viernes, 29 de junio de 2018

Valproico y embarazo



Resumen del artículo: Andrade C. Valproate in pregnancy: recent research and regulatoriy responses; J Clin Psychiatry. 2018; 79:18f12351 - accessible en https://doi.org/10.4088/JCP.18f12351 



Valproico ha sido aprobado en España para el tratamiento de la epilepsia y también para el tratamiento de episodios agudos de manía, con posibilidad de usarlo en el tratamiento de mantenimiento en pacientes que han respondido a él durante el episodio agudo de manía. En otros países ha sido autorizado también para la migraña. Además, y con deficiente soporte de evidencias, se utiliza en múltiples usos “no indicados en las fichas técnica autorizadas por las agencias de medicamentos”, como síntomas conductuales de la demencia, síntomas de agresividad, discinesia tardía, dependencia alcohólica, dolor neuropático y otros. Valproico es uno de los fármacos estrecha en muchas clínicas psiquiátricas.

La teratogenicidad del valproico se conoce desde finales de los años 70 del siglo pasado, aun así sigue utilizándose en mujeres en edad de quedar embarazadas.

Teratogenia morfológica asociada con exposición gestacional a valproico.
En una revisión sistemática y metaanalisis (Weston J, Bromley R, Jackson CF y cols. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 11:CD010224) se mostró que valpróico era un agente con mayor riesgo teratógenos que los otros antiepilépticos comparados. Los niños expuestos en útero a monoterapia con valproico para epilepsia (n=467), comparados con niños nacidos de madres sin epilepsia (N=1636), quintuplicaron el riesgo de malformaciones congénitas (RR:5,69; 95%IC: 3,33-9,73). El riesgo asociado a monoterapia con valproico fue mayor que el asociado a monoterpia con carbamazepina (RR:2,01), fenobarbital (RR:2,84), fenitoina (RR:2,38) y con topiramato (RR:3,69). Los niños expuestos a valproico en útero tanto en monoterapia como en politerapia (N=1923), comparado con niños de madres con epilepsia no tratada (N=1259), triplican el riesgo de malformaciones (RR:3,13; 95%IC:2,16-4,54). Este riesgo fue mayor que el de mades tratadas con carbamazepina (RR:1,50) y fenitoina (RR:2,40). En comparaciones directas, el uso de valproico durante el embarazo se asoció a un riesgo de malformaciones significativamente mayor que los otros 9 antiepilépticos,  carbamazepina (RR:2,44), gabapentina (RR:6,21), levetirazetam (RR.5,82), lamotrigina (RR:3,56), topiramato (RR:2,35), oxcarbazepina (RR:3,71), fenobarbital (RR:1,59), fenitoina (RR:2,00) y zonisamida (RR:17,13). Los tipos de malformaciones con mayor riesgo  asociadas con valproico fueron: defectos del tubo neuronal, cardíacas, orofaciales, craneofaciales, esqueléticas y de las extremidades. El riesgo asociado a valproico es dosis dependiente. El riesgo absoluto asociado a valproico fue del 10,93% (95%IC: 8,91-13,13).

Desarrollo postnatal asociado a exposición gestacional a valproico.
Una revisión sistemática con un metanalisis bayesiano en red que incuyó 29 cohortes con 5100 niños (Veroniki AA, Rios P, Cogo E y cols. BMJ Open, 2017; 7(7):e017248.) encontró que valproico fue el único antiepileptico significativamente asociado tanto con retraso cognitivo (OR: 7,40; 95%IC: 3,00-18,46) y con retraso del lenguaje (OR: 7,95; 955IC:1,50-49,13). Tambien se asoció con retaso psicomotor (OR: 4,16; 95%IC:2,04-8,75) y autismo/dispraxia (OR: 17,29; 95%IC: 2,40-217,60). Dado que la exposición del bebe lactante a valproico a través de la leche es pequeña, cabe deducir que los daños identificados están relacionados con la exposición intrauterina al valproico.

