viernes, 23 de octubre de 2020

Fármacos empleados en la enfermedad mental grave y función cognitiva

 Autores.S. Martín Pradenas (psicologo), E. Pol Yanguas (farmacéutico)


La plasticidad sináptica se ha postulado como base fisiológica de los procesos de aprendizaje y memoria (DOI:103823/048). La sinapsis es el lugar de acción de los psicofármacos empleados actualmente, y por tanto es razonable postular la interferencia farmacológica con los procesos de aprendizaje.

En la práctica clínica, la aplicación del tratamiento psicofarmacológico se da como primera opción en personas que padecen trastornos mentales y, engloba un amplio abanico de medicamentos, algunos de ellos con una larga experiencia de utilización y con importantes efectos secundarios, frente a otros que se han incluido hace poco en   las intervenciones farmacológica y, presumiblemente, con una mejor tolerancia (Pérez Escudero et al. 2010).

 

Antipsicóticos. Así mismo, con la intervención farmacológica concretamente la medicación antipsicótica hasta ahora, se ha obtenido poca eficacia en que los resultados han  proporcionado ganancias modestas a moderadas en múltiples dominios cognitivos,  independientemente del tipo de fármaco y de su dosis, estos hallazgos indican que el impacto de la medicación convencional sobre la función cognitiva debe ser reevaluado debido a las limitaciones metodológicas que presentan los primeros estudios Además, los antipsicóticos pueden provocar  efectos colaterales  sobre la salud en general y la calidad de vida del paciente con esquizofrenia (Mishara y Goldberg, 2004; Tajima Pozo et al., 2009). Los antipsicóticos de tercera generación, con propiedades agonistas parciales D2 y 5HT1 y antagonista 5HT2, se presentaron con promesas de mejoramiento cognitivo en la esquizofrenia (PMID:27383873), pero lo cierto es que, aunque parecen mejorar las funciones motoras como velocidad del habla emporan las cognitivas como fluidez verbal y funciones ejecutivas (PMID:21616975).

Una mejoría cognitiva (fluidez verbal y funciones ejecutivas) de magnitud apreciable asociada a antipsicóticos se ha observado solo en una fracción pequeña de sujetos, 7,5-25%, y parece asociada a os niveles de metoxi-hidroxi-fenilglicol que es un indicador de recambio de las catecolaminas en las sinapsis del SNC (PMIC:31743230). Los efectos adversos extrapiramidales en el caso de los antipsicóticos de primