Respuesta de la AEMPS a nuestra carta sobre dosis superiores a 400 mg/mes de Aripiprazol IM

 Remitimos respuesta de la AGEMED a la carta que escribimos en torno a la cuestión de ARIPIPRAZOL IM a dosis superiores a 400 mg/mes: http://www.tecnoremedio.es/2021/03/si-va-prescribir-o-recibir-aripiprazol.html

En relación con su consulta sobre Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable, se trata de medicamento autorizado por procedimiento centralizado, por lo que es el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA el que evalúa la información que presenta el Titular de la Autorización de Comercialización para la modificación de la información de producto.

 

Los estudios recogidos en el expediente de registro permiten avalar la utilización de la dosis de inicio de dos inyecciones de 400 mg y el mantenimiento con 400 mg una vez al mes, pero no hay datos que justifiquen la dosis de mantenimiento con 800 mg una vez al mes. En concreto, los resultados de un ensayo fase Ib con distintas dosis de aripiprazol IM una vez al mes (artículo Pharmacokinetics, tolerability and safety of aripiprazole once-monthly in adult schizophrenia: An open-label, parallel-arm,multiple-dose study, de Mallikaarjun publicado en 2013) muestran que las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario para la dosis de 400 mg fueron desde una Cmax media de 316 ng/ml hasta una Cmin media de 212 ng/ml. El límite superior de este rango de concentraciones (Cmax) se aproxima a los niveles plasmáticos del estado estacionario obtenidos tras la dosis oral de 20-30 mg/día.

 

Desde la AEMPS solicitaremos información al laboratorio titular sobre este tema y, en caso de tener información adicional se la haremos llegar.

 

En cualquier caso, en determinadas situaciones y para un paciente concreto, un médico puede realizar una prescripción de un medicamento en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, situación que se encuentra regulada en el capítulo III del Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. En estos casos, el médico responsable del tratamiento estará obligado tanto a obtener el consentimiento informado del paciente como a notificar las sospechas de reacciones adversas. Asimismo, todos los profesionales sanitarios tienen la obligación de notificar las sospechas de reacciones adversas de los medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas, por lo que le pedimos que si detecta cualquier reacción adversa en pacientes que han recibido una dosis mayor de la recomendada en la ficha técnica, lo notifique para que se pueda realizar una correcta evaluación y gestión de los riesgos de este medicamento.

 

Esperamos que esta información sea de su interés

El farmacéutico en el equipo de salud mental.

 (Autores: Eduardo Echarri, Rosa Mª Provencio, Francisco Martínez, Emilio Pol – farmacéuticos de hospital dedicados a salud mental)

El coste económico anual para la sociedad española de las enfermedades mentales asciende a 46.000millones de €, y a 84.000 millones de € si se consideran también las enfermedades neurológicas ¹. Por otra parte, en España se destina a salud mental el 5,16% del gasto sanitario público, lo que supone unos 4000millones €, de los cuales >40% es para consumo de medicamentos ².

Un 17% de los sujetos que consultaban centros de atención primaria padecían problemas de salud mental, y además este grupo presentaba más problemas de salud que el resto de pacientes. El coste anual de la asistencia de estos pacientes fue de 851,5€ frente a 519,2€ de los sujetos sin problemas de salud mental. En ambos casos el gasto en medicamentos supuso la principal partida, y de nuevo fue mayor en los pacientes con enfermedad mental, 553,1€ frente a 316,6€ ³. Los medicamentos constituyen un aspecto esencial de la terapia psiquiátrica. El consumo de psicofármacos es cada vez mayor. El consumo de antipsicóticos aumentó desde 11,0 DHD en 2010 a 13,5 DHD en 2020. El consumo de ansiolíticos pasó de 54,8DHD a 57,7DHD y el de hipnóticos aumentó de 28,3DHD a 33,4DHD en el mismo periodo, el consumo de antidepresivos aumentó de 26,5DHD en el 2000 a 79,5DHD en el 2013, y el de antiepilépticos aumentó de 12,91DHD a 18,27DHD entre 2008 y 2016 ⁴.  Junto a este aumento de los consumos de medicamentos para problemas mentales, se produce una queja de falta de control del mismo por los equipos asistenciales, especialmente en atención primaria ⁵ y se denuncia en los grades medios de comunicación ⁶. Este creciente aumento del uso de psicofármacos y el correspondiente gasto, parece no siempre justificarse por las necesidades de la población ⁷, pero si en una escasez de profesionales de salud mental que impiden el empleo de otras modalidades terapéuticas y o preventivas de utilidad en salud mental ^{8 y 9}. No sólo hacen falta profesionales, sino que se necesita una mayor comunicación entre los mismos con el objeto de compartir experiencias, programas, etc., que permitan darlas a conocer y ayudar a su implementación e incorporación de una manera más eficaz.

