Resumen del artículo: Tiihonen J,, Swokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Ach Gen Psychiatry, 2012, 69:476-83.
http://archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1151489
por Ana Brotons Cantó. Estudiante de 5º curso de Farmacia, Universidad Miguel Hernández.
Las directrices actuales en el tratamiento de la
esquizofrenia recomiendan la monoterapia antipsicótica. Esto se debe, en primer
lugar a que la politerapia no ha demostrado aumentar la eficacia del
tratamiento y en segundo lugar a que con la politerapia aumenta el riesgo de
reacciones adversas.
Sin embargo, no se conoce si la combinación de la terapia
antipsicótica con antidepresivos o benzodiacepinas tiene un efecto positivo
para la esquizofrenia.
Hasta el momento de publicación de este trabajo existían
únicamente dos estudios farmacoepidemiológicos al respecto.
El primero, un
estudio finlandés, se asocia al uso de antipsicóticos a una menor mortalidad
respecto a los pacientes que no utilizaban los antipsicóticos. Pero no se
estudió en detalle el efecto del uso concomitante de benzodiacepinas o
antidepresivos.
El segundo, un estudio danés, observa que el uso de
polifarmacia antipsicótica no contribuye a aumentar la mortalidad por causas
naturales. Mientras que las benzodiacepinas si se asocian a un aumento del
riesgo de mortalidad.
El principal problema de ambos estudios es el hecho de que
incluyen todo tipo de pacientes, independientemente si son casos de diagnóstico
reciente o de enfermedad ya diagnosticada desde hace tiempo.
El objetivo de este estudio es seguir a una cohorte de 2588
pacientes hospitalizados en Finlandia por un primer episodio esquizofrénico
entre el 1.enero.2000 hasta 31.diciembre.2007. El estudio se realiza a través de
los datos obtenidos de las bases de datos de mortalidad y prescripciones
médicas realizadas en Finlandia.
La población sujeta a estudio son pacientes de entre 16 a 65
años con un primer diagnóstico de esquizofrenia (código F20)y que no hubiera
recibido fármacos del grupo N05A (antipsicóticos) en los 6 meses anteriores a
su admisión en el estudio. Un total de 33318 pacientes requirieron
hospitalización por trastornos
esquizofrénicos. De ellos 7434 tuvieron el inicio de la enfermedad durante ese
periodo y 2588 de estos pacientes fueron
diagnosticados estrictamente de esquizofrenia durante la primera
hospitalización.
Los datos acerca de la medicación fueron extraídos desde la
base de datos Social Insurance Institute, que recoge los datos de todos los
residentes en Finlandia. Los datos contenidos son la adquisición de
medicamentos, el código ATC y la cantidad adquirida como DDD (dosis diaria
definida).
Se definió el incumplimiento como la ausencia de adquisición
de una prescripción con los mismos medicamentos de la prescripción previa. La
duración de la prescripción se calculo dividiendo el total de la medicación
(mg) entre las DDDs. Para evitar una desviación, puesto que existen pacientes
que por prescripción utilizan cantidades menores a las de la DDD se añadieron
1,5veces la DDD y 14 días a la duración del medicamento.
Puesto que no se tiene información del tratamiento
farmacológico en el hospital se calculó el riesgo de mortalidad incluyendo y
excluyendo las muertes en el hospital y las personas-año.
Los datos de la prescripción se obtuvieron entre el
1.enero.200 y el 31.diciembre.2007. Y de los 4 años previos al inicio del
estudio (1.enero 1996 a 31.diciembre.1999) para poder tener en cuenta el número
de tratamientos previos al estudio.
Los datos acerca de la mortalidad fueron extraídos de las
estadísticas finlandesas. De acuerdo a la legislación finlandesa toda muerte
sospechosa de ser antinatural es sujeto de una autopsia forense, por tanto
todas las muertes de este tipo (incluidas los suicidios) están basadas en los
resultados de las autopsias.
En el análisis de la mortalidad de cada paciente,
el período de seguimiento se dividió en intervalos de forma
prospectiva. Para cada uno de los tratamientos fueron
demarcados intervalos clasificados como activo o no,
puesto que un paciente puede cambiar su medicación y contribuir a aumentar el
riesgo en un periodo.
El objetivo primario del estudio es determinar si aumenta el
riesgo de muerte al usar polifarmacia antipsicótica respecto al uso de
monoterapia, durante el uso de antidepresivos vs el no uso de antidepresivos y
durante el uso de benzodiacepinas vs el no uso de estas.
El objetivo secundario es analizar si se producían un mayor
número de suicidios y comparar el riesgo de la mortalidad entre el grupo que
usaba 2 o más antipsicóticos respecto al grupo de los que solo usaba
monoterapia.
