Resumen del artículo: Andrade C. Valproate in
pregnancy: recent research and regulatoriy responses; J Clin Psychiatry. 2018; 79:18f12351
- accessible en https://doi.org/10.4088/JCP.18f12351
Valproico ha sido aprobado en
España para el tratamiento de la epilepsia y también para el tratamiento de
episodios agudos de manía, con posibilidad de usarlo en el tratamiento de
mantenimiento en pacientes que han respondido a él durante el episodio agudo de
manía. En otros países ha sido autorizado también para la migraña. Además, y
con deficiente soporte de evidencias, se utiliza en múltiples usos “no
indicados en las fichas técnica autorizadas por las agencias de medicamentos”,
como síntomas conductuales de la demencia, síntomas de agresividad, discinesia
tardía, dependencia alcohólica, dolor neuropático y otros. Valproico es uno de
los fármacos estrecha en muchas clínicas psiquiátricas.
La teratogenicidad del valproico
se conoce desde finales de los años 70 del siglo pasado, aun así sigue
utilizándose en mujeres en edad de quedar embarazadas.
Teratogenia morfológica asociada
con exposición gestacional a valproico.
En una revisión sistemática y
metaanalisis (Weston J, Bromley R, Jackson CF y cols. Cochrane Database Syst
Rev. 2016; 11:CD010224) se mostró que valpróico era un agente con mayor riesgo
teratógenos que los otros antiepilépticos comparados. Los niños expuestos en
útero a monoterapia con valproico para epilepsia (n=467), comparados con niños
nacidos de madres sin epilepsia (N=1636), quintuplicaron el riesgo de
malformaciones congénitas (RR:5,69; 95%IC: 3,33-9,73). El riesgo asociado a
monoterapia con valproico fue mayor que el asociado a monoterpia con
carbamazepina (RR:2,01), fenobarbital (RR:2,84), fenitoina (RR:2,38) y con
topiramato (RR:3,69). Los niños expuestos a valproico en útero tanto en
monoterapia como en politerapia (N=1923), comparado con niños de madres con
epilepsia no tratada (N=1259), triplican el riesgo de malformaciones (RR:3,13;
95%IC:2,16-4,54). Este riesgo fue mayor que el de mades tratadas con
carbamazepina (RR:1,50) y fenitoina (RR:2,40). En comparaciones directas, el
uso de valproico durante el embarazo se asoció a un riesgo de malformaciones
significativamente mayor que los otros 9 antiepilépticos, carbamazepina (RR:2,44), gabapentina
(RR:6,21), levetirazetam (RR.5,82), lamotrigina (RR:3,56), topiramato
(RR:2,35), oxcarbazepina (RR:3,71), fenobarbital (RR:1,59), fenitoina (RR:2,00)
y zonisamida (RR:17,13). Los tipos de malformaciones con mayor riesgo asociadas con valproico fueron: defectos del
tubo neuronal, cardíacas, orofaciales, craneofaciales, esqueléticas y de las
extremidades. El riesgo asociado a valproico es dosis dependiente. El riesgo
absoluto asociado a valproico fue del 10,93% (95%IC: 8,91-13,13).
Desarrollo postnatal asociado
a exposición gestacional a valproico.
Una revisión sistemática con un
metanalisis bayesiano en red que incuyó 29 cohortes con 5100 niños (Veroniki
AA, Rios P, Cogo E y cols. BMJ Open, 2017; 7(7):e017248.) encontró que
valproico fue el único antiepileptico significativamente asociado tanto con
retraso cognitivo (OR: 7,40; 95%IC: 3,00-18,46) y con retraso del lenguaje (OR:
7,95; 955IC:1,50-49,13). Tambien se asoció con retaso psicomotor (OR: 4,16; 95%IC:2,04-8,75)
y autismo/dispraxia (OR: 17,29; 95%IC: 2,40-217,60). Dado que la exposición del
bebe lactante a valproico a través de la leche es pequeña, cabe deducir que los
daños identificados están relacionados con la exposición intrauterina al valproico.
Resultados perinatales
asociados a mujeres con epilepsia
En un estudio sueco de cohortes
de recién nacidos durante 1997 y 2011
después de al menos 22 semanas de gestación, incluyo 1424279 embarazos. Los
datos de uso de antiepilépticos se conoció solo para los nacidos entre 1 de
julio del 2005 y 31 de diciembre de 2011. Se analizaron los datos de 869947
mujeres sin epilepsia frente a 3585 mujeres con epilepsia. También se
compararon 1015 mujeres con epilepsia que no recibieron antiepilépticos con los
de 926 mujeres epilépticas que recibieron antiepilépticos. Hubo 5373
nacimientos entre las mujeres epilépticas. Después de ajustar por diversos
factores de confusión, se llegó a las siguientes conclusiones: 1) las mujeres
con epilepsia tenían un riesgo aumentado de muchas complicaciones del embarazo,
incluyendo resultado adversos del parto y relacionados con el neonato. Por el
contrario, lo fármacos antiepilépticos no parecían aumentar significativamente
el riesgo. Pero se trata de un estudio observacional no randomizado, en el que
se desconocía el tratamiento anticonvulsivante de una parte importante de casos
y no se discriminan los diferentes agentes, de modo que los datos son para el
conjunto del grupo. A pesar de estos inconvenientes informa de una tasa de
malformaciones mayores congénitas del 10,6% entre expuestos a valproico.
No obstante lo expuesto, se puede
descartar que el riesgo observado de malformación por uso de valproico durante
la gestación por mujeres epilépticas, se deba a un efecto de confusión por
indicación. Esta aseveración se basa en
que 1) la magnitud del riesgo con valproico es sustancialmente mayor, 2) este
riesgo es dosis dependiente, 3) el riesgo encontrado con valproico se replica con
poca diferencia entre distintos estudios, 4) los efectos adversos sobre la
descendencia son relativamente específicos para el valproico, y 5) el riesgo
por valproico es significativamente mayor al asociado con otros antiepilépticos.
El riesgo teratogenico de
valproico ha merecido reacciones por parte de las agencias reguladoras del
medicamento. El estado es responsable de velar por los derechos del “niño no
nacido”. Se prohíbe el uso de valproico en mujeres con edad reproductiva que no
emplee un método anticonceptivo eficiente. Esta precaución deberá incorporarse
en las guías clínicas.