Ante la problemática descrita, los farmacéuticos clínicos especializados en salud mental ofrecen aportaciones razonables para su paliación ¹⁰. En EEUU las primeras plazas de farmacéuticos con dedicación especial a salud mental datan del inicio de los años 70, aunque ya desde los años 60 las universidades estaban ofreciendo formación adicional especializada al respecto para farmacéuticos. En nuestro país, las primeras plazas de farmacéuticos especialmente dedicados a salud mental se crearon al inicio de los ochenta del siglo pasado; pronto empezaron a sumarse farmacéuticos en el ámbito psiquiátrico penitenciario y los que se incorporaron a través de los servicios para drogodependencias y los programas de mantenimiento con metadona, años después con la reforma psiquiátrica se irían sumando en bloque los farmacéuticos de hospitales generales. En la farmacia rural y de barrio la salud mental ha estado siempre presente, por razones obvias de accesibilidad y cercanía al ciudadano. Durante estos 40 años se ha experimentado un lento, pero cualitativo incremento de la participación de los farmacéuticos en las áreas de salud mental, aunque no siempre han sido bien recibido por otros profesionales, que les han considerado intrusos.

En 1990 la revista American Journal of Hospital Pharmacy ¹¹ publicó el artículo que presentaba un concepto revolucionario en el ámbito asistencial farmacéutico: la atención farmacéutica. Desde este momento al farmacéutico dispensador de fármacos y elaborador de fórmulas magistrales, se le adjudicaba una responsabilidad adicional como proveedor de servicios y de información para mejorar la calidad del proceso asistencial y la atención al paciente. Esta responsabilidad se fundamenta en la necesidad de disminuir aquellos eventos que eran causa, tanto de la reducción de la eficacia de los tratamientos farmacológicos, como del aumento del riesgo de los mismos, mediante la una adecuada colaboración en la gestión de los problemas relacionados con el medicamento ¹². De este modo, la Organización Mundial de la Salud propuso al farmacéutico un papel relevante en el incremento de la seguridad del paciente y también en la consecución de resultados adecuados del tratamiento farmacológico, mejorando la calidad de vida del paciente ¹³.

La atención farmacéutica (AF) incorporó, a la actividad del farmacéutico, una serie de nuevos objetivos asistenciales como la revisión de las dosis de los tratamientos, la evaluación de los riesgos de padecer efectos adversos y la prevención de los problemas que alteran la eficacia de los mismos. Esta actividad desencadenó un debate interesante dentro del colectivo médico que calificó la nueva actividad como innecesaria y costosa ^{14 y 15}, pero la realidad es, que se abrió un amplio debate sobre el nuevo rol del farmacéutico ¹⁶ que impulsó su reconocimiento.  La ley de garantías del uso racional del medicamentos y productos sanitarios ¹⁷ y la ley de ordenación de las profesiones sanitarias ¹⁸, respectivamente, definen las funciones asistenciales del farmacéutico y especifica la necesidad de formación especializada en determinados casos (en la farmacia hospitalaria y en centros de atención primaria). Queda claro que el farmacéutico forma parte del equipo multidisciplinar de atención a la salud y que es competente en todo lo relativa a la farmacoterapia. El equipo de salud mental no es una excepción al respecto. La evaluación del uso de los psicofármacos constituye un indicador básico en los Sistemas de Información para la evaluación de servicios en Salud Mental ¹⁹, junto con otras actividades prioritarias en la estrategia de salud mental nacional, que el farmacéutico asume tanto en su faceta asistencial, como investigadora ²⁰.

La incorporación del farmacéutico clínico a la actividad asistencial demuestra sus beneficios en diferentes áreas clínicas, que por su naturaleza compleja requieren de un enfoque multidisciplinar, en el que, con una actitud respetuosa de colaboración y complementariedad, se amplíen las perspectivas del conjunto del equipo con aportaciones específicas de cada disciplina. En el área de la salud mental se destacan aquellas actividades que tienen que ver con la política de selección de tratamientos, la prevención de situaciones de riesgo por efectos adversos o por combinaciones inadecuadas de los medicamentos, especialmente importante en pacientes con deterioro cognitivo, y con el desarrollo de guías clínicas (algoritmos) que permitan obtener los mejores resultados en salud para los pacientes que padecen problemas de salud mental ²¹. También hay que mencionar el papel que desempeña el farmacéutico clínico con habilidades en neuropsiquiatría en la asistencia a pacientes hospitalizados con comorbilidades psiquiátricas; el farmacéutico puede proporcionar adecuado consejo en la adaptación de la dosis por problemas hepáticos y/o renales, ajuste de la dosis en base a determinación de los niveles plasmáticos analizados, retiradas graduales del tratamiento, estableciendo equivalencias terapéuticas, y siendo un elemento de comunicación eficaz en el entorno hospitalario ²². El consumo creciente de psicofármacos preocupa ya que parece reflejar un fenómeno de medicalización del malestar, precisando de una racionalidad a la que puede contribuir el farmacéutico mediante su participación como miembro de pleno derecho de los equipos de salud mental, al ser experto del medicamento, en la valoración y posicionamiento de los psicofármacos y en la información, seguimiento y optimización de la psicofarmacoterapia de los pacientes. Otros momentos de interés mayor, al constituir puntos críticos, son los de transición entre niveles asistenciales, donde el farmacéutico clínico debe realizar actividades de conciliación de los tratamientos, esencialmente dada la condición frecuente de pluripatologías, que precisa de diferentes especialidades médicas, que concurren en los usuarios de salud mental.

