jueves, 17 de noviembre de 2016

Interacciones más relevantes entre clozapina y benzodiazepinas

Un amigo me comentó (PMA): "hoy ha muerto la persona a la que metieron todo esto. Otro más a la larga lista de daños colaterales...". El tratamiento que tenía prescrito en el momento de morir era:

Abilify 15mg ---2-0-0-0
Risperdal flas 2mg ---0-0-0-1
Depakine crono 500mg .. 1-0-1-0
Nemea 200--- 0-0-3-0
Rivotril 2mg ---1,5-1,5-1,5-0

El tratamiento de por sí es disparatado, 3 antipsicóticos juntos, uso conjunto de un agonista (aripiprazol -Abilify) y dos antagonistas (risperidona-Risperdal y clozapina-Nemea) de los mismos receptores (dopaminérdicos), uso de dos de ellos (aripiprazol y clozapina) ya a dosis máximas cada uno, y la dosis de clozapina acumulada en la toma de la noche es el triple de la máxima. 
 
"Dosis máxima
Para obtener el beneficio terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden necesitar dosis superiores; en estos casos son permisibles aumentos prudenciales (sin exceder los 100 mg) hasta una dosis máxima de 900 mg/día. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día, aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones)"  (Ficha técnica de Nemea 100). Los expertos sin embargo recomiendan la dosis máxima de 600mg (Gardner, Murphy, ='Donell, Centorrino, Baldessarini. Am J Psychiatry 2010; 167:686-93).
 
"Dosis de mantenimiento
Después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de modo efectivo con dosis inferiores. Por lo tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso. El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser factible una única administración por la noche".(Ficha técnica de Nemea 100)
 
 
Además complementado con antiepilépticos. Depakine (valproico) podría estar indicado en caso de diagnóstico bipolar en fase maníaca aguda que no hubiera respondido o tolerado litio, o en mantenimiento si este fuera el caso y la respuesta a él en la fase aguda hubiera sido buena. Rivotril (clonazepam) carece en España de  indicación psiquiátrica autorizada en ficha técnica. Las dosis de benzodiazepina: 4,5mg de clonazepam,  equivalen a 90mg de diazepam (9 comp de diazepam-Valium 10mg nada menos) (Ver por ejemplo manual de psiquiatría Kaplan)

¿Que resultado cabria esperar?.  Dios coja confesado al prescriptor, puede que Satanás lo esté
esperando!!!!

FDO: EMILIO POL YANGUAS
Interacciones más relevantes entre clozapina y

benzodiazepinas

Carlos García-Navas y Jose Manuel López, estudiantes de 5º de farmacia. Supervisado por Emlio Pol Yanguas (doctor en farmacia).

Revisamos bibliografía sobre interacciones relevantes entre clozapina y benzodiacepinas.

Según ficha técnica del Nemea®:

 




Según el Stockley 2ª Ed. En algunas notificaciones se describe una intensa hipotensión, depresión respiratoria, pérdida de conciencia y parada respiratoria potencialmente mortal en pacientes en tratamiento con benzodiacepinas y clozapina. También aumenta el mareo y la sedación.
Según medscape “drug interaction checker”:
  • diazepam + clozapine
diazepam, clozapine. Mechanism: pharmacodynamic synergism. Significant - Monitor Closely. Possible risk of cardiorespiratory collapse.
  • diazepam + clozapine
diazepam and clozapine both increase sedation. Significant - Monitor Closely.

Posible interacción entre clozapina y lorazepam(1):
Trata de una mujer de 33 años en tratamiento con clozapina. Se le pautó más tarde lorazepam iv y 95 minutos después presentó sedación intensa, sialorrea y ataxia.
En otro paciente de 48 años en tratamiento con clozapina, tras recibir lorazepam 1mg im 3/día  presentó intensa sedación y ataxia que requirió asistencia de  2 miembros del equipo para poder caminar.
Estos casos sugieren una relación clínicamente significativa del efecto sinérgico entre clozapina y el uso de benzodiacepinas.