Resultados perinatales asociados a mujeres con epilepsia
En un estudio sueco de cohortes de recién nacidos durante  1997 y 2011 después de al menos 22 semanas de gestación, incluyo 1424279 embarazos. Los datos de uso de antiepilépticos se conoció solo para los nacidos entre 1 de julio del 2005 y 31 de diciembre de 2011. Se analizaron los datos de 869947 mujeres sin epilepsia frente a 3585 mujeres con epilepsia. También se compararon 1015 mujeres con epilepsia que no recibieron antiepilépticos con los de 926 mujeres epilépticas que recibieron antiepilépticos. Hubo 5373 nacimientos entre las mujeres epilépticas. Después de ajustar por diversos factores de confusión, se llegó a las siguientes conclusiones: 1) las mujeres con epilepsia tenían un riesgo aumentado de muchas complicaciones del embarazo, incluyendo resultado adversos del parto y relacionados con el neonato. Por el contrario, lo fármacos antiepilépticos no parecían aumentar significativamente el riesgo. Pero se trata de un estudio observacional no randomizado, en el que se desconocía el tratamiento anticonvulsivante de una parte importante de casos y no se discriminan los diferentes agentes, de modo que los datos son para el conjunto del grupo. A pesar de estos inconvenientes informa de una tasa de malformaciones mayores congénitas del 10,6% entre expuestos a valproico.

No obstante lo expuesto, se puede descartar que el riesgo observado de malformación por uso de valproico durante la gestación por mujeres epilépticas, se deba a un efecto de confusión por indicación.  Esta aseveración se basa en que 1) la magnitud del riesgo con valproico es sustancialmente mayor, 2) este riesgo es dosis dependiente, 3) el riesgo encontrado con valproico se replica con poca diferencia entre distintos estudios, 4) los efectos adversos sobre la descendencia son relativamente específicos para el valproico, y 5) el riesgo por valproico es significativamente mayor al asociado con otros antiepilépticos.

El riesgo teratogenico de valproico ha merecido reacciones por parte de las agencias reguladoras del medicamento. El estado es responsable de velar por los derechos del “niño no nacido”. Se prohíbe el uso de valproico en mujeres con edad reproductiva que no emplee un método anticonceptivo eficiente. Esta precaución deberá incorporarse en las guías clínicas.


miércoles, 13 de junio de 2018

Daño hepático inducido por antidepresivos



El daño hepático inducido por medicamentos es la causa más frecuente de rechazo de autorización de comercialización de medicamentos o de retirada posterior del mercado. Se estima que se produce entre 1/10.000 y 1/100.000 pacientes-año, por tanto son detectadas generalmente cuando se han expuesto a muchos pacientes tras la comercialización y son difícilmente detectables en los ensayos clínicos. Pueden ser clasificados como hepatocelular, colestásica o mixta. El daño hepatocelular se caracteriza por elevación de alanin aminotransferasa sérica (ALT) sin aumento o un aumento pequeño en fosfatasa alcalina sérica, cuando se asocia elevación de la bilirrubina sérica el pronóstico es muy pobre. El daño colestásico se caracteriza por elevación de la fosfatasa alcalina sérica (ALP) con solo un ligero incremento de la ALT; la bilirrubina puede encontrarse también elevada. En los casos mixtos están elevadas tanto ALT y ALP. Se considera indicativo de daño hepático una elevación de ALT > 3 veces el límite superior de valores normales, o de >2 veces para los valores de ALP.

Etiológicamente se clasifican con idiosincráticas o intrínsecas. El tipo más común es idiosincrático, que se caracterizan por ser dosis independientes e impredecibles, no suelen detectarse en ensayos clínicos. Estas pueden estar mediadas por mecanismos inmunoalérgicos o por toxicidad metabólica directa. La toxicidad intrínseca, es dosis dependiente y por tanto predecible, puede producirse por acumulación y se pueden detectar en ensayos preclínicos o clínicos.

En el 0,5-1% de los pacientes que toman antidepresivos ISRS o IRSyN presentan empeoramiento asintomático de la función hepática, y hasta el 3% de los pacientes tratado con ADT o IMAOS. La incidencia de daño hepático causado por antidepresivos y que requiera hospitalización se ha estimado entre 1,28 y 4 casos/100.000 pacientes-año, cuando se asocia hiperbilirrubinemia significativa, el riesgo de muerte es >10%. Para nefazodona es mayor, se estimaron 29 casos de daño hepático /100.000 pacientes-año y conduce a trasplante hepático o muerte en 1 caso / 200.000 a 300.000 pacientes año, por lo que fue retirada la autorización de comercialización.

El daño hepático inducido por antidepresivos puede variar en su presentación, desde solamente elevación asintomática de los niveles de enzimas hepáticas (lo más frecuente), o síntomas inespecíficos como fatiga, astenia, anorexia, náuseas y vómitos y dolor en el tracto digestivo superior, también pueden aparecer síntomas más específicos como ictericia, orina oscura o heces blanquecinas y hasta un fallo hepático progresivo y fulminante con encefalopatía hepática, pérdida de la función hepatocelular, fracaso hepático agudo y muerte.