Los farmacéuticos vienen desarrollando muchas funciones, ya clásicas, en el ámbito de salud mental ^{23 y 24}. Los farmacéuticos no han contado con el apoyo decisivo de los gestores sanitarios y se han basado para su actividad en una actitud voluntarista y asertiva, debiendo profundizar y potenciar este último aspecto, y documentar las actividades y evaluar los resultados obtenidos mediante indicadores consensuados, además de reclamar más apoyo institucional ²⁵.  

Las experiencias publicadas en el ámbito de la farmacia comunitaria en nuestro país, ponen de manifiesto el interés de esta por la salud mental. Abarcan desde actividades de atención farmacéutica orientadas a mejorar la adherencia a la farmacoterapia en pacientes con problemas de salud mental ²⁶, pasando por el desarrollo de técnicas de comunicación y aproximación a este tipo de pacientes ²⁷, a la lucha contras el estigma de las enfermedades mentales ²⁸.

En Reino Unido existe formación académica de postgrado ²⁹ y una acreditación corporativa específica para farmacéuticos dedicados a salud mental (CMHP - College of Mental Health Pharmacy ) ³⁰. No obstante, existe un déficit de oferta de formaciones para farmacéuticos en el área de la salud mental, en España en particular y en Europa en general, excepto Reino Unido. Aunque todas las facultades de farmacia europeas imparten clases teóricas relacionadas con la salud mental, solo el 13% de las que respondieron a una encuesta ofrecían la posibilidad de una pasantía optativa en farmacia psiquiátrica, frente al 92% en EEUU ³¹. Existe un círculo vicioso que se va rompiendo con voluntarismo y esfuerzo, hay muy pocos farmacéuticos dedicados a salud mental en nuestro país, que además están sobrecargados de trabajo, lo que dificulta el desarrollo de actividades formativas y de colaboración con las universidades, y como consecuencia se perpetúa la escasez de farmacéuticos especializados en salud mental. No obstante, los temas de salud mental son sistemáticamente abordados a los niveles pregrado y posgrado desde una perspectiva de la “atención farmacéutica” ³² y esperamos que cada vez con más intensidad.

Algunas experiencias demuestran los beneficios de la incorporación de un farmacéutico clínico especializado en salud mental al equipo de asistencia. En su trabajo en la asistencia a personas “sin techo”, este profesional visitó a los pacientes asignados una vez cada 4-6 semanas, identificando errores de medicación, detectando y reduciendo reacciones adversas a la medicación o falta de eficacia o necesidades de un nuevo medicamento, realizando ajustes de dosis y actividades educativas sobre la adherencia, simplificando los tratamientos para reducir la polifarmacia y refiriendo a otros servicios cuando fue necesario. Su actividad se concluyó en una clara reducción del tiempo medio de espera para las consultas con el equipo, y un ahorro considerable en el costo global de las intervenciones clínicas del equipo, estimado en más de 60.000 $ USA/año ³³.

Los farmacéuticos especializados realizaron con éxito consulta en la clínica psiquiátrica ambulatoria siguiendo un protocolo de práctica colaborativa, atendiendo a pacientes con depresión mayor, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar. Se ocuparon del manejo de la medicación, del seguimiento clínico de la eficacia y seguridad de esta, y la provisión de servicios cognitivos relacionados con la medicación y en caso necesario la referencia a otros profesionales del equipo ³⁴. También se han ocupado adecuadamente del seguimiento de sujetos con trastornos depresivos, de ansiedad o con trastorno de estrés postraumático ³⁵.

