sábado, 22 de abril de 2017

Antipsicóticos y muerte súbita:

autor: Emilio Pol Yanguas

Los usuarios de antipsicóticos están sobre representados en los registros de muerte súbita. El riesgo incrementado de muerte súbita es coherente con los efectos dosis dependientes de estos fármacos sobre las propiedades electrocardiográficas del corazón. El bloqueo de las corrientes repolaridazoras de potasio, que prolongan el intervalo QT del ECG y se considera el mecanismo subyacente de las torsades de pointes. Se considera que el 25% de los sujetos que reciben fenotiazinas presentan alteraciones ECG, incluyendo prolongación QT. El uso simultáneo de varios fármacos con este efecto, a dosis levadas o en condiciones que causen elevados niveles plasmáticos, el padecimiento de trastornos electrolíticos, o la preexistencia de patología cardíaca, padecen aumentar el riesgo. (Wenzel-Seifert K, Wittman M, Haen E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Deutsches Ärztebalt International 2011; 108:687-93). La preocupación por este efecto secundario llevo a que las agencias reguladoras retiraran del mercado la tiroridazina en muchos países,  a retrasos en la comercialización de ziprasidona y a la retirada voluntaria provisional de sertindol  por el fabricante.

Hasta la fecha se han realizado diversos ensayos clínicos específicos para evaluar la mortalidad cardiovascular de los antipsicóticos, pero con resultados poco informativos, principalmente por no haberse realizado sobre población enriquecida por tratarse de sucesos poco frecuentes, y no informar claramente sobre las causas de abandono y no expresar claramente los resultados en términos de “número de sujetos a tratar” y  “tamaño del efecto”, así como carecer de grupo control con placebo. (Correll CU, Nielsen J. Antipsychotic-associated –mortality out and houw should the risk be assessed? Acta Psychiatrica Scandinavica 2010; 122: 341-4). Por tanto la información útil procede de estudios observacionales.

En una cohorte compuesta por 481744 personas, que supusieron 1282996 personas-año de seguimiento, se trató de determinar el riesgo de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos e identificar factores de riesgo asociados. Se identificaron 1487 casos de muerte súbita, lo que supone 11,6 muertes /10000 personas-año de seguimiento. Los usuarios de antipsicóticos que estaban recibiendo dosis mayores al equivalente de 100mg de tioridazina presentaron un riesgo 2.39  (IC95%  1.77-3.22) superior al de los no usuarios (p<0,001). Este valor para los que tomaban dosis <100mg fue solo 1.30 (IC95% 0.98-172) (p=0,003). Sin embargo para los ex-usuarios la diferencia con los no usuarios no fue significativa (p>0,2) 1.20 (IC95% 0,91-1.58) pero si fue significativamente menor que los usuarios de dosis > equivalente a100mg de tioridazina (p<0,001). Las diferencias de riesgo fue más elevado entre mujeres (2.97; IC95% 1.96-4.50) que en varones (1.91; IC95% 1.24-2.95) y en mayores de 65 años (2.84; IC95% 1.55-5.33) que en menores (2.25; IC95% 1.59-3.18). Considerando los antipsicóticos específicos,  para haloperidol fue 1.9  (IC95% 1.1-3.3), tioridazina 3.19 (IC95% 1.32-7.68), clopromazina 3.64 (IC95% 1.36-9.74) y para tiotixeno 4.23 (IC95%: 2.00-8.91). En los miembros de la cohorte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave, la incidencia de muerte súbita cardiaca éntrelos usuarios de dosis > equivalentes a 100mg de tioridazina fueron respectivamente  1.60 (IC95% 0.89-2.87),  3.18 (IC95% 1.95-5.16),  2.12 (IC95% 1.08-4.14), 3.53 (IC95% 1.66-7.51). Esto significa que por cada 10000 personas-año de seguimiento, dosis >100mg de tioridazina o equivalente contribuyen con 4, 21, 23, y 367 muertes súbitas cardíacas adicionales entre los miembros de la corte con enfermedad cardiovascular ausente, leve, moderada y grave respectivamente.  Los resultados se mantuvieron después de ajustar por diversos factores de confusión como presencia de enfermedad respiratoria, uso de drogas de abuso,  uso de litio o antidepresivos y gravedad de la enfermedad mental.  Se consideraron equivalentes a 100mg de tioridazina, 2mg de haloperidol, 100mg de clorpromazina, y 5mg de tiotixeno. (Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Antipsychotics and risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-7).   

Al comparar la incidencia de muerte cardíaca súbita  entre receptores de antipsicóticos típicos y atípicos ambos en monoterapia rente a personas que no recibían antipsicóticos de ningún tipo, encontraron una tasa de incidencia de 2,00 (IC95% 1,69-2,35)  y 2,27 (IC95% 1,89-2,73) respectivamente. Para ambos tipos de antipsicóticos hubo una clara relación dosis-respuesta, aumentando para los primeros de 1,31 (IC95% 0,97-1,77) para dosis bajas (<equivalente a 100mg de clorpromazina) a 2,42 (IC95% 1,91-3,06) para dosis altas (> equivalente a 300mg de clorpromazina) (p<0,001) y, en el caso de los atípicos desde 1,59 (IC95% 1,03-2,46) a dosis bajas hasta 2,86 (IC95% 2,25-3,65) a dosis altas (p=0,015). Los exusuarios de antipsicóticos no presentaron aumento de riesgo significativo respecto a los no usuarios.  (Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360:225-35)

En un estudio de casos cruzados que recoge datos de prácticamente la totalidad de la población de Taiwan, durante una década, un total de 17718 casos incidentes de arritmia ventricular (AV) o muerte súbita cardiaca (SCD) se ha observado que el uso de antipsicóticos se asocia con un incremento de riesgo 1,53 veces de sufrir estos sucesos adversos. El riesgo parece producirse incluso a dosis tan bajas como <0,5DDD, y durante periodos de uso tan cortos como <7días e incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular u  otras comorbilidades médicas. Parece ser que este efecto arritmógeno está relacionado con la potencia de los fármacos antipsicóticos para bloquear los canales de K hERG  (Wu C-S, Tsai Y-T, Tsai H-J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: A nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015; 4:e001568  doi: 10.1161/JAHA.114.001568)

Sin embargo, fármacos como amisulpride, olanzapina, palliperidona y aripiprazol que han exhibido solo una inhibición menor de canales K hERG en los estudios preclínicos en comparación con haloperidol y tioridazina, han sido identificados mediante estudios de farmavovigilancia como fármacos con capacidad torsidogénica importante. (Poluzzi E, Raschi E, Koci A, Moretti U, Spina E, Behr ER, Sturkenboom M, De Ponti F. Antipsychotics and torsadogenic risk: signals emerging from the US FDA adverse event reporting system database. Drug Saf 2013; 36:467-79).

Se realizó un meta-análisis sobre 6 estudios seleccionados tras una revisión sistemática de la bibliografía sobre antipsicóticos y muerte súbita o inesperada relacionada con 9 antipsicóticos individuales. Seleccionó 4 estudios observacionales, 4 de cohortes y 2 de casos-control, evaluados como de alta muy alta calidad metodológica. Se encontró que el número de muertes atribuibles por 1000 personas-años (IC95%) fue de1.0 (0,4-1,9) para quetiapina; 1,5 (0,7-2,7) para olanzapina; 2,8 (0,8-6,9) para haloperidol; 2,9 (1,9-4,4) para risperidona; 3,8 (1,3-9,1) para clozapina y 5,1 (1,5-13) para tioridazina. Para clorpromazina no se halló aumento de riesgo, y para flufenazina (posiblemente muy seguro) y para flupentixol (posiblemente muy inseguro) las valoraciones del riesgo fueron muy imprecisas. Los resultados para cada fármaco fueron homogéneos, y solo en el caso de haloperidol se encontraron resultados heterogéneos (que los autores opinan que pueden deberse a diferencias en los sujetos de estudio, o en las dosis o en la vía de administración. Si hubo heterogeneidad significativa en los resultados entre diferentes  antipsicóticos. Un modelo de regresión multivariante encontró que esta heterogeneidad se explicaba parcialmente (43%; p<0,01) por la potencia de los antipsicóticos individuales para bloquear los canales de K  hERG. (Salvo F, Pariente A, Shakir S, Robinson P, Arnaud M, Thomas SHL, Raschi E, Fourrier-Réglat A, Moore N, Sturkenboon M, Hazell L. Sudden cardiac and sudden unexpected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clinical, Pharmacology & Therapeutics, 2016; 99:306-14). Desafortunadamente, este meta-análisis no informa sobre las dosis empleadas.

Los estudios epidemiológicos suelen atribuir los casos de muerte súbita a una causa cardíaca, sin embargo un “análisis de causa raíz” de 100 casos consecutivos de muerte súbita en una institución psiquiátrica implicando 119.500 pacientes-año observados, encontró que 22 fueron de causa cardiovascular, 17 se debieron a problemas respiratorios, 5 a eventos intracraneales,  y 1 a cada uno de las siguientes causas: cetosis diabética, choque séptico, convulsión y sangrado gastrointestinal, permaneciendo inexplicables 52 de estos casos fueron de muerte inexplicable. La incidencia de muerte súbita inexplicable había aumentado desde 7/100.000 (IC95% 3,7-19,4/100.000) hasta 125/100.000 (IC95% 88.9-175,1/100.000). (Manu P, Kane JM, Corell CU. Sudden death in psychiatric patients. J Clin Psychiatry 2011; 72:936-941).

La muerte por asfixia con contenido con contenido gástrico solido regurgitado hacia la tráquea o bronquios, o la obstrucción de la laringe o laringofaringe con un bolo alimenticio, se ha encontrado que  es 20 veces más frecuente entre sujetos previamente tratados por esquizofrenia, y se han empleado tioridazina, este riesgo es 90 veces mayor que el esperado. (Ruschena D, Mullen PE, Palmer S, Burgess P, Cordner SM, Drummer SH, Wallace C, Barry-Walsh J. Chocking deaths: the role of antipsychotic medication. Br J Psychiatry 2003; 183:446-50)     

Se identificaron 818 casos de muerte súbita cardíaca, entre pacientes mayores de 18 años, para los que se habían solicitados desde el medio extrahospitalario resucitación cardiopulmonar, 509 presentaron “fibrilación/taquicardia ventricular”, y 309 “actividad eléctrica sin pulso”. Al establecer los determinantes del riesgo de padecer “actividad eléctrica sin pulso” versus “fibrilación/taquicardia ventricular”, mediante regresión logística y después de ajustar para edad, sexo, comorbilidades, carga de enfermedad y variables de la resucitación cardiopulmonar, el uso de antipsicóticos emergió como variable independiente asociada con el riesgo de “actividad eléctrica sin pulso” como primera arritmia en casos de muerte cardíaca súbita (OR 2,40; IC95% 1,26-4,53) (p=0,007). Los antipsicóticos también pueden aumentar mortalidad súbita cardiovascular con “actividad eléctrica sin pulso”, posiblemente al afectar la contractibilidad cardiaca, efecto inotrópico negativo y causar hipotensión grave, de forma dosis dependiente. El mecanismo de este efecto parece implicar la inhibición de los canales de calcio tipo-L, de forma similar a los fármacos usualmente conocidos como “antagosnistas del calcio”.  (Teodorescu C, Reinier K, Uy-Evanado A, Chugh H, Gunson K, Jui J, Chugh SS. Antipsychotic drugs are associated with pulseless electrical activity: the Oregon sudden unexpected death study. Hearth Rhythms 2013; 10: 526-30).  La embolia pulmonar y la cetoacidosis diabética, son factores de riesgo conocidos de los antipsicóticos y también se  han asociado con la aparición de actividad eléctrica sin pulso. (Peacock J, Whang W, Antipsychotic medications sudden cardiac arrest: more than meets eyes?. Hearth Rhythms 2013; 10:531-2).

Al estudiar en una cohorte danés el riesgo de muerte cardiaca súbita, entre adultos de 18 a 35 años, ocurridas entre 2000 y 2006, se encontró una tasa de incidencia para sujetos con antecedentes de hospitalización psiquiátrica previa de 14,8 (IC95% 11,7-18,5)/100.000 personas-año  frente a solo 3,8 (IC95% 3,4-4,3) /100.000 personas-año para los que carecieron de tal antecedente; cociente de tasas de incidencia 3,9 (IC95%  3,0-5,0) (p<0,01). La incidencia fue más elevada en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia 39,9 (IC95% 26,4-55,2)/100.000 personas-año. El 65% de las muertes cardiaca súbitas fueron inexplicables, y solo en el 46% de los sujetos se informó de síntomas cardíacos previos a la muerte. (Risgaard B, Waagestein K, Winkel BG, Jabbari R, Lynge TH, Glinge C, Albert SH, Fink-Jensen A, Tfelt-Hansen J. Sudden cardiac death in young adults with previous hospital-based psychiatric inpatient and outpatient treatment: a nationwide cohort study from Dinamark.  J Clin Psychiatry 2015; 76:e1122-9).


