísticamente
significativa, la presencia de acatisia
era simultánea o preceda a las ideas suicidas, apuntando hacia una posible
relación causa efecto. (Seemüller F y
cols Journal Clinica Psychopharmacology 2012; 32:694-8).
Un estudio trató de evaluar la capacidad de los antipsicóticos
para prevenir el suicidio. Para ello utilizo todos los datos disponibles en la
FDA de los ensayos clínicos controlados con placebo o control activo, de tres
antipsicóticos (olanzapina, risperidona y quetiapina).Las tasas anuales de suicidio
e intento de suicidio basado en exposición paciente-año” fueron respectivamente de 1,8% y 3,3% con
placebo, 0,9% y 5,7% con el antipsicótico de referencia y 0,7% y 5% con el
antipsicótico a ensayo. Las diferencias entre los tres grupos en ambas
variables carecieron de significación estadística (p=0,6 para suicidios consumados
y p=0,7 para intentos de suicidios).
(Khan A y cosl Am J Psychiatry 2001; 158:1449-54).
Clozapina se ha propuesto como el antipsicótico de elección
en sujetos psicóticos con ideación suicida (Auquier
P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006;
15:873-9). La mayoría de los estudios que apoyan este uso son de carácter observacional.
Solo un estudio es randomizado controlado y prospectivo. Este estudio incluyo
980 sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, de 2 años de duración.
Comparaba la frecuencia de suicidios e intentos de suicidios entre los
pacientes asignados a clozpaina y los asignados a olanzapina. Mientras que menos
pacientes tratados con clozapina que con olanzapina realizaron intentos de
suicidios (34 vs 55; p=0,03), más pacientes en el grupo de clozapina que en el
de olanzapina lograron el suicidio (5 vs 3; p=0.73), aunque esta diferencia no
fue estadísticamente significativa. El número de muertes por otros motivos también
fue mayor en el grupo de clozapina (8 vs 5; p=0,42). Estos datos parecen
indicar que aunque es posible que clozapina reduzca la ideación y compulsión
suicida, su empleo no ha mostrado aun reducir la mortalidad, ni por esta causa,
ni la global, e incluso podría ser que las aumentara. (Meltzer HY. (InterSePT) Arch Gen Psychiatry 2003; 60:82-91)