Un farmacéutico clínico especializado en salud mental incorporado a un equipo de psiquiatría de enlace de un hospital general atendió al 6% de todos los pacientes hospitalizados en los 9 meses que duró el estudio. Sus intervenciones estuvieron relacionadas principalmente con problemas de conciliación de la medicación (31%) y problemas de seguridad de los medicamentos (27%). Por tipo de trastorno mental, la mayoría de las intervenciones están relacionadas con problemas depresivos e ideación suicida (42%), seguidas de abuso de sustancias (17%), delirium (14%), y esquizofrenia (11%). Las recomendaciones del farmacéutico fueron completamente aceptadas por el resto del equipo en más del 85% de los casos, siendo las más aceptadas las peticiones de pruebas de laboratorio adicionales (99%) y las menos aceptadas las sugerencias de discontinuación de medicación y cambio de dosis (81%). Las intervenciones relacionadas con la educación/información al paciente sobre su farmacoterapia y las relacionadas al registro de alergias y problemas de tolerancia/seguridad en la historia clínica se realizaron independientemente de la consideración al respecto del resto del equipo ³⁶.

En la literatura sobre equipos asistenciales en salud mental de nuestro país, observamos que suelen estar formados por hasta 20 miembros entre diversos profesionales, pero entre ellos no figura el farmacéutico” ³⁷, que a lo sumo puede quedar incluido en un subgrupo misceláneo de profesionales ³⁸. Por ejemplo, en el documento de Estrategia autonómica de salud mental del País Valenciano para el quinquenio 2016-20, figura el siguiente dato relativo a la distribución de profesionales de la red salud mental disponible: 302 psiquiatras, 168 psicólogos, 296 enfermeros, 53 trabajadores sociales, 310 técnicos auxiliares, y 13 terapeutas/monitores ocupacionales ^39. No figura ningún farmacéutico, pero es más, esta situación no tiene visos de reconsideración, ya en el Consejo Autonómico de Salud Mental, creado en 2019, figuran diversos profesionales y representantes corporativos de las profesiones sanitarias, de nuevo el farmacéutico está ausente ⁴⁰.

Para resumir, la asistencia a la salud mental tiene como pilar fundamental la psicofarmacoterapia, pero ésta rinde con frecuencia resultados insatisfactorios por ineficacia y/o por causar efectos adversos. La respuesta es frecuentemente una escalada en la farmacoterapia y un aumento de la carga asistencial debida a ella. Simultáneamente, y por este motivo, se produce una infrautilización de otros abordajes terapéuticos de carácter psicológico y social, que además son demandados por los usuarios. Los profesionales farmacéuticos clínicos formados en el área de salud mental consideran esta un área atractiva y se su competencia, y pueden ayudar, participando en el equipo asistencial en los distintos niveles, a prevenir y solucionar problemas relacionados con los psicofármacos y otros medicamentos, liberando a los restantes miembros para acometer otros abordajes terapéuticos y preventivos, tan necesarios. Actualmente existe una carencia de estructuras y procedimientos de trabajo para realizar esta tarea, deficiencias que debieran corregirse en los planes de salud mental, es fundamental la participación del facultativo farmacéutico, como miembro de pleno derecho de los equipos de salud mental experto en medicamentos, en la provisión de información, valoración y posicionamiento de los psicofármacos, así como en la racionalidad y optimización de los tratamientos farmacológicos de los pacientes concretos. El usuario de salud mental es el destinatario último del esfuerzo asistencial, que debe ir dirigido a fortalecer su autonomía y autocuidado, siendo la adherencia al tratamiento es un aspecto fundamental y que esta es imposible sin su voluntad libre.

 

Bibliografía.

1.            Parés-Badell O, Barbaglia G, Jerinic P, Gustavsson A, Salvador-Carulla L, Alonso J. Cost of Disorders of the Brain in Spain. PLoS ONE 2014, 9(8): e105471. doi:10.1371/journal.pone.0105471.

2.            Ramírez A. España solo destina el 5,16% del gasto sanitario a salud mental. Cambio-16; 2020/10/12,  https://www.cambio16.com/espana-solo-destina-516-del-gasto-sanitario-a-la-salud-mental/ .

3.            Sicras A, Rejas J, Navarro R, Serrat J, Blanca M, Diaz S. Costes y patrón de uso de servicios en pacientes que demandan atención por problemas mentales en asistencia primaria. Gaceta sanitaria, 2007, 21(4):306-313.

4.            https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/observatorio-de%20uso-de-medicamentos/informes/ .

5.            López-Peig C, Serrano-Fuentes RM, Valverde-Trillo A, Casabella-Abril B, Mundet-Tudurí X. ¿Quién controla a los enfermos tratados con fármacos psicótropos en atención primaria?. Aten Primaria, 2006: 37(8):446-51.

6.            Nadales J, Alonso JC. Doparse para vivir: más de dos millones de españoles toman ansiolíticos a diaria. RTVE, “la hora de la 1”. Dia de la Salud mental, 10.10.2020, https://www.rtve.es/noticias/20201010/ansioliticos-benzodiacepinas-consumo-adiccion-espana/2044003.shtml.

7.            Girona-Brumós JC, Ribera-Montaña R, Juárez-Giménez JC, Lalueza-Broto MP. Luces y sombras de la prestación farmacéutica en España: a propósito de los antidepresivos y antipsicóticos. Gac Sanit . 2006; 20(s1):143-53.