El periodo de seguimiento para cada paciente comienza una
vez sale del hospital diagnosticado de esquizofrenia y hasta la muerte del
paciente o el final del estudio.
La edad media de los
pacientes es de 37.8 años y un 62% de los mismos eran hombres. De las 160 muertes totales, 16 ocurrieron en
la estancia hospitalaria (y se incluyen pese a no tener datos del tratamiento
farmacológico que siguen durante la misma)
El resultado del estudio es que no se observa un aumento en
el riesgo de mortalidad por el consumo de dos antipsicóticos (La razón de
riesgo es de 2.09 IC 1.34-3.26), con el uso de antidepresivos el riesgo de
mortalidad se redujo en el grupo que consumía antidepresivos (RR= 0.57 IC
0.28-1.16) y fue mayor en el grupo que usaba benzodiacepinas (RR=1.91 IC 1.13-3.22).
En cuanto al riesgo de suicidio en pacientes con politerapia
antipsicótica vs monoterapia fue de 0.87 (0.32-2.34), con el uso de
antidepresivos del 0.15 (IC 0.03-0.77) y
con benzodiacepinas del 3.83 (1.45-10.12).
La mayor tasa de mortalidad se dio en pacientes que no
utilizaban antipsicóticos, ni antidepresivos pero si benzodiacepinas.
No se observaron diferencias entre las causas de muerte del
grupo que utilizaba benzodiacepinas y el que no las utilizaba.
Del total de 2588 pacientes 904 de ellos (34.9%) usaba
benzodiacepinas, y de estos 826 (91.4%) adquiria prescripciones por más de 28
DDDs o que está contraindicado por las directrices actuales de tratamiento.
La interrupción del tratamiento con benzodiacepinas
normalmente provoca ansiedad, lo que puede contribuir a producir un
comportamiento suicida. Sin embargo, este estudio no fue diseñado para poder
analizar este aspecto.
Se ha de tener en cuenta que los pacientes con esquizofrenia
frecuentemente son tratados con estabilizadores del humor como ácido valproico,
carbamazepina, carbonato de litio, lamotrigina y topiramato. Este grupo de
fármaco tiene como principal indicación la epilepsia. Sin embargo, no han sido
motivo de este estudio por la complejidad de su análisis. Por una parte por la
dificultad de estudiar cada uno de estos fármacos por separado, y por otra
porque su estudio como un conjunto no resulta útil.
Pese a que se intentan excluir pacientes que hayan recibido
medicación antipsicótica en los 6 meses previos al comienzo del estudio es
posible que algunos de los pacientes consumieran este tipo de fármacos en algún
momento de su vida antes del inicio del estudio.
Además en este estudio no se ha podido recabar información
acerca de variables de confusión como el hábito tabáquico, el consumo de drogas
o el IMC. Esto nos plantea el problema de no poder asociar las muertes
relacionadas con las benzodiacepinas a un consumo concomitante de alcohol y
drogas ilícitas que podrían explicarse como muertes accidentales o
envenenamientos.
La catatonia y los problemas de sueño son dos de los
síntomas que probablemente lleven al consumo de benzodiacepinas y
antidepresivos, sin embargo solo están diagnosticadas en un 2% de los pacientes
que se suicidaron (diagnosticados por el DSM-III-R), pero probablemente se dé
en un mayor número de pacientes.
Los problemas de sueño se suelen tratar con ansiolíticos de
acción corta como el zolpidem y zopiclona, que no se asociaron a una mayor tasa
de mortalidad. Por lo que estas no explican los resultados obtenidos, pero se
debe tener en cuenta que la polifarmacia aumenta el riesgo de las interacciones
fármaco-fármaco.
Durante el tratamiento con benzodiacepinas la mortalidad se
ve aumentada tanto por suicidio (283% aumento) como en causas no suicidas (60%
aumento). Más de un 80% del total de muertes
incluyen tratamientos con benzodiacepinas con DDDs superiores a 28 y más de un 90% de los
pacientes utilizaba benzodiacepinas de vida media larga.
A modo de crítica podemos hablar, en primer de los
intervalos de confianza de los objetivos del estudio, puesto que en muchos no
encontramos significación estadística. En cuanto al intento de análisis
estadístico de las causas de muerte con y sin benzodiacepina debemos considerar
que el tamaño muestral es pequeño, por lo que no se consigue la significancia
estadística necesaria para afirmar que existen diferencias.
Por otro lado, en puntos importantes no encontramos
referencias bibliográficas, como en el caso de la “prohibición” de
prescripciones superiores a 28 DDDs de benzodiacepinas.