La incidencia de muerte súbita entre usuarios de antipsicóticos puede considerarse elevada, >1caso por 1000 pacientes-año. Este riesgo parece presentarse incluso a dosis muy bajas, es dosis dependiente y aumenta con la polifarmacia. Una buena proporción de casos puede explicarse por un aumento de la prolongación del intervalo QTc en el ECG, lo que permite un cierto grado de  monitorización del riesgo, pero otra parte sustancial de casos se muerte súbita cardiaca se produce en casos con “actividad eléctrica sin pulso”. Además están los casos de muerte inesperada por causas no cardiovasculares y los casos de muertes inesperadas de causa desconocida. Estas últimas parecen ir en aumento. Esto debe llamar a la precaución en el uso de este tipo de fármacos. Especialmente debería evitarse el uso off-label, el empleo de dosis elevadas y la polifarmacia, de modo particular en personas con patología cardiaca preexiste.

miércoles, 15 de marzo de 2017

Antipsicóticos, exceso de mortalidad en esquizofrenia y muertes por suicidio o por enveneamiento

Esquizofrenia y mortalidad
(algunas notas)
Emilio Pol Yanguas

El riesgo estandarizado de mortalidad entre personas con enfermedad mental es 2,22 (2,12-2,33) veces superior al de la población general. El 67,3% de las muertes entre enfermos mentales se deben a “causas naturales”, 17,5% a causas “no naturales” y el 15,2% a “causa desconocida”. El riesgo relativo de mortalidad entre los sujetos con psicosis 2,54 (2,35-2,75), suprior a la de cualquier otro trastorno mental y al del  conjunto de todas las enfermedades mentales 2,22 (2,12-2,33).  El riesgo relativo de mortalidad de los enfermos mentales en comparación con el grupo de comparación ha ido aumentando a lo largo de las décadas, desde 1,79 antes de los años 70s del siglo XX hasta 2,47 al inicio del siglo XXI. (Walker ER. JAMA Psychiatry 2015, 74:334-41)

El exceso de mortalidad en la esquizofrenia se debe fundamentalmente al aumento del riesgo de suicidio y al de muerte por causa “natural”. El riesgo de suicidio aumenta durante el primer año tras el diagnóstico, para descender progresivamente durante los dos años siguientes y volver a incrementarse posteriormente y de forma constante. El suicidio da cuenta de un 30% del exceso de mortalidad. Una vez efectuado el diagnostico en la actualidad es improbable que el sujeto no sea medicado. Se suele decir que existe un lapso de 2-3 años entre los primeros síntomas de psicosis y diagnóstico de esquizofrenia, pero no parece que haya un aumento del riesgo de suicidio en este lapso de tiempo, al menos no se ha estudiado. Los datos dicen que es después del diagnóstico (y por tanto del inicio del tratamiento) cuando aumenta el riesgo de suicidio. La proporción de muertes por suicidio ha descendido en los últimos años, desde el 10% en 1990 al 4,9% en 2005. El riesgo de muerte por otras causas violentas también se eleva, pero son entre 4-6 veces menos frecuentes que el suicidio. El aumento de muerte por causas naturales da cuenta del 60% del exceso de mortalidad. Destacan las muertes de origen cardiovascular. Los antipsicóticos pueden aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular al afectar directamente al funcionamiento cardiaco o vascular o al facilitar el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular (síndrome metabólico). La polifarmacia antipsicótica ha sido identificada con un factor que aumenta la mortalidad en 2,5 por cada antipsicótico extra, sin mostrar beneficios claros. Se ha argumentado que la polifarmacia puede ser un indicador indirecto de la gravedad del trastorno o de su resistencia a la farmacoterapia, pero ninguno de estos dos factores se ha asociado con exceso de mortalidad.  (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9)

En conjunto en Inglaterra y Gales, se registraron 15444 muertes atribuibles al envenenamiento con antipsicóticos entre 1993 y 2013. El 5% fueron atribuibles a abuso de sustancias/dependencia; el 36% a envenenamiento no intencionado, el 29% a autoagresión intencionada, y el restante 30% no pudo clasificarse en ninguna de las anteriores categorías. Los grupos de edad en los que se dieron mayor frecuencia de envenenamiento con antipsicóticos fue en 4º y 5º década de vida. La cifra de muertes por envenenamiento con antipsicóticos ha ido aumentando progresivamente, desde 1,0/millón de habitantes en 1993, a 1,5/millón de habitantes en el 2000 y alcanzando la cifra de 1,9/millón habitantes en 2013.  Durante este periodo de tiempo el número de muertes atribuibles a envenenamiento intencional con antipsicóticos se ha mantenido estable, 35 en 1993 y 38 en 2013. Por tanto el aumento de mortalidad antes señalado se debe a envenenamientos accidentales (no intencionados), que pasaron de 8,3 casos/año en el periodo 1993-2000 (si endo los fármacos más frecuentemente implicados tiroidazina y clorpormazina) a 15,1 casos/año en el periodo 2001-2013 (siendo clozapina, olanzapine,  quetiapina, amisulpride, clorpormazina y sulpiride  los antipsicóticos mencionados más frecuentemente) Para el total de casos de envenenamiento por antipsicóticos las cifras fueron 25,5 casos/año (1993-2000) y 37,2 casos/año (2001-2013). Dado que en el año 2000 se retiró la tioridazina del mercado británico, precisamente por el riesgo de muerte accidental, las posibles ventajas de esta medida parecen haber sido sobrecompensadas por los riesgos del uso de fármacos alternativos. Al considerar la frecuencia de prescripciones se encontró que el número de muertes atribuibles a envenenamiento por antipsicóticos se mantuvo entre el 11, 3 y el 17,1/millón de prescripciones “comunitarias del sistema público”/año entre 2001 y 2013.  El 96% de estas muertes implicaron antipsicóticos de 2º generación. Los mecanismos que llevan a la muerte tras una sobredosis de antipsicóticos implican prolongación QTc del ECG, coma, depresión respiratoria y convulsiones. Amisulprida presenta un riesgo de prolongación QTc similar al de tioridazina. Quetiapina se suponía un agente que solo tenía un efecto moderado sobre el intervalo QTc, pero recientemente la FDA a avisado que este riesgo puede ser mayor de lo que inicialmente se pensaba. Clozpina posee una elevada toxicidad en sujetos que nohan desarrollado  tolerancia a sus efectos adversos, esto puede suponer un riesgo importante para pacientes no adherentes que retoman el tratamiento a dosis terapéuticas tras un periodo de incumplimiento  durante el cual han perdido la tolerancia. (Handley SPatel MXFlanagan RJ. Antipsychotic-related fatal poisoning, England and Wales, 1993-2013: impact of the withdrawal of thioridazine. Clin Toxicol (Phila). 2016;54:471-80). Por otra parte la lenta absorción de olanzapina tras ingesta oral (incluso en las formas “flas administradas sublingualmente” puede dar lugar a la administración repetida en casos de uso “según necesidad” y sobredosis con desenlace fatal. (Markowitz JS y cols, J Clin Pharmcol 2006; 46:164-71).   

No todas las intoxicaciones por antipsicóticos son directamente mortales, aunque pueden suponer un aumento del riesgo de muerte. Un estudio que identificó 2289 pacientes que habían sufrido intoxicación por antipsicóticos en Dinamarca entre agosto del 2006 y diciembre del 2013, que fueron seguidos hasta  marzo del 2014, durante una media de 3,1 años,  suponiendo una observación total de 7306 personas-año. El 27,9% de los casos se consideraron graves y el 64,4% como moderados, el resto se consideraron leves (0,9%) de gravedad desconocida (6%). Solo 11 sujetos (0,5%) fallecieron en los primeros 30 días tras la intoxicación. Un total de 643 sujetos repitieron el envenenamiento una o más veces durante el seguimiento, de modo que al año el riesgo era del 18%, y del 36% a los 7 años. Al final de seguimiento, habían fallecido  150 sujetos (6,6%), frente a 16,7 muertes esperadas en la población de referencia, lo que supone un mortalidad estandarizada 9 veces superior. El 33,3% de las muertes durante el seguimiento fueron suicidios, y el 15,0% accidentales, el resto se consideraron causas naturales. Entre los factores asociados a desenlace fatal durante el seguimiento, se identificaron, la edad, ser varón, el diagnóstico de abuso de sustancias, la gravedad del envenenamiento índice, y el padecer enfermedades pulmonares. Los antipsicóticos más frecuentemente implicados fueron clorprotixeno  (42,1% de los casos), quetiapina (35,4% de los casos) y olanzapina (9,0%). Sin embargo cuando la frecuencia de casos se expresa por 100.000 DDD dispensadas, el primer lugar lo continuó coupando elclorprotixeno (10,12 casos/100.000 DDD), pero el segundo lugar lo ocupa levomepromazina (4,16 casos/100.000 DDD) , seguido de asenapina  (2,33 casos/100.000 DDD) y  de quetiapina (2,16 casos /100.000 DDD).  Aunque amisulpride presentó la mayor mortalidad relativa (HR: 4,6 IC95%: 1,2-18,8). Aunque las sustancias que más frecuentemente acompañaron a las intoxicaciones por antipsicóticos fueron las benzodiacepinas y el etanol, solo la co-ingestión de inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina-serotonina se asociaron con mal pronóstico (HR 1,56; CI95%: 1,0-2,43). (Toft S y cols. Clinical Toxicology 2017; 55:267-74)
Para comparar los efectos  de los antipsicóticos de segunda generación con los de  primera generación después de ingestión tóxica aguda, se ha realizó un estudio retrospectivo sobre los registros del Sistema de control de envenenamiento de California durante un periodo de 10 años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente. Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975 casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación (APSG) y 407 de primera (APPG). No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación implicó un APSG  (143 casos o 9,1% de efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación con un APPG  (25 casos o 5,7% de efectos adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de APSG, 75 casos de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el caso de los APPG, fueron 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que ingirieron APSG presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18; 95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron APPG, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías (OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77). En términos de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86), ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más frecuentes entre los que ingirieron APSG. Los tres APSG que más veces se vieron implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona (220 casos). Los tres APPG más frecuentes fueron clorpromazina (117 casos), haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos, 17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos, 17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%). Ciranni MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 122-9

Aproximadamente el 40% de los sujetos con psicosis efectúan un intento de suicidio a lo largo de su vida. Entre las personas seguidas desde su primer episodio psicótico, las tasas de suicidio durante los primeros 4-5 años están entre el 1 y 3%. Antes del inicio del tratamiento, la frecuencia de intento de suicidio o conducta autolesiva es del orden del 10-14%. Pero las tasas de suicidio continúan elevadas tras el inicio del tratamiento, entre 2,9-11% al año, 11,3% a los 2 años, 18,2% a los 4 años y del 21,6% antes de los 8 años.  (Robinson J y otros, Schizophrenia Research 2010; 116:1-8). En un estudio de casos-controles para identificar factores predictores de suicidio cometido durante el seguimiento de una cohorte de pacientes tras su primer episodio psicótico, se encontró que las únicas variables predictivas fueron “conducta autolesiva no suicida anterior” y  “experiencia de sucesos negativos recientes”; sorprendentemente el incumplimiento con la farmacoterapia no aumento el riesgo de suicidio (de hecho la proporción de incumplidores fue ligeramente mayor entre los sujetos que no intentaron suicidarse). (Fedyszyn y cols.  Schizophrenia Research 2012; 140:17-24). En una reevaluación de los datos de un ensayo clínico que trataba de comparar risperidona frente  a haloperidol en primero episodios de psicosis, encontró que la ideación suicida se correlacionaba significativamente con la presencia de “acatisia observabada” (aunque no con la acatisia subjetiva), junto con el humor depresivo, ser más joven y emplear propranolol (que se empelaba justoamente para tratar la acatisia). No se encontró influencia tampoco del tipo de neuroléptico empleado, ni con la ansiedad. Aunque, la curvas temporales de máxima puntuación de acatisia y  de ideación suicida no se diferenciaron de forma estadísticamente significativa,  la presencia de acatisia era simultánea o preceda a las ideas suicidas, apuntando hacia una posible relación causa efecto. (Seemüller F y cols Journal Clinica Psychopharmacology 2012; 32:694-8).

Un estudio trató de evaluar la capacidad de los antipsicóticos para prevenir el suicidio. Para ello utilizo todos los datos disponibles en la FDA de los ensayos clínicos controlados con placebo o control activo, de tres antipsicóticos (olanzapina, risperidona y quetiapina).Las tasas anuales de suicidio e intento de suicidio basado en exposición paciente-año”  fueron respectivamente de 1,8% y 3,3% con placebo, 0,9% y 5,7% con el antipsicótico de referencia y 0,7% y 5% con el antipsicótico a ensayo. Las diferencias entre los tres grupos en ambas variables carecieron de significación estadística (p=0,6 para suicidios consumados y p=0,7 para intentos de suicidios). (Khan A y cosl Am J Psychiatry 2001; 158:1449-54).


Clozapina se ha propuesto como el antipsicótico de elección en sujetos psicóticos con ideación suicida (Auquier P y otros Mortality in schizophrenia, Pharmacoepidemiology and drug safety. 2006; 15:873-9). La mayoría de los estudios que apoyan este uso son de carácter observacional. Solo un estudio es randomizado controlado y prospectivo. Este estudio incluyo 980 sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, de 2 años de duración. Comparaba la frecuencia de suicidios e intentos de suicidios entre los pacientes asignados a clozpaina y los asignados a olanzapina. Mientras que menos pacientes tratados con clozapina que con olanzapina realizaron intentos de suicidios (34 vs 55; p=0,03), más pacientes en el grupo de clozapina que en el de olanzapina lograron el suicidio (5 vs 3; p=0.73), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El número de muertes por otros motivos también fue mayor en el grupo de clozapina (8 vs 5; p=0,42). Estos datos parecen indicar que aunque es posible que clozapina reduzca la ideación y compulsión suicida, su empleo no ha mostrado aun reducir la mortalidad, ni por esta causa, ni la global, e incluso podría ser que las aumentara. (Meltzer HY. (InterSePT) Arch Gen Psychiatry 2003; 60:82-91)


jueves, 17 de noviembre de 2016

Interacciones más relevantes entre clozapina y benzodiazepinas

Un amigo me comentó (PMA): "hoy ha muerto la persona a la que metieron todo esto. Otro más a la larga lista de daños colaterales...". El tratamiento que tenía prescrito en el momento de morir era:

Abilify 15mg ---2-0-0-0
Risperdal flas 2mg ---0-0-0-1
Depakine crono 500mg .. 1-0-1-0
Nemea 200--- 0-0-3-0
Rivotril 2mg ---1,5-1,5-1,5-0

El tratamiento de por sí es disparatado, 3 antipsicóticos juntos, uso conjunto de un agonista (aripiprazol -Abilify) y dos antagonistas (risperidona-Risperdal y clozapina-Nemea) de los mismos receptores (dopaminérdicos), uso de dos de ellos (aripiprazol y clozapina) ya a dosis máximas cada uno, y la dosis de clozapina acumulada en la toma de la noche es el triple de la máxima. 
 
"Dosis máxima
Para obtener el beneficio terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden necesitar dosis superiores; en estos casos son permisibles aumentos prudenciales (sin exceder los 100 mg) hasta una dosis máxima de 900 mg/día. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día, aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones)"  (Ficha técnica de Nemea 100). Los expertos sin embargo recomiendan la dosis máxima de 600mg (Gardner, Murphy, ='Donell, Centorrino, Baldessarini. Am J Psychiatry 2010; 167:686-93).
 
"Dosis de mantenimiento
Después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de modo efectivo con dosis inferiores. Por lo tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso. El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser factible una única administración por la noche".(Ficha técnica de Nemea 100)
 
 
Además complementado con antiepilépticos. Depakine (valproico) podría estar indicado en caso de diagnóstico bipolar en fase maníaca aguda que no hubiera respondido o tolerado litio, o en mantenimiento si este fuera el caso y la respuesta a él en la fase aguda hubiera sido buena. Rivotril (clonazepam) carece en España de  indicación psiquiátrica autorizada en ficha técnica. Las dosis de benzodiazepina: 4,5mg de clonazepam,  equivalen a 90mg de diazepam (9 comp de diazepam-Valium 10mg nada menos) (Ver por ejemplo manual de psiquiatría Kaplan)

¿Que resultado cabria esperar?.  Dios coja confesado al prescriptor, puede que Satanás lo esté
esperando!!!!

FDO: EMILIO POL YANGUAS
Interacciones más relevantes entre clozapina y

benzodiazepinas

Carlos García-Navas y Jose Manuel López, estudiantes de 5º de farmacia. Supervisado por Emlio Pol Yanguas (doctor en farmacia).

Revisamos bibliografía sobre interacciones relevantes entre clozapina y benzodiacepinas.

Según ficha técnica del Nemea®:

 




Según el Stockley 2ª Ed. En algunas notificaciones se describe una intensa hipotensión, depresión respiratoria, pérdida de conciencia y parada respiratoria potencialmente mortal en pacientes en tratamiento con benzodiacepinas y clozapina. También aumenta el mareo y la sedación.
Según medscape “drug interaction checker”:
  • diazepam + clozapine
diazepam, clozapine. Mechanism: pharmacodynamic synergism. Significant - Monitor Closely. Possible risk of cardiorespiratory collapse.
  • diazepam + clozapine
diazepam and clozapine both increase sedation. Significant - Monitor Closely.

Posible interacción entre clozapina y lorazepam(1):
Trata de una mujer de 33 años en tratamiento con clozapina. Se le pautó más tarde lorazepam iv y 95 minutos después presentó sedación intensa, sialorrea y ataxia.
En otro paciente de 48 años en tratamiento con clozapina, tras recibir lorazepam 1mg im 3/día  presentó intensa sedación y ataxia que requirió asistencia de  2 miembros del equipo para poder caminar.
Estos casos sugieren una relación clínicamente significativa del efecto sinérgico entre clozapina y el uso de benzodiacepinas.

Interacciones entre clozapina-benzodiacepinas(2):
Según éste meta-análisis, en uno de los estudios analizados, de 959 pacientes en tratamiento concomitante, se encontraron 4 casos de desregulación respiratoria y cardiovascular en tratamiento con clozapina-benzodiazepinas. Concluyeron que el riesgo era de 0,21% para estas interacciones. 
Otra publicación describe el caso de un paciente de 43 años en tratamiento con clozapina al que se le administró 3 dosis de lorazepam 2mg i.v  en menos de 9 horas. El paciente falleció a causa de depresión respiratoria.
Otro estudio no publicado por Novartis observó que de 15311 pacientes tratados con clozapina, el 11% recibió además benzodiacepinas. Fueron reportados 6 casos de depresión respiratoria lo que constituye el 0.31% del total de pacientes con la combinación.
Muchos autores desaconsejan el uso combinado de benzodiacepinas y clozapina especialmente al iniciar conjuntamente. Lo aconsejable sería comenzar por instaurar las benzodiacepinas poco a poco en un paciente con clozapina ya establecido o viceversa.

Sincope transitorio y alteraciones en ECG asociado la administración conjunta de clozapina y diazepam.(3)
Se han reportado síncopes en pacientes que han sido tratados con una combinación de clozapina y benzodiacepinas.
Como conclusión del estudio afirma que la administración conjunta de fármacos es posible que modifique el ECG. En la clínica práctica sugieren que los pacientes que tomen conjuntamente la combinación deberían ser monitorizados atentamente, a pesar de que la interacción es rara y no puede ser relacionada de forma segura con los fármacos.
Conclusión:
Después de revisar la bibliografía, aconsejamos por tanto evitar siempre que sea posible la asociación de benzodiacepinas y clozapina.
En caso de necesidad, no introducir conjuntamente los 2 fármacos sino establecer uno primero y a continuación añadir poco a poco el otro.
Consideramos que hay que prestar especial atención a las dosis administradas antes de dormir, debido al riesgo que supone una depresión respiratoria mientras duerme, tal y como le ocurrieron a varios pacientes descritos en la bibliografía.
Así mismo, podríamos valorar la reducción de dosis de benzodiacepinas en pacientes con clozapina estables, ya que producen sinergia por lo que podría obtenerse el mismo poder hipnótico/ansiolítico con menos concentración de BDZ’s.
Además hay que tener en cuenta que muchos pacientes llevan asociado a la clozapina otro antipsicótico así como antiepilépticos y/o barbitúricos que pueden potencias aún más la sedación

Las consecuencias de la interacción son graves  (pudiendo llegar a letales) e impredecible y su frecuencia no es despreciable (1 de cada 300-500 sujetos, no son pocos. Además la asociación es innecesaria, clozapina no suele producir distonias, ni akatisia, y es bastante sedante. Por tanto podemos concluir que el uso conjunto de cozapina más benzodiazepinas es cuanto menos una temeridad inexcusable.
(1)    Possible interaction between clozapine and lorazepam. Carla D Cobb,Pharm. D., Cheryl Beal Anderson,Pharm D. Donald R. Seidel,M. D.." American Journal of Psychiatry, 148(11), pp. 1606b–1607
(2)    Clozapine-Benzodiazepine Interactions. Imran Faisal MD., J. P. Lindenmayer,MD, Zebulon Taintor,MD Robert Cancro,MD J Clin Psychiatry 58:12,December 1997
(3)    Transient syncope and ECG changes associated with the concurrent administration of clozapine and diazepam. Erkki Tupala, Leo Niskanen, Jari Tiihonen J Clin Psychiatry 60:9, September 1999
(4)    Stockley Interacciones farmacológicas 2 ed.
(5)    Guia de medicamentos del 2013.
(6)    Drug interaction checker de Medscape
(7)    Base de datos Pubmed               
(8)    Ficha técnica del Nemea®


miércoles, 19 de octubre de 2016

El empleo de placebo en los ensayos clínicos de prevención de recaídas en la esquizofrenia. Motivo de preocupación

He traducido un artículo que trata sobre el diseño que debieran tener los ensayos clínicos para el estudio del mantenimiento con antipsicóticos para la prevención de recaías en la esquizofrenia. Después de la bibliografía en la traducción he incorporado un breve comentario con mi opinión sobre esta cuestión.
            Emilio Pol Yanguas  


BMJ 2016;354:i4728 doi: 10.1136/bmj.i4728 (Published 9 September 2016)
Placebo controls in clinical trials: concerns about use in relapse prevention studies in schizophrenia



Robin Emsley Sarah Turoff, endowed chair in schizophrenia research1, W Wolfgang Fleischhacker professor 2, Silvana Galderisi professor 3, Lisa J Halpern director of recovery services 4, Joseph P McEvoy professor 5, Nina R Schooler professor 6

1 Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University, PO Box 241, Tygerberg Campus 8000, Cape Town, South Africa; 2 Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria; 3 Department of Psychiatry, University of Naples, Naples, Italy; 4 Vinfen, Cambridge, MA, USA; 5 Department of Psychiatry and Health Behavior, Georgia Regents University, Augusta, Georgia, USA; 6 State University of New York, Brooklyn, NY, USA


El uso de placebo en los ensayos clínicos presenta implicaciones éticas importantes en todas las áreas de la medicina, que son de relevancia para los clínicos, pacientes, agencias reguladoras y el desarrollo de fármacos. Aunque este artículo se centra en el uso del placebo en los estudios de prevención de recaídas en la esquizofrenia, el problema es muy similar a los que se encuentran en otras muchas situaciones a ensayo. Incluyen la subestimación del riesgo  de daño asociado a participar en un ensayo, el riesgo de coerción, insuficiente información a los participantes de los riesgos de participación,  y la posible pérdida de confianza del paciente.
Mientras, el debate sobre el uso del placebo en ensayos clínicos en la esquizofrenia tiene un largo recorrido. Varios aspectos hacen imperativo retomar en asunto. Primero, nuevas investigaciones han puesto de manifiesto el efecto deletéreo de las recaídas 1 ,  desafiando la asunción previa de que las recaídas no se asociaban a daño de larga duración. Segundo, han surgido nuevas interrogantes sobre la necesidad del tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia 2. Tercero, los patrones éticos han evolucionado, con una reducción de la tolerancia a la exposición de pacientes a riesgos, y un mayor respeto a la autonomía de los pacientes. Finalmente, y más importante, publicaciones recientes tanto de la FDA como de la EMA, continúan alentado al uso de placebos en los ensayos clínicos para la esquizofrenia.

Medicación de mantenimiento en la esquizofrenia
El lugar del tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia ha sido cuestionado por dos razones 2. Los medicamentos poseen efectos adversos potencialmente graves, y hay evidencia preliminar e incontrolada de que en algunos pacientes, la reducción gradual de la dosis, y si es posible la discontinuación, puede estar asociada a un mejor resultado a largo plazo 3. Sin embargo, interrumpir el tratamiento antipsicótico se ha asociado con tasas muy altas de recaídas, incluso después de un único episodio de psicosis 4. Las recaídas pueden estar asociadas con indebido sufrimiento del paciente, efectos lesivos sobre la función social y vocacional, retrasos en el tiempo de respuesta, emergencia de resistencia al tratamiento, y reducción en el volumen cerebral1. Por otra parte, la predicción de recaídas es poco fiable, las medidas para identificar signos tempranos de recaída no son siempre efectivas, las intervenciones de rescate no siempre previenen la recurrencia de la enfermedad grave 5. Estas preocupaciones, junto con el hecho de que la efectividad de la efectividad de la medicación antipsicótica de mantenimiento es una de los hallazgos más documentados en psiquiatría 6 , indican que el beneficio del mantenimiento claramente sobrepasa los riesgos.
La eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia, se ha establecido a través de programas de desarrollo clínico, en los cuales Ha sido clave el ensayo aleatorizado, controlado con placebo. Dadas  las altas tasas de recaídas asociadas con el tratamiento placebo, no es sorprendente que hayan surgido preocupaciones relacionadas con el riesgo para los participantes de ensayos clínicos expuestos al placebo 7,8.  Este asunto se discutió en un simposio de la 4º conferencia de la Sociedad Internacional para Investigación de la Esquizofrenia, en 2014.
A diferencia de la práctica clínica, donde la decisión de abandonar el tratamiento es en gran medida dirigida por el paciente, en los ensayos clínicos la decisión de continuar con el tratamiento activo es instigada por los médicos. Esto está en contraste directo con el enfoque usual de los médicos de promover la adherencia al tratamiento 9.  El riesgo para los participantes en ensayos es probablemente mayor en los ensayos de mantenimiento o prevención de recaídas, donde el paciente, una vez estabilizado, es cambiado a placebo, hasta que han ocurrido suficientes eventos de recaída como para ser capaces de mostrar el efecto del tratamiento. De hecho, la diferencia absoluta de riesgo para antipsicóticos respecto de placebo en los estudios de recaídas es más del doble que en los ensayos agudos 10. A pesar de estas preocupaciones, la práctica actual permite el uso de placebo en estos entornos, y varias partes interesadas incluso lo promueven.

Posición ética
La declaración de Helsinki de la asociación médica mundial, considera aceptable el uso de placebos en estudios donde no hay intervenciones probadas o cuando hay apremiantes razones  científicas o metodológica sólidas para el uso del placebo con la finalidad de determinar la eficacia y seguridad de una intervención, y donde los pacientes que reciben placebo no están expuestos a algún riesgo de daño grave o irreversible. La declaración establece que debe tenerse extremo cuidado para evitar el abuso de esta opción, y que el interés de la ciencia y de la sociedad no debe nunca preferencia sobre las consideraciones relacionadas con el bienestar de cada paciente individual 11.
La conferencia internacional sobre armonización de recomendaciones para la elección de los grupos controles 12, considera que un control placebo es generalmente inapropiado cuando un tratamiento disponible se sabe que previene daño grave en la población a estudio. El documento especifica que hay excepciones ocasionales, como cuando la terapia patrón tiene toxicidad tan grave que muchos pacientes la rechazan.

Lo que dicen las autoridades reguladoras
Las autoridades reguladoras en América del Norte y en la Unión Europea, continúan alentando el control con placebo en estudios de prevención de recaídas para la autorización de nuevos medicamentos. Las recientes guías de la EMA para ensayos de nuevos tratamientos de la esquizofrenia dicen que, para mostrar que el tratamiento retiene la efectividad a lo largo del tiempo, la inclusión de un grupo placebo es posible y adecuado en estudios de randomizados de retirada (el diseño patrón en estudios de prevención de recaídas controlados con placebo) cuando están adecuadamente diseñados y ejecutados 13. El documento enfatiza que estos  estudios necesitan realizarse en entornos altamente controlado con adecuadas garantías de seguridad. Indica que en estos medios los  beneficios de un brazo placebo pueden generalmente sobrepasar las reservas éticas y que no debería suponer un problema ético si los pacientes que recaen reciben inmediatamente tratamiento activo 13.
Un proyecto de la FDA sobre de recomendaciones para estrategias de enriquecimiento en ensayos clínicos, describe que los diseños de retirada aleatoria como una vía para establecer la efectividad a largo plazo de medicamentos cuando el uso prolongado de un placebo pudiera no ser aceptable. En este diseño la población a estudio recibiría el tratamiento activo durante un tiempo, y aquellos que respondieran entrarían en una fase aleatoria, a doble ciego, de retirada tratamiento, de corta duración. Los pacientes son retirados del estudio si sus síntomas recurren, por tanto minimiza la exposición a placebo 14.

Argumentos para continuar utilizando placebo
Es un imperativo moral evitar que tratamientos ineficaces sean aprobados para el uso en la práctica clínica. Una comparación entre el medicamento en investigación y el placebo se considera el método de prueba más poderoso para establecer la eficacia y su uso en ensayos randomizados en esquizofrenia se han considerado tanto ética como científicamente justificados cuando se apoyaban en profundas consideraciones metodológicas y su empleo no exponía a los participantes a excesivos riesgos de daño 15. La subsiguiente inclusión de placebos en los estudios de recaída se h justificado sobre la consideración de que no había una clara evidencia de aumento del riesgo de morbilidad persistente o mortalidad, y porque los diseños alternativos de estudio podrían no ser tan buenos para demostrar ineficacia y tolerabilidad. Se ha argumentado que el uso de placebos puede ser seguro y ético sobre la base de tres premisas:
La evidencia disponible indica que no hay un incremento del riesgo de daño o morbilidad a largo plazo tras exposición a placebo.
La creencia de que las medidas clínicas pueden detectar de manera efectiva los síntomas tempranos y prevenir las recaídas graves.
La probabilidad de que desde una perspectiva estadística serían necesarias menos  recaídas para detectar un resultado positivo con placebos que con un comparador activo 16.

Nuestra preocupación
Consideramos que estas tres premisas pueden ser defectuosas. Las recaídas pueden causar daño duradero y las intervenciones de rescate en los ensayos no son siempre efectivas para evitar recaídas. Además, la ventaja estadística del placebo al requerir menor número de eventos recaídas puede verse anulada por las elevadas tasas de pérdidas asociadas con estos estudios.
Para los pacientes que necesitan tratamiento de mantenimiento, la exposición a placebos se asocia con un riesgo incrementado de recaída y en consecuencia a un riesgo indebido de daño. La inclusión de un brazo placebo está en conflicto con el principio de equiponderación o in certidumbre clínica (cuando hay incertidumbre sobre el beneficio de un tratamiento), el cual requiere el uso del mejor tratamiento disponible como control en un ensayo clínico aleatorizado. También entra en conflicto con el principio de beneficencia, que requiere que los médicos deben actuar en el mejor interés de cada paciente. Los médicos frecuentemente experimentan conflicto de intereses cuando participan en ensayos clínicos, debiendo de balancear el interés de los pacientes, la recompensa académica y, en el caso de ensayos patrocinados por la industria, los incentivos financieros. Aunque Miller y Brody argumentan que la equiponderación ignora la distinción entre ensayo clínico y tratamiento, y que el control con placebo es éticamente justificable en algunas situaciones, ellos mencionan los ensayos controlados con placebo en la esquizofrenia como un ejemplo donde podrían ser difícil justificar el riesgo de exacerbación de los síntomas en aquellos aleatorizados a placebo 15.

Hay también dudas desde la perspectiva del paciente, particularmente en relación al consentimiento. En el medio clínico es difícil que las personas con esquizofrenia estén de acurdo con la toma de antipsicóticos, debido a factores tales como los prejuicios sociales sobre la medicación psiquiátrica, efectos secundarios deletéreos, y la ausencia de una relación de confianza suficientemente fuerte entre la persona y el prescriptor. El uso de placebos en los ensayos clínicos conlleva el riesgo de fractura de la confianza, con la correspondiente relación terapéutica, con graves implicaciones para la continuación del tratamiento.
Además de las preocupaciones éticas, hay consideraciones científicas como la disminución del poder del poder de los ensayos controlados con placebo para establecer la eficacia. Hay un riesgo de sesgo de selección, tanto de pacientes como de investigadores. Los pacientes que sean escépticos sobre el uso de antipsicóticos a largo plazo estarán más de acuerdo en participar – de hecho, el miedo a las recaídas es citado como uno de las principales razones para no participar en estudios controlados con placebo 17. También muchos investigadores rechazarán participar en tales ensayos, citando como motivo preocupaciones éticas 18. Una preocupación adicional es que las altas tasas de pérdidas en los ensayos clínicos que utilizan control placebo 19,  reducen su poder estadístico. También, el riesgo de pérdida del ciego cuando los pacientes que reciben placebo puedan sentir que ellos ya no toman la medicación activa. Finalmente, hay evidencia, aunque débil, de que la interrupción brusca del tratamiento activo pueda provocar psicosis en algunos pacientes, añadido al riesgo de la enfermedad subyacente 2. Se necesita más investigación, incluyendo ensayos que incorporen una cuidadosa y gradual retirada de medicación o exploración adicional de la opción de dosis bajas, donde exista equiponderación clínica y donde las contingencias sean consideradas para minimizar cualquier daño por recaída.
Nosotros creemos que debe trazarse una distinción entre ensayos de eficacia a corto plazo y los ensayos de prevención de recaídas. Las preocupaciones relacionadas con el uso de placebo son mayores en los ensayos de prevención de recaídas. Otros diseños de estudio como el uso de un control activo con un diseño de no-inferioridad representan una alternativa razonable a los ensayos controlados con placebo 8, 20. Se ha establecido ya un precedente, dado que varios antipsicóticos ampliamente utilizados han sido registrados para tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia sin haber realizado estudios de prevención de recaídas controlados con placebo, los más reseñables de los cuales son risperidona (tanto oral como inyectable de acción prolongada), amisulpirida, y olanzapina pamoato 7. La mayoría de los ensayos de prevención de recaídas controlados con placebo han prostrado eficacia del fármaco a prueba. Para fármacos nuevos con mecanismos de acción similares a los de medicamentos ya aprobados es por tanto suficiente confiar en resultados de eficacia a corto plazo, los datos sobre medicamentos ya existentes, y diseños de estrategias de mantenimiento que no utilicen placebos.