Interacciones entre clozapina-benzodiacepinas(2):
Según éste meta-análisis, en uno de los estudios analizados, de 959 pacientes en tratamiento concomitante, se encontraron 4 casos de desregulación respiratoria y cardiovascular en tratamiento con clozapina-benzodiazepinas. Concluyeron que el riesgo era de 0,21% para estas interacciones. 
Otra publicación describe el caso de un paciente de 43 años en tratamiento con clozapina al que se le administró 3 dosis de lorazepam 2mg i.v  en menos de 9 horas. El paciente falleció a causa de depresión respiratoria.
Otro estudio no publicado por Novartis observó que de 15311 pacientes tratados con clozapina, el 11% recibió además benzodiacepinas. Fueron reportados 6 casos de depresión respiratoria lo que constituye el 0.31% del total de pacientes con la combinación.
Muchos autores desaconsejan el uso combinado de benzodiacepinas y clozapina especialmente al iniciar conjuntamente. Lo aconsejable sería comenzar por instaurar las benzodiacepinas poco a poco en un paciente con clozapina ya establecido o viceversa.

Sincope transitorio y alteraciones en ECG asociado la administración conjunta de clozapina y diazepam.(3)
Se han reportado síncopes en pacientes que han sido tratados con una combinación de clozapina y benzodiacepinas.
Como conclusión del estudio afirma que la administración conjunta de fármacos es posible que modifique el ECG. En la clínica práctica sugieren que los pacientes que tomen conjuntamente la combinación deberían ser monitorizados atentamente, a pesar de que la interacción es rara y no puede ser relacionada de forma segura con los fármacos.
Conclusión:
Después de revisar la bibliografía, aconsejamos por tanto evitar siempre que sea posible la asociación de benzodiacepinas y clozapina.
En caso de necesidad, no introducir conjuntamente los 2 fármacos sino establecer uno primero y a continuación añadir poco a poco el otro.
Consideramos que hay que prestar especial atención a las dosis administradas antes de dormir, debido al riesgo que supone una depresión respiratoria mientras duerme, tal y como le ocurrieron a varios pacientes descritos en la bibliografía.
Así mismo, podríamos valorar la reducción de dosis de benzodiacepinas en pacientes con clozapina estables, ya que producen sinergia por lo que podría obtenerse el mismo poder hipnótico/ansiolítico con menos concentración de BDZ’s.
Además hay que tener en cuenta que muchos pacientes llevan asociado a la clozapina otro antipsicótico así como antiepilépticos y/o barbitúricos que pueden potencias aún más la sedación

Las consecuencias de la interacción son graves  (pudiendo llegar a letales) e impredecible y su frecuencia no es despreciable (1 de cada 300-500 sujetos, no son pocos. Además la asociación es innecesaria, clozapina no suele producir distonias, ni akatisia, y es bastante sedante. Por tanto podemos concluir que el uso conjunto de cozapina más benzodiazepinas es cuanto menos una temeridad inexcusable.
(1)    Possible interaction between clozapine and lorazepam. Carla D Cobb,Pharm. D., Cheryl Beal Anderson,Pharm D. Donald R. Seidel,M. D.." American Journal of Psychiatry, 148(11), pp. 1606b–1607
(2)    Clozapine-Benzodiazepine Interactions. Imran Faisal MD., J. P. Lindenmayer,MD, Zebulon Taintor,MD Robert Cancro,MD J Clin Psychiatry 58:12,December 1997
(3)    Transient syncope and ECG changes associated with the concurrent administration of clozapine and diazepam. Erkki Tupala, Leo Niskanen, Jari Tiihonen J Clin Psychiatry 60:9, September 1999
(4)    Stockley Interacciones farmacológicas 2 ed.
(5)    Guia de medicamentos del 2013.
(6)    Drug interaction checker de Medscape
(7)    Base de datos Pubmed               
(8)    Ficha técnica del Nemea®


miércoles, 19 de octubre de 2016

El empleo de placebo en los ensayos clínicos de prevención de recaídas en la esquizofrenia. Motivo de preocupación

He traducido un artículo que trata sobre el diseño que debieran tener los ensayos clínicos para el estudio del mantenimiento con antipsicóticos para la prevención de recaías en la esquizofrenia. Después de la bibliografía en la traducción he incorporado un breve comentario con mi opinión sobre esta cuestión.
            Emilio Pol Yanguas  


BMJ 2016;354:i4728 doi: 10.1136/bmj.i4728 (Published 9 September 2016)
Placebo controls in clinical trials: concerns about use in relapse prevention studies in schizophrenia



Robin Emsley Sarah Turoff, endowed chair in schizophrenia research1, W Wolfgang Fleischhacker professor 2, Silvana Galderisi professor 3, Lisa J Halpern director of recovery services 4, Joseph P McEvoy professor 5, Nina R Schooler professor 6