8.            Bernardo A, Álvarez del Bayo M, Torrecillas C, Hernández A, Belmonte E, Gavilanes MA, Tuños O, Cabo D. Pagar o esperar: cómo Europa – y España – tratan la depresión. CIVIO, 9- marzo -2021. https://civio.es/medicamentalia/2021/03/09/acceso-a-la-salud-mental-en-europa-espana/

9.            Remacha B. La atención a la salud mental se perpetúa como un lujo en España ante la escasez de recursos del sistema público. El Diario. 20-marzo-2019. https://www.eldiario.es/sociedad/salud-mental-escasez-recursos_1_1642355.html.

10.          Goldstone LW, DiPaula BA, Caballero J, Park SH, Price C, Slater MZ. Improving medication-related outcomes for patients with psychiatric and neurologic disorders: value of psychiatric pharmacists as part of the health care team. Ment Health Clin [Internet]. 2015; 5(1): 1-28. DOI: 10.9740/mhc.2015. 01.001. https://meridian.allenpress.com/mhc/article/5/1/1/127865/Improving-medication-related-outcomes-for-patients ).

11.          Hepler CD,  Strand LM. Opportunities  and responsabilities in pharmaceutical care. Am J H Pharm, 1990;47:333.

 12.         Faus MJ. La atención farmacéutica como respuesta a una necesidad social. Ars Farmaceutica 2000;41(1):137-143.

13.          Wiedenmayer K, Summers RS, Mackie CA, Gous AG, y Everard M (2006). Desarrollo de la práctica de farmacia. Centrada en la atención del paciente. Ginebra: WHO/PSM/PAR http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14094s/s14094s.pdf.

14.          Declaración de la Organización Médico Colegial sobre la Atención Farmacéutica,2003. https://www.cgcom.es/sites/default/files//declaracion_omc_atencion_farmaceutica.pdf.

15.          Saldaña M. La atención farmacéutica. Rev Soc Esp Dolor, 2006; 4:213-15.

16.          Mariño EL. De la farmacia galénica a la farmacia clínica y atención farmacéutica con el horizonte del “medication therapy management”. Discurso de ingreso en la Academia de Farmacia Iberoameicana, 2010.

17.          Ley 29/2006, garantías y uso racional del medicamento y productos sanitarios, BOE núm. 178, de 27/julio/2006.

18.          Ley 44/003, de ordenación de las profesiones sanitarias, BOE núm. 280, 22/noviembre/2003.

19.          Sistema de información en salud mental. 2010 OMS; https://www.who.int/mental_health/policy/services/information_system_module_spanish.pdf.

20.          Estrategia en Salud Mental del Sistema Nacional de Salud 2007. Ministerio de Sanidad y Consumo, Gobierno  de España.   https://www.mscbs.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/pdf/excelencia/salud_mental/ESTRATEGIA_SALUD_MENTAL_SNS_PAG_WEB.pdf.

21.          Cohen LJ. The emerging role of physchiatric pharmacists. Am J Manag Care 1999; 5(10suppl): S621-S629.

22.          Ward M, Schwartz M. Challenges in pharmacological management of the hospitalized patient with psychiatric comorbidities.  J Hosp Med. 2013;8(9):523-9.

23.          Rubio-Varela M, Chen TF, O’Reilly CL. New roles for pharmacists in community mental health care: a narrative review. In J Envirom Res Public Health 2014; 11: 10967.90. DOI: 10.3390/ijerph1110967.

 24.         Fridman GA, Filiger EL. Atención farmacéutica en pacientes ambulatorios con trastornos psiquiátricos. Lat Am J Pharm 2003, 22(4):351-4. LAJOP_22_4_3_1_9O7RO4404H.pdf (latamjpharm.org).

25.          Fegadolli C, Neder CTC, Marques DC, Spedo SN, Pinto NRDS, Hernández IR. Farmacêuticos integrando equipes de cuidado em saúde mental no sistema único de saúde (SUS): uma reflexão coletiva na cidade de São Paulo. Interface: Comunicaşão. Saúde Educaşão. 2016; 20(59):1903-8. DOI:10.1590/1870-57622016.0009.

26.          https://ratiopharm.es/en-la-botica/actualidad-farmaceutica/como-fomentar-la-adherencia-en-tratamientos-de-salud-mental .

27.          González Chamero MC. Pacientes psiquiátricos. OFFARM, 2004; 23(4):104-9.

28. https://psiquiatria.com/salud-mental/las-farmacias-cantabras-emprenden-una-campana-para-luchar-contra-el-estigma-de-los-trastornos-mentales.

29.          https://www.aston.ac.uk/study/courses/psychiatric-therapeutics-pgcert.

30.          CMHP - College of Mental Health Pharmacy; https://www.cmhp.org.uk.

31. Koski I, Heikkila A, Bell JS. Mental Health Pharmacy education ant 16 european universities. 2009. 73(8):139. Mental Health Pharmacy Education at 16 European Universities (nih.gov).

32.          Mariño EL. Farmacia Clínica y Farmacoterapia: nueva asignatura de pregrado obligatoria en farmacia. Farm. Clin. 1993; 10 (7): 615 – 622.

33.          Pauly JB, Moore TA, Shishko I. Integrating a mental health clinical pharmacy specialist into the homeless patient aligned care teams. Ment Helth Clin (Internet). 2018; 8(4): 169-74. Doi: 10.9740/mch.2018.07.169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6063462/pdf/i2168-9709-8-4-169.pdf.

34.          Tallian KB, Hirsch JD, Kuo GM, Chang CA, Gilmer T, Messinger M, Chan P, Caniels CE, Lee KC. Development of a pharmacist–psychiatrist collaborative medication therapy management clinic. Journal of the American Pharmacists Association, 2012, 52(6), e252-e258. DOI: 10.1331/JAPhA.2012.11215.

35.          Herbert C, Winkler H. Impact of a clinical pharmacist–managed clinic in primary care mental health integration at a Veterans Affairs health system. Mental Health Clinician.  2018, 8(3), 105-109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6007641/pdf/i2168-9709-8-3-105.pdf .

36.          Rainey CA, Palmer MC. Impacto f the addition of a clinicalpharmacost to a community hospital psychiatric consult liaison team. Ment Health Clin (Internet). 2020; 10(5): 301-4. DOI: 10.9740/mhc.2020.09.30.

37.          Retolaza A. Sobre el equipo terapéutico en salud mental. Norte en salud mental,2017, 57: 77-87.

38.          Gómez Beneyto M, de la Rica Giménez JA, García-Cubillana de la Cruz P, Moreno Pérez A, Cábez Luque I, Fernández Liria A. ESAMEN: Descripción y medida de las estructuras de los servicios de atención comunitaria en Salud Mental. Rev Asoc Esp Neuropsiq, 2019; 39 (136): 59-80. DOI:10.4321/S0211-57352019000200004.

39. Estrategia autonómica de salud mental 2016-2020. Generalitat Valenciana, http://www.san.gva.es/documents/156344/6700482/Estrateg%C3%ADa+Auton%C3%B3mica+de+Salud+mental+2016+2020+.pdf

40.  Decreto 24/2019, del 22 de febrero del Consell, por el que se crea y regula el Consejo Autonómico de Salud Mental de la Comunidad Valenciana [2019/2068], Diario oficial de la Generalitat Valenciana, de 01-02-2019, https://www.iberley.es/legislacion/decreto-24-2019-22-febrero-consell-crea-regula-consejo-autonomico-salud-mental-comunitat-valenciana-2019-2068-26196862.

 

SI va a PRESCRIBIR o INYECTARSE ARIPIPRAZOL (ABILIFY® MAINTENA) DEPOT INTRAMUSCULAR A DOSIS SUPERIORES A 400 MG/MES, tenga en cuenta lo siguiente:

 Rosa Puerta Martínez

 Imelda Gil Reina

(Estudiantes 5º Grado de Farmacia)

Revisado por: Paco Martínez Granados.

1.    INTRODUCCIÓN

Durante nuestra estancia de prácticas tuteladas, nos hemos encontrado con la realización de una práctica bastante común, la de administrar a pacientes dosis de mantenimiento de Abilify Maintena (aripiprazol) superiores a las establecidas en ficha técnica, concretamente 600 mg y 800 mg/mes. Esta acción estaba siendo promocionada por la industria farmacéutica, con casi nula evidencia científica. También se han apoyado en un vacío en la ficha del medicamento, ya que, para aripiprazol oral, se establecen como dosis recomendadas 15 mg/día y 20 mg/día, y como dosis máxima, 30 mg/día. Sin embargo, no encontramos dosis máxima establecida explícitamente de aripiprazol intramuscular (IM) depot en sus formas de 300 mg y 400 mg, lo cual lleva a interpretar que “se puede usar”.

El objetivo de esta revisión ha sido comparar concentraciones plasmáticas de aripiprazol oral y aripiprazol IM, con la finalidad de establecer una dosis máxima de la forma IM equivalente a la dosis máxima oral.

Al intentar buscar información sobre estudios de concentraciones plasmáticas de aripiprazol, nos es muy difícil encontrar datos y los que hallamos son muy escasos. Al contactar telefónicamente al laboratorio Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V, nos comentan que sólo tienen a disposición la ficha técnica, pero que para ofrecernos información farmacocinética sobre el depot más detallada, deberían “realizar una búsqueda más exhaustiva”, evitando darnos respuesta. Por ello, decidimos ponernos en contacto con la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), para que traten de regular esta práctica, estableciendo claramente una dosis máxima de depot equivalente a los 30 mg/día oral.

 

DISCUSIÓN

Aripiprazol es un fármaco antipsicótico de segunda generación indicado en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, caracterizado por ser agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y antagonismo de los receptores 5HT2a de la serotonina.

Aripiprazol oral se absorbe bien y el pico plasmático se alcanza tras 3-5 horas de tomar la dosis. La semivida de eliminación media de aripiprazol oral es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6. Su unión a proteínas plasmáticas es del 99%. El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y principalmente hepático. (1)

Como parámetros farmacocinéticos de aripiprazol depot IM 300 mg y 400 mg encontramos una concentración plasmática máxima a los 7 días en glúteo y a los 4 días en deltoides, un volumen de distribución de 4,9 L/kg, al igual que la forma oral, y una vida media de eliminación de 46,5 días en caso de administrar 400 mg y 29 días en caso de administrar 300 mg. Se excreta en un 27% por orina y un 60% en heces (2). Las concentraciones plasmáticas optimas sugeridas en estado estacionario se consiguen con dosis de 300 mg y 400 mg, a partir de la quinta administración (quinto mes) y se sitúan entre 150 y 300 µg/L.  Dentro de este rango terapéutico se consiguen resultados clínicos y los efectos adversos se observaron a partir de una concentración de 210 µg/L (3).

Por otro lado, la dosis de carga inicial de aripiprazol depot IM debe administrarse siguiendo una de estas dos pautas, según ficha técnica:

-          Inicio con una inyección de 300 mg o 400 mg de aripiprazol el día de inicio y continuar con el tratamiento con entre 10 mg y 20 mg diarios de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones terapéuticas durante el inicio del tratamiento.

-          Inicio con dos inyecciones consecutivas de aripiprazol 300 mg o 400 mg (2x300 mg o 2x400 mg) en lugares de administración separados, junto con una dosis de 20 mg de aripiprazol oral.

Tras una de estas dosis de carga, la dosis de mantenimiento recomendada de aripiprazol es 300 mg o 400 mg, una vez al mes como una inyección única, no antes de 26 días tras la inyección previa (2).

En la Figura 1 podemos observar la concentración plasmática en estado estacionario a partir de la décima administración, donde encontramos que la concentración plasmática de dosis de 400 mg en población estándar se encuentra entre el intervalo terapéutico sugerido de 150 y 300 µg/L (línea negra continua). En caso de inhibición del citocromo CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4, la concentración plasmática aumentaría, por encima del margen terapéutico. Algunos de los inhibidores del CYP2D6 más utilizados en el ámbito psiquiátrico serían fluoxetina, paroxetina, metadona, bupropion, quetiapina o los antidepresivos tricíclicos. Por otro lado, los inhibidores relevantes del CYP3A4 serían algunos como los canabinoides, nefazodona o el zumo de pomelo. (4)

 

Figura 1. Concentración media de aripiprazol en estado estacionario en población estándar vs. Concentraciones de aripiprazol en inhibidores de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 e inhibidores de ambos CYP3A4 y CYP2D6 tras la 10ª y 11ª administración de una dosis de 400 mg. Las líneas discontínuas representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol. (5)

Desde la perspectiva de la farmacocinética (PK), el régimen de dosificación de inicio propuesto por el siguiente estudio es apropiado. Antes de que los pacientes recibieran la primera inyección, todos los pacientes fueron estabilizados con 10 mg de aripiprazol oral. Se administró la primera inyección IM. El perfil de tiempo de concentración de aripiprazol se mostró en la Figura 2. Las concentraciones en estado estacionario de aripiprazol después de las inyecciones depot de 300 mg y 400 mg se encontraban dentro del intervalo de la concentración en estado estacionario habitual obtenido con la administración de 10 mg y 15 mg, respectivamente, de comprimidos orales, que eran los niveles de dosis terapéutica aprobados. Las concentraciones medias en estado estacionario de aripiprazol después de una inyección de depósito de 200 mg estaban por debajo de los niveles de concentración mínima (C_min) de 10 mg, lo que no se recomendaba en condiciones estándar. Durante el ensayo también se realizó una suplementación oral durante las dos primeras semanas. No hubo problemas de tolerabilidad ni falta de eficacia durante esta fase. Por lo tanto, el régimen de dosificación de 300 mg - 400 mg propuesto es apropiado, siempre que no haya una inhibición del CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4. (5)

Sin embargo, en base a este estudio, no existiría una correspondencia depot a la dosis oral en el rango de 20 mg/dia – 30 mg/dia en ausencia de inhibidores del CYP2D6. En presencia de inhibidores CYP2D6 las concentraciones aumentan situándose en el límite superior del rango terapéutico. Además, las concentraciones plasmáticas de 300 mg y 400 mg IM sin inhibidores del CYP2D6, quedan por debajo de las concentraciones máximas de 30 mg oral que es la dosis máxima establecida en ficha técnica, antes de alcanzar el estado estacionario. Se sabe que el estado estacionario se alcanza a partir de los 5 meses y el fármaco se deja de acumularse tras la cuarta administración, por lo tanto, la figura 2 no sería concluyente ya que solo se observa datos hasta la cuarta administración.

Figura 2. Concentraciones de aripiprazol tras administración de inyección depot IM de 200 mg, 300 mg y 400 mg, previas al estado estacionario.(5)

En base al “Clinical Pharmacology Review Aripiprazole IM Depot Formulation”, además de 400 mg de aripiprazol IM, se considera adecuada una dosis de mantenimiento de 300 mg. Se realizaron simulaciones farmacocinéticas poblacionales para evaluar si 300 mg era una dosis de mantenimiento aceptable. Para el aripiprazol oral, el ensayo de mantenimiento se realizó en pacientes que recibían una dosis de 15 mg diarios. La exposición media de aripiprazol en estado estacionario tras una dosis de 300 mg es similar a la de una dosis oral diaria de 15 mg. Además, la C_min de aripiprazol en los pacientes que reciben una dosis de 300 mg es superior a la C_min de estado estacionario en los pacientes administrados con una dosis oral diaria de 15 mg. (5)

Figura 3. Estado estacionario medio simulado de concentraciones de aripiprazol depot IM de 300 mg y 400 mg (izquierda) y oral 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg (derecha). Las líneas discontinuas representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol.(5)

Como conclusión de la Figura 3, estableciendo una dosis máxima de 30 mg vía oral, las dosis de 300 mg y de 400 mg vía IM son comparables con las dosis de 15 mg y 20 mg vía oral, respectivamente, quedando así ambas dentro del margen terapéutico. 

 

3.     CONCLUSIÓN

Con una dosis de 300 mg - 400 mg de aripiprazol una vez al mes se consigue una C_min aproximada a los niveles plasmáticos en estado estacionario logrados con la dosis oral de 15 mg/dia - 20 mg/dia, en ausencia de inhibidores del CYP2D6.  La mayoría de los estudios encontrados no llegaron a analizar concentraciones plasmáticas más allá de la quinta administración, la cual se considera estar en estado estacionario, lo que finalmente nos dificultó la comparación entre concentraciones plasmáticas de las formas IM y oral.

Por lo tanto, las concentraciones máximas de 400 mg IM quedarían por debajo de las concentraciones plasmáticas de 30 mg oral en ausencia de inhibidores del CYP2D6, considerada dosis máxima de aripiprazol por vía oral. Sin embargo, no existen datos de concentraciones plasmáticas de dosis mayores a 400 mg IM, como 600 mg o 800 mg, por lo que no se sabe si estas superarían el margen terapéutico, no pudiendo garantizar su seguridad y eficacia.

Por ello, si el médico decide realizar dicha práctica, siempre deberá haber un consentimiento informado hacia pacientes o tutores, ya que el tratamiento con dosis superiores a 400 mg/mes podría suponer un riesgo o inconveniente de previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente, quien estaría en su pleno derecho a negarse a recibirlo. (6)

Esta situación quedaría regulada en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, en el capítulo III “Acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas”, artículo 15 “Obligaciones del médico responsable del tratamiento”. que dice textualmente: “El médico responsable del tratamiento estará obligado a informar   al   paciente   en términos   comprensibles, de   la   naturaleza   del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. Parte de este consentimiento debe incluir la falta de pruebas científicas que lo fundamente y que pueda orientar acerca de los beneficios y riesgos que de facto ocurran.

 

4.    BIBLIOGRAFÍA

1.       The European Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto - Abilify oral [Internet]. Agencia española del medicamento y productos sanitatios (CIMA). 2009 [cited 2021 Mar 28]. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf

2.       The European Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto - Abilify Maintena [Internet]. Agencia española del medicamento y productos sanitatios (CIMA). 2018. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf

3.       Taylor D, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 13th ed. U.K.: WILEY Blackwell; 2018. 734–735 p.

4.       Bazire S. Psychotropic drug directory- The professionals’ pocket handbook and aide memorie. U.K.: Lloyd-Reinhold Publications Limited; 2016.

5.       Huixia Zhang, Satjit Brar, Mike Pacanowski AB, Zhu H. Pharmacology and BE review_ABILIFY MAINTENA® (aripiprazole)_202971 [Internet]. 2011. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/202971Orig1s000ClinPharmR.pdf

6.       Sánchez-Caro J, Sánchez-Caro J. El consentimiento informado en psiquiatría. Díaz de Santos S.A., editor. Madrid: Díaz de Santos S.A.; 2003.