La elevación de enzimas hepáticos, aunque se presente sin otros síntomas, en un paciente en tratamiento antidepresivo, debe levantar la sospecha de daño hepático. Se debe sospechar un mecanismo inmuno-alérgico cuando se acompañan de síntomas de hipersensibilidad como fiebre, eosinofilia, o autoanticuerpos y el periodo de latencia es corto (<6 semanas). La ausencia de síntomas de hipersensibilidad y un periodo de latencia prolongado (1 mes  o 1 año) sugiere un mecanismo metabólico idiosincrásico.

En el tipo hepatocelular, la retirada del agente causal conduce a una rápida recuperación de los valores normales de ALT. Cuando los niveles elevados de ALT coexisten con bilirrubemia alta (> 2mg /dl), a menudo asociada a descenso del tiempo de protrombina, la retirada debe ser inmediata dado el riesgo de hepatitis fulminante. El patrón colestásico se caracteriza por una recuperación más lenta, habiéndose descrito casos de daño prolongado con desvanecimiento del conducto biliar interlobular y fibrosis biliar.

Entre los factores de riesgo de daño hepático inducido por antidepresivos se encuentra polifarmacia, dosis elevadas, daño hepático preexistente y antecedentes de daño hepático.

La coprescripción de medicamentos que sufran metabolismo oxidativo de fase I por los citocromos P450, los inhibidores de estos citocromos puede aumentar las concentraciones de fármacos y los inductores las de los metabolitos; también puede haber competencia entre sustratos de estos enzimas. Especialmente frecuentes son las asociaciones de antidepresivos ISRS o IRSyN con antidepresivos sedantes como trazodona y mirtazapina o con benzodiacepinas como clonazepam y diazepam, entre ellos suele haber competición por las vías de metabolización, y se han descrito casos de daño hepático grave con estas asociaciones.

En muchos casos se considera que el daño hepático causado por antidepresivos tiene un mecanismo inmunoalérgico y por tanto independiente de la dosis. Pero también se han descrito casos de hepato-toxicidad por mianserina, sertalina o duloxetina relacionados con la titulación rápida de la dosis y hay una clara relación entre riesgo de hepato-toxicidad y dosis del antidepresivo agomelatina.

En los pacientes con hepatopatía prexistente al tratamiento depresivo la reserva hepática está disminuida, por tanto cuando se causa daño adicional, las consecuencias son más graves. Al respecto debe tenerse especial precaución con duloxetina.

Cuando hay antecedentes de daño hepático por antidepresivos, se debe tener en cuenta el riesgo de reactividad cruzada entre los diversos agentes, que ha sido descrita entre antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos y entre ISRS.

Dado que la hepatopatía por antidepresivos es difícil de prevenir, la detección temprana es importante. Se deben efectuar controles de función hepática antes de prescribir un antidepresivo y de forma regular durante el tratamiento a los 3, 12, 24 semanas y anualmente en casos de tratamiento antidepresivo prolongado. Se incluirá un valor basal de ALT, ALP y bilirrubina, siendo conveniente tener valores repetidos en caso de elevación de alguno de ellos, dada la amplia variabilidad fisiológica intraindividual de estos parámetros. También se debe interrogar al paciente en cada control por la presencia de los síntomas antes descritos, y alentarle a informar al equipo de salud si los presentara.

Deben considerarse causas alternativas para explicar cualquier elevación de las enzimas hepáticas durante el tratamiento. La revisión de la historia clínica puede identificar causas como aumento de peso, abuso de alcohol, uso de otros medicamentos. Las pruebas serológicas pueden detectar la presencia de hepatitis A, B, C o E, virus Epstein-Barr, citomegalovirus o virus hérpex simple, la existencia de hepatitis autoinmune, o presencia de niveles anormales de cobre o hierro. La ecografía permite identificar hígado graso, presencia de litiasis en el conducto biliar.

Muchos de los síntomas que aparecen en el daño hepático pueden ser confundidos con síntomas depresivos y conducir contraproducentes aumento de dosis de antidepresivo o polifarmacia antidepresiva. Los algoritmos de causalidad como el de Karch-Lasagna o el de Kramer o de Naranjo son de gran utilidad.

Referencia: Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G. Antidepressant induced liver injury: a review for clinicians. Am J Psychiatry 2014; 171:404-15.  Resumen realizado por  Pol Yanguas E.