1 Faculty of Medicine and Health Sciences, Stellenbosch University, PO Box 241, Tygerberg Campus 8000, Cape Town, South Africa; 2 Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria; 3 Department of Psychiatry, University of Naples, Naples, Italy; 4 Vinfen, Cambridge, MA, USA; 5 Department of Psychiatry and Health Behavior, Georgia Regents University, Augusta, Georgia, USA; 6 State University of New York, Brooklyn, NY, USA


El uso de placebo en los ensayos clínicos presenta implicaciones éticas importantes en todas las áreas de la medicina, que son de relevancia para los clínicos, pacientes, agencias reguladoras y el desarrollo de fármacos. Aunque este artículo se centra en el uso del placebo en los estudios de prevención de recaídas en la esquizofrenia, el problema es muy similar a los que se encuentran en otras muchas situaciones a ensayo. Incluyen la subestimación del riesgo  de daño asociado a participar en un ensayo, el riesgo de coerción, insuficiente información a los participantes de los riesgos de participación,  y la posible pérdida de confianza del paciente.
Mientras, el debate sobre el uso del placebo en ensayos clínicos en la esquizofrenia tiene un largo recorrido. Varios aspectos hacen imperativo retomar en asunto. Primero, nuevas investigaciones han puesto de manifiesto el efecto deletéreo de las recaídas 1 ,  desafiando la asunción previa de que las recaídas no se asociaban a daño de larga duración. Segundo, han surgido nuevas interrogantes sobre la necesidad del tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia 2. Tercero, los patrones éticos han evolucionado, con una reducción de la tolerancia a la exposición de pacientes a riesgos, y un mayor respeto a la autonomía de los pacientes. Finalmente, y más importante, publicaciones recientes tanto de la FDA como de la EMA, continúan alentado al uso de placebos en los ensayos clínicos para la esquizofrenia.

Medicación de mantenimiento en la esquizofrenia
El lugar del tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia ha sido cuestionado por dos razones 2. Los medicamentos poseen efectos adversos potencialmente graves, y hay evidencia preliminar e incontrolada de que en algunos pacientes, la reducción gradual de la dosis, y si es posible la discontinuación, puede estar asociada a un mejor resultado a largo plazo 3. Sin embargo, interrumpir el tratamiento antipsicótico se ha asociado con tasas muy altas de recaídas, incluso después de un único episodio de psicosis 4. Las recaídas pueden estar asociadas con indebido sufrimiento del paciente, efectos lesivos sobre la función social y vocacional, retrasos en el tiempo de respuesta, emergencia de resistencia al tratamiento, y reducción en el volumen cerebral1. Por otra parte, la predicción de recaídas es poco fiable, las medidas para identificar signos tempranos de recaída no son siempre efectivas, las intervenciones de rescate no siempre previenen la recurrencia de la enfermedad grave 5. Estas preocupaciones, junto con el hecho de que la efectividad de la efectividad de la medicación antipsicótica de mantenimiento es una de los hallazgos más documentados en psiquiatría 6 , indican que el beneficio del mantenimiento claramente sobrepasa los riesgos.
La eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos en la esquizofrenia, se ha establecido a través de programas de desarrollo clínico, en los cuales Ha sido clave el ensayo aleatorizado, controlado con placebo. Dadas  las altas tasas de recaídas asociadas con el tratamiento placebo, no es sorprendente que hayan surgido preocupaciones relacionadas con el riesgo para los participantes de ensayos clínicos expuestos al placebo 7,8.  Este asunto se discutió en un simposio de la 4º conferencia de la Sociedad Internacional para Investigación de la Esquizofrenia, en 2014.
A diferencia de la práctica clínica, donde la decisión de abandonar el tratamiento es en gran medida dirigida por el paciente, en los ensayos clínicos la decisión de continuar con el tratamiento activo es instigada por los médicos. Esto está en contraste directo con el enfoque usual de los médicos de promover la adherencia al tratamiento 9.  El riesgo para los participantes en ensayos es probablemente mayor en los ensayos de mantenimiento o prevención de recaídas, donde el paciente, una vez estabilizado, es cambiado a placebo, hasta que han ocurrido suficientes eventos de recaída como para ser capaces de mostrar el efecto del tratamiento. De hecho, la diferencia absoluta de riesgo para antipsicóticos respecto de placebo en los estudios de recaídas es más del doble que en los ensayos agudos 10. A pesar de estas preocupaciones, la práctica actual permite el uso de placebo en estos entornos, y varias partes interesadas incluso lo promueven.

Posición ética
La declaración de Helsinki de la asociación médica mundial, considera aceptable el uso de placebos en estudios donde no hay intervenciones probadas o cuando hay apremiantes razones  científicas o metodológica sólidas para el uso del placebo con la finalidad de determinar la eficacia y seguridad de una intervención, y donde los pacientes que reciben placebo no están expuestos a algún riesgo de daño grave o irreversible. La declaración establece que debe tenerse extremo cuidado para evitar el abuso de esta opción, y que el interés de la ciencia y de la sociedad no debe nunca preferencia sobre las consideraciones relacionadas con el bienestar de cada paciente individual 11.
La conferencia internacional sobre armonización de recomendaciones para la elección de los grupos controles 12, considera que un control placebo es generalmente inapropiado cuando un tratamiento disponible se sabe que previene daño grave en la población a estudio. El documento especifica que hay excepciones ocasionales, como cuando la terapia patrón tiene toxicidad tan grave que muchos pacientes la rechazan.

Lo que dicen las autoridades reguladoras
Las autoridades reguladoras en América del Norte y en la Unión Europea, continúan alentando el control con placebo en estudios de prevención de recaídas para la autorización de nuevos medicamentos. Las recientes guías de la EMA para ensayos de nuevos tratamientos de la esquizofrenia dicen que, para mostrar que el tratamiento retiene la efectividad a lo largo del tiempo, la inclusión de un grupo placebo es posible y adecuado en estudios de randomizados de retirada (el diseño patrón en estudios de prevención de recaídas controlados con placebo) cuando están adecuadamente diseñados y ejecutados 13. El documento enfatiza que estos  estudios necesitan realizarse en entornos altamente controlado con adecuadas garantías de seguridad. Indica que en estos medios los  beneficios de un brazo placebo pueden generalmente sobrepasar las reservas éticas y que no debería suponer un problema ético si los pacientes que recaen reciben inmediatamente tratamiento activo 13.
Un proyecto de la FDA sobre de recomendaciones para estrategias de enriquecimiento en ensayos clínicos, describe que los diseños de retirada aleatoria como una vía para establecer la efectividad a largo plazo de medicamentos cuando el uso prolongado de un placebo pudiera no ser aceptable. En este diseño la población a estudio recibiría el tratamiento activo durante un tiempo, y aquellos que respondieran entrarían en una fase aleatoria, a doble ciego, de retirada tratamiento, de corta duración. Los pacientes son retirados del estudio si sus síntomas recurren, por tanto minimiza la exposición a placebo 14.

Argumentos para continuar utilizando placebo
Es un imperativo moral evitar que tratamientos ineficaces sean aprobados para el uso en la práctica clínica. Una comparación entre el medicamento en investigación y el placebo se considera el método de prueba más poderoso para establecer la eficacia y su uso en ensayos randomizados en esquizofrenia se han considerado tanto ética como científicamente justificados cuando se apoyaban en profundas consideraciones metodológicas y su empleo no exponía a los participantes a excesivos riesgos de daño 15. La subsiguiente inclusión de placebos en los estudios de recaída se h justificado sobre la consideración de que no había una clara evidencia de aumento del riesgo de morbilidad persistente o mortalidad, y porque los diseños alternativos de estudio podrían no ser tan buenos para demostrar ineficacia y tolerabilidad. Se ha argumentado que el uso de placebos puede ser seguro y ético sobre la base de tres premisas:
La evidencia disponible indica que no hay un incremento del riesgo de daño o morbilidad a largo plazo tras exposición a placebo.
La creencia de que las medidas clínicas pueden detectar de manera efectiva los síntomas tempranos y prevenir las recaídas graves.
La probabilidad de que desde una perspectiva estadística serían necesarias menos  recaídas para detectar un resultado positivo con placebos que con un comparador activo 16.

Nuestra preocupación
Consideramos que estas tres premisas pueden ser defectuosas. Las recaídas pueden causar daño duradero y las intervenciones de rescate en los ensayos no son siempre efectivas para evitar recaídas. Además, la ventaja estadística del placebo al requerir menor número de eventos recaídas puede verse anulada por las elevadas tasas de pérdidas asociadas con estos estudios.
Para los pacientes que necesitan tratamiento de mantenimiento, la exposición a placebos se asocia con un riesgo incrementado de recaída y en consecuencia a un riesgo indebido de daño. La inclusión de un brazo placebo está en conflicto con el principio de equiponderación o in certidumbre clínica (cuando hay incertidumbre sobre el beneficio de un tratamiento), el cual requiere el uso del mejor tratamiento disponible como control en un ensayo clínico aleatorizado. También entra en conflicto con el principio de beneficencia, que requiere que los médicos deben actuar en el mejor interés de cada paciente. Los médicos frecuentemente experimentan conflicto de intereses cuando participan en ensayos clínicos, debiendo de balancear el interés de los pacientes, la recompensa académica y, en el caso de ensayos patrocinados por la industria, los incentivos financieros. Aunque Miller y Brody argumentan que la equiponderación ignora la distinción entre ensayo clínico y tratamiento, y que el control con placebo es éticamente justificable en algunas situaciones, ellos mencionan los ensayos controlados con placebo en la esquizofrenia como un ejemplo donde podrían ser difícil justificar el riesgo de exacerbación de los síntomas en aquellos aleatorizados a placebo 15.

Hay también dudas desde la perspectiva del paciente, particularmente en relación al consentimiento. En el medio clínico es difícil que las personas con esquizofrenia estén de acurdo con la toma de antipsicóticos, debido a factores tales como los prejuicios sociales sobre la medicación psiquiátrica, efectos secundarios deletéreos, y la ausencia de una relación de confianza suficientemente fuerte entre la persona y el prescriptor. El uso de placebos en los ensayos clínicos conlleva el riesgo de fractura de la confianza, con la correspondiente relación terapéutica, con graves implicaciones para la continuación del tratamiento.
Además de las preocupaciones éticas, hay consideraciones científicas como la disminución del poder del poder de los ensayos controlados con placebo para establecer la eficacia. Hay un riesgo de sesgo de selección, tanto de pacientes como de investigadores. Los pacientes que sean escépticos sobre el uso de antipsicóticos a largo plazo estarán más de acuerdo en participar – de hecho, el miedo a las recaídas es citado como uno de las principales razones para no participar en estudios controlados con placebo 17. También muchos investigadores rechazarán participar en tales ensayos, citando como motivo preocupaciones éticas 18. Una preocupación adicional es que las altas tasas de pérdidas en los ensayos clínicos que utilizan control placebo 19,  reducen su poder estadístico. También, el riesgo de pérdida del ciego cuando los pacientes que reciben placebo puedan sentir que ellos ya no toman la medicación activa. Finalmente, hay evidencia, aunque débil, de que la interrupción brusca del tratamiento activo pueda provocar psicosis en algunos pacientes, añadido al riesgo de la enfermedad subyacente 2. Se necesita más investigación, incluyendo ensayos que incorporen una cuidadosa y gradual retirada de medicación o exploración adicional de la opción de dosis bajas, donde exista equiponderación clínica y donde las contingencias sean consideradas para minimizar cualquier daño por recaída.
Nosotros creemos que debe trazarse una distinción entre ensayos de eficacia a corto plazo y los ensayos de prevención de recaídas. Las preocupaciones relacionadas con el uso de placebo son mayores en los ensayos de prevención de recaídas. Otros diseños de estudio como el uso de un control activo con un diseño de no-inferioridad representan una alternativa razonable a los ensayos controlados con placebo 8, 20. Se ha establecido ya un precedente, dado que varios antipsicóticos ampliamente utilizados han sido registrados para tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia sin haber realizado estudios de prevención de recaídas controlados con placebo, los más reseñables de los cuales son risperidona (tanto oral como inyectable de acción prolongada), amisulpirida, y olanzapina pamoato 7. La mayoría de los ensayos de prevención de recaídas controlados con placebo han prostrado eficacia del fármaco a prueba. Para fármacos nuevos con mecanismos de acción similares a los de medicamentos ya aprobados es por tanto suficiente confiar en resultados de eficacia a corto plazo, los datos sobre medicamentos ya existentes, y diseños de estrategias de mantenimiento que no utilicen placebos.

Ausencia de evidencia de daño o evidencia de inocuidad
La bibliografía sobre investigación de las consecuencias de demorar el tratamiento y las consecuencias de las recaídas en la esquizofrenia es inadecuada 7.  Hay pocos estudios longitudinales bien diseñados que evalúen las consecuencias psicosociales y biológicas de la exposición a placebos o recaídas. Sin tales estudios no puede asumirse que los pacientes que experimentan recaída no están en riesgo de daño grave o duradero. Ausencia de evidencia de daño es diferente de evidencia de inocuidad 21,  y la carga debe estar en mostrar inocuidad. Hay motivo de preocupación de que exista un riesgo real.

Conflicto de intereses (resumen del traductor): Todos los autores declaran abundantes conflictos de intereses con múltiples fabricantes y comercializadores de medicamentos antipsicóticos para tratamiento de mantenimiento en la esquizofrenia (Lilly, Lundbeck, Janssen, Otsuka, AstraZeneca,  …..), para los que han trabajado como conferenciantes, consejeros, y en la ejecución de ensayos clínicos y de los que han recibido también financiación para investigación, pagos personales y en alguna ocasión son poseedores de participaciones de beneficios y propiedad (acciones).

Bibliografía

1 Emsley R, Chiliza B, Asmal L. The evidence for illness progression after relapse in schizophrenia. Schizophr Res 2013;148:117-21. doi:10.1016/j.schres.2013.05.016 pmid: 23756298.

2 Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to rethink? PLoS Med 2015;12:e1001861. doi:10.1371/journal.pmed.1001861 pmid:26241954.

3 Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013;70:913-20. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19 pmid:23824214.

4 Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: a systematic review. Schizophr Res 2014;152:408-14. doi:10.1016/j.schres.2013.08.001 pmid:23972821.

5 Norman RM, Malla AK. Prodromal symptoms of relapse in schizophrenia: a review. Schizophr Bull 1995;21:527-39. doi:10.1093/schbul/21.4.527 pmid:8749881.

6 Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:CD008016. doi:10.1002/14651858.CD008016.pub2. pmid:22592725.

7 Emsley R, Fleischhacker WW. Is the ongoing use of placebo in relapse-prevention clinical trials in schizophrenia justified?Schizophr Res 2013;150:427-33. doi:10.1016/j.schres. 2013.09.008 pmid:24094881.

8 Weijer C. Placebo-controlled trials in schizophrenia: are they ethical? Are they necessary?Schizophr Res 1999;35:211-8, discussion 227-36. doi:10.1016/S0920-9964(98)00127-3 pmid:10093865.

9 Kane JM, Kishimoto T, Correll CU. Non-adherence to medication in patients with psychotic disorders: epidemiology, contributing factors and management strategies. World Psychiatry 2013;12:216-26. doi:10.1002/wps.20060 pmid:24096780.

10 Leucht S, Hierl S, Kissling W, Dold M, Davis JM. Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses. Br J Psychiatry 2012;200:97-106. doi:10.1192/bjp.bp.111.096594 pmid:22297588.

11 World Medical Association. Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA 2013;310:2191-4. doi:10.1001/jama.2013.281053 pmid:24141714.

12 International Conference on Harmonisation. Guidance E10: choice of control group and related issues in clinical trials. Step 4 version. ICH, 2000.

13 European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. EMA/CHMP/40072/2010. 9-20-2012.

14 US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: enrichment strategies for clinical trials to support approval of human drugs and biological products. Draft guidance. 2012. www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM332181

15 Miller FG, Brody H. What makes placebo-controlled trials unethical? Am J Bioeth 2002;2:3-9. doi:10.1162/152651602317533523 pmid:12189059.

16 Beasley CM Jr, , Sutton VK, Hamilton SH, et al. Olanzapine Relapse Prevention Study Group. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of olanzapine in the prevention of psychotic relapse. J Clin Psychopharmacol 2003;23:582-94. doi:10.1097/01.jcp.0000095348.32154.ec pmid:14624189.

17 Hummer M, Holzmeister R, Kemmler G, et al. Attitudes of patients with schizophrenia toward placebo-controlled clinical trials. J Clin Psychiatry 2003;64:277-81. doi:10.4088/
JCP.v64n0308 pmid:12716268.

18 Fleischhacker WW, Burns T. European Group for Research in Schizophrenia. Feasibility of placebo-controlled clinical trials of antipsychotic compounds in Europe. Psychopharmacology (Berl) 2002;162:82-4. doi:10.1007/s00213-002-1060-z pmid: 12107622.

19 Kemmler G, Hummer M, Widschwendter C, Fleischhacker WW. Dropout rates in placebo-controlled and active-control clinical trials of antipsychotic drugs: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1305-12. doi:10.1001/archpsyc.62.12.1305 pmid:16330718.

20 Fleischhacker WW, Czobor P, Hummer M, Kemmler G, Kohnen R, Volavka J. Placebo or active control trials of antipsychotic drugs? Arch Gen Psychiatry 2003;60:458-64. doi:
10.1001/archpsyc.60.5.458 pmid:12742866.

21 Kim SY. Benefits and burdens of placebos in psychiatric research. Psychopharmacology (Berl) 2003;171:13-8. doi:10.1007/s00213-003-1458-2 pmid:12684741.



COMENTARIOS del traductor:

-          Los ensayos de no inferioridad con control activo que proponen los autores del artículo traducido, son una trampa, que tienden a perpetuar la situación actual de uso de fármacos ineficaces, al comparar lo ineficaz o incluso nocivo con lo ineficaz o incluso nocivo. Esta propuesta de los autores del artículo traducido está muy a tono con los conflictos de intereses que declaran.

-          No es cierto que haya un tratamiento psicofarmacológico de mantenimiento en la esquizofrenia para la prevención de recaídas, bien establecido. Los ensayos clínicos que avalan la práctica de mantenimiento con antipsicótico (neurolépticos es más adecuado) para prevención de recaída son de mala calidad, como  consecuencia de la retirada brusca del fármaco  en pacientes estabilizados que van a la rama placebo, lo  que raya en la absoluta falta de ética, a lo que hay que añadir  las enormes pérdidas de pacientes en tales estudios, lo  que invalida sus resultados. Los efectos adversos de los antipsicóticos hacen que sea fácil el escape del ciego tanto para el médico como para el paciente.  Pero también hay que tener en cuenta que las evidencias de daño clínicamente significativo como consecuencia del uso  continuado de los fármacos antipsicóticos actuales son indiscutibles. Los ensayos que terminan cuando se produce un determinado número de eventos, son aún más perversos, ya que impiden observar si ambas ramas (placebo y fármaco de mantenimiento) se equilibran con posterioridad.

-          Los beneficios del empleo de retirada progresiva si es posible o  dosis mínimas ha mostrado ser superiores a los de la continuidad con dosis plenas. La calidad de los estudios con control aleatorio de mantenimiento a dosis mínimas o sin fármacos antipsicóticos, aunque escasos, son a mi juicio de mejor calidad que los que apoyan su empleo (estas menos propensos a sesgos)

Más adecuado sería realizar ensayos aleatorizados, doble ciego, de eficacia de los antipsicóticos para prevención de recaídas frente a retiradas progresivas del fármaco, de duración variable en función de la exposición previa, con sustitución progresiva por “placebo activo” (sustancia sin efecto terapéutico en la patología estudiada, pero con algunos efectos adversos similares a las de los fármacos a estudio), duración prefijada suficientemente larga y con un plan de rescate adecuado que no impida  la permanencia del sujeto en el estudio, si sería un diseño adecuado.

miércoles, 7 de septiembre de 2016

TRASTORNO TRAUMÁTICO POR ESTRÉS FARMACOLÓGICO


Resumen elaborado por Ángela Campos Navarro a partir del original (1), accesible en:



Muchas veces una sustancia farmacológica puede actuar como un agente traumatizante. Un mal uso de este tipo de fármacos pueden ser los causantes de un nuevo tipo de trauma, llamado trastorno traumático por estrés farmacológico o DSTS, del inglés “Drug Stress Trauma Syndrome”.

1.       Drogas Ilegales vs. Drogas legales (Medicamentos)

Las drogas ilegales causan efectos tóxicos muy a menudo, tanto en el cuerpo como en la mente, además su forma de uso y los estilos de vida pueden aumentar su toxicidad. No obstante, hay drogas legales que pueden ser tan tóxicas como las ilegales (sin descartar los peligros de las ilegales). La nicotina y el alcohol son drogas legales que incapacitan y matan 25 veces más gente que todas las drogas ilegales en combinación.

Un fármaco legal, es decir, que está aprobado por la FDA, no las convierte en menos tóxicas que las drogas ilegales. De hecho, algunos de los medicamentos legales son iguales o más tóxicos que las drogas.