Ausencia de evidencia de daño o evidencia de inocuidad
La bibliografía sobre investigación de las consecuencias de demorar el tratamiento y las consecuencias de las recaídas en la esquizofrenia es inadecuada 7.  Hay pocos estudios longitudinales bien diseñados que evalúen las consecuencias psicosociales y biológicas de la exposición a placebos o recaídas. Sin tales estudios no puede asumirse que los pacientes que experimentan recaída no están en riesgo de daño grave o duradero. Ausencia de evidencia de daño es diferente de evidencia de inocuidad 21,  y la carga debe estar en mostrar inocuidad. Hay motivo de preocupación de que exista un riesgo real.

Conflicto de intereses (resumen del traductor): Todos los autores declaran abundantes conflictos de intereses con múltiples fabricantes y comercializadores de medicamentos antipsicóticos para tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia (Lilly, Lundbeck, Janssen, Otsuka, AstraZeneca,  …..), para los que han trabajado como conferenciantes, consejeros, y en la ejecución de ensayos clínicos y de los que han recibido también financiación para investigación, pagos personales y en alguna ocasión son poseedores de participaciones de beneficios y propiedad (acciones).

Bibliografía

1 Emsley R, Chiliza B, Asmal L. The evidence for illness progression after relapse in schizophrenia. Schizophr Res 2013;148:117-21. doi:10.1016/j.schres.2013.05.016 pmid: 23756298.

2 Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to rethink? PLoS Med 2015;12:e1001861. doi:10.1371/journal.pmed.1001861 pmid:26241954.

3 Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013;70:913-20. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19 pmid:23824214.

4 Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: a systematic review. Schizophr Res 2014;152:408-14. doi:10.1016/j.schres.2013.08.001 pmid:23972821.

5 Norman RM, Malla AK. Prodromal symptoms of relapse in schizophrenia: a review. Schizophr Bull 1995;21:527-39. doi:10.1093/schbul/21.4.527 pmid:8749881.

6 Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD008016. doi:10.1002/14651858.CD008016.pub2. pmid:22592725.

7 Emsley R, Fleischhacker WW. Is the ongoing use of placebo in relapse-prevention clinical trials in schizophrenia justified?Schizophr Res 2013;150:427-33. doi:10.1016/j.schres. 2013.09.008 pmid:24094881.

8 Weijer C. Placebo-controlled trials in schizophrenia: are they ethical? Are they necessary?Schizophr Res 1999;35:211-8, discussion 227-36. doi:10.1016/S0920-9964(98)00127-3 pmid:10093865.

9 Kane JM, Kishimoto T, Correll CU. Non-adherence to medication in patients with psychotic disorders: epidemiology, contributing factors and management strategies. World Psychiatry 2013;12:216-26. doi:10.1002/wps.20060 pmid:24096780.

10 Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012;200:97-106. doi:10.1192/bjp.bp.111.096594 pmid:22297588.

11 World Medical Association. Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA 2013;310:2191-4. doi:10.1001/jama.2013.281053 pmid:24141714.

12 International Conference on Harmonisation. Guidance E10: choice of control group and related issues in clinical trials. Step 4 version. ICH, 2000.

13 European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. EMA/CHMP/40072/2010. 9-20-2012.

14 US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products. Draft guidance. 2012. www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM332181

15 Miller FG, Brody H. What makes placebo-controlled trials unethical? Am J Bioeth 2002;2:3-9. doi:10.1162/152651602317533523 pmid:12189059.

16 Beasley CM Jr, , Sutton VK, Hamilton SH, et al. Olanzapine Relapse Prevention Study Group. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of olanzapine in the prevention of psychotic relapse. J Clin Psychopharmacol 2003;23:582-94. doi:10.1097/01.jcp.0000095348.32154.ec pmid:14624189.

17 Hummer M, Holzmeister R, Kemmler G, et al. Attitudes of patients with schizophrenia toward placebo-controlled clinical trials. J Clin Psychiatry 2003;64:277-81. doi:10.4088/
JCP.v64n0308 pmid:12716268.

18 Fleischhacker WW, Burns T. European Group for Research in Schizophrenia. Feasibility of placebo-controlled clinical trials of antipsychotic compounds in Europe. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:82-4. doi:10.1007/s00213-002-1060-z pmid: 12107622.

19 Kemmler G, Hummer M, Widschwendter C, Fleischhacker WW. Dropout rates in placebo-controlled and active-control clinical trials of antipsychotic drugs: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1305-12. doi:10.1001/archpsyc.62.12.1305 pmid:16330718.

20 Fleischhacker WW, Czobor P, Hummer M, Kemmler G, Kohnen R, Volavka J. Placebo or active control trials of antipsychotic drugs? Arch Gen Psychiatry 2003;60:458-64. doi:
10.1001/archpsyc.60.5.458 pmid:12742866.

21 Kim SY. Benefits and burdens of placebos in psychiatric research. Psychopharmacology (Berl) 2003;171:13-8. doi:10.1007/s00213-003-1458-2 pmid:12684741.



COMENTARIOS del traductor:

-          Los ensayos de no inferioridad con control activo que proponen los autores del artículo traducido, son una trampa, que tienden a perpetuar la situación actual de uso de fármacos ineficaces, al comparar lo ineficaz o incluso nocivo con lo ineficaz o incluso nocivo. Esta propuesta de los autores del artículo traducido está muy a tono con los conflictos de intereses que declaran.

-          No es cierto que haya un tratamiento psicofarmacológico de mantenimiento en la esquizofrenia para la prevención de recaídas, bien establecido. Los ensayos clínicos que avalan la práctica de mantenimiento con antipsicótico (neurolépticos es más adecuado) para prevención de recaída son de mala calidad, como  consecuencia de la retirada brusca del fármaco  en pacientes estabilizados que van a la rama placebo, lo  que raya en la absoluta falta de ética, a lo que hay que añadir  las enormes pérdidas de pacientes en tales estudios, lo  que invalida sus resultados. Los efectos adversos de los antipsicóticos hacen que sea fácil el escape del ciego tanto para el médico como para el paciente.  Pero también hay que tener en cuenta que las evidencias de daño clínicamente significativo como consecuencia del uso  continuado de los fármacos antipsicóticos actuales son indiscutibles. Los ensayos que terminan cuando se produce un determinado número de eventos, son aún más perversos, ya que impiden observar si ambas ramas (placebo y fármaco de mantenimiento) se equilibran con posterioridad.

-          Los beneficios del empleo de retirada progresiva si es posible o  dosis mínimas ha mostrado ser superiores a los de la continuidad con dosis plenas. La calidad de los estudios con control aleatorio de mantenimiento a dosis mínimas o sin fármacos antipsicóticos, aunque escasos, son a mi juicio de mejor calidad que los que apoyan su empleo (estas menos propensos a sesgos)

Más adecuado sería realizar ensayos aleatorizados, doble ciego, de eficacia de los antipsicóticos para prevención de recaídas frente a retiradas progresivas del fármaco, de duración variable en función de la exposición previa, con sustitución progresiva por “placebo activo” (sustancia sin efecto terapéutico en la patología estudiada, pero con algunos efectos adversos similares a las de los fármacos a estudio), duración prefijada suficientemente larga y con un plan de rescate adecuado que no impida  la permanencia del sujeto en el estudio, si sería un diseño adecuado.

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