Lista de drogas y fármacos por orden de toxicidad decreciente:

DROGAS ILEGALES
FÁRMACOS LEGALES
1.       Fenciclidina (PCP)
1.       Fármacos antipsicóticos
2.       Anfetaminas
2.       Fármacos antidepresivos
3.       Cocaína
3.       Los estimulantes derivados del metilfenidato y anfetaminas.
4.       Heroína
4.       Las benzodiacepinas
5.       Psicodélicas
5.        Anti-convulsionantes llamados estabilizadores del ánimo con propósitos de márketing.
6.       Cannabis
CARACTERÍSTICAS:
-          Daño orgánico derivado del uso crónico.
-          Sobredosis de efectos tóxicos en cuerpo y mente
-          Empeoramiento de las funciones mentales y sociales y en la autoestima.
-          Consecuencias legales en el sistema
-          Daño orgánico derivado del uso crónico
-          Daño orgánico derivado del uso crónico
-          Farmacoterapia forzada por hospitalización, juzgado o por el sistema.
-          Retirada común y molesta
-          Acatisia y acatisia por retirada.
-          Violencia es común en ambos tipos de drogas, legales e ilegales. Ideas suicidas y homicidas.
-          Etiquetas por la enfermedad mental; vergüenza, miedo, discriminación…


Como se puede observar, en los fármacos legales, las anfetaminas aprobadas están en tercera posición, cuando en las ilegales están en segunda, lo que hace pensar que  los fármacos que quedan por encima de las anfetaminas son incluso más peligrosas que la droga ilegal considerada más dañina.

Hollister revisó el curso de la toma de fármacos psicoactivos, resultando una formulación así:

-          El fármaco perturba la homeostasis de un sistema orgánico por alteraciones en las enzimas, neurotransmisor, receptores o segundos mensajeros.

-          Para compensar, el cuerpo responde incrementando las cantidades de las mismas

-          Para mantener los efectos deseados de los fármacos, se aumentan las dosis para superar las reacciones compensatorias del cuerpo. Sin embargo, incrementos en la dosis provoca nuevos intentos de compensación.

-          Se producen ciclos de este tipo una y otra vez

-          Cuando el fármaco se retira, los mecanismos de sobrecompensación son irreversibles, resultando en un síndrome de abstinencia, generalmente caracterizado por síntomas y signos contrarios a los producidos por el fármaco.

Este esquema fue introducido para explicar la secuencia del tratamiento con drogas de abuso, sin embargo, se puede extender a una gran variedad de fármacos.

2.       DSTS



Generación del DSTS por pasos (círculo vicioso):

-Primer diagnóstico

- Primer tratamiento: se prescriben psicofármacos de forma inapropiada, no se le advierte al paciente sobre la toxicidad y del síndrome de retirada. Además no se realiza un seguimiento farmacoterapéutico.

- El paciente olvida o deja de tomar la medicación eventualmente.

- No se diagnostica la retira, se malinterpreta, se creen que los efectos por la retirada son realmente un empeoramiento del estado inicial o incluso que se está comenzando a adquirir otro desorden psiquiátrico.

- Se aumenta la dosis de psicofármacos o se cambian por fármacos diferentes.

El paciente va progresando hacia un estado más disfuncional y físicamente enfermo, se producen cada vez más hospitalizaciones, arrestos, problemas familiares, aumento de los costes, etc.


1.       Características de DSTS:

-          El ciclo vicioso inicial.

-          Estrés derivado de los efectos tóxicos de la medicación.

-          Efectos de la retirada. Estos efectos pueden ser idénticos a los efectos tóxicos del fármaco, siendo el diagnóstico cada vez más difícil.

-          Efectos emocionales tipo “montaña rusa”. El paciente cambia de ánimo de forma muy brusca.

-          Disrupción del sueño.

-          Fallo del tratamiento.

-          Falta de apoyo por parte de los psiquiatras y de otros médicos para el uso de terapias sin fármacos y ayuda para la recuperación.

-          Estigma, vergüenza y confusión por todas la sintomatología

-          La presencia de DSTS puede provocar recaídas en alcoholismo, otras dependencias a químicos, u otros problemas relacionados.


CONCLUSIÓN

La DSTS no es fácil de diagnosticar, además no puede observarse en visitas al médico, tan breves como las establecidas por el sistema de salud (5-15 min).

Muchos de los pacientes afectados no están en condiciones de reconocer que los fármacos les están provocando un daño, debido a la falta de conocimiento y a los efectos cautivadores de los psicofármacos. Basándose en su gran experiencia Whitfield, aconseja tratar la DSTS primero ayudando al paciente a darse cuenta de que sufre ese tipo de trauma. El paciente puede aprender a tolerar el dolor físico y psicológico que provoca la retirada. Pero para ello necesitaran una buena nutrición, atención y ser persistentes durante mucho tiempo.

Referencia:

Whitfield CL. Psychiatric drugs as agents of trauma. International Journal of Risk & Safety in Medicine, vol. 22, no. 4, pp. 195-207, 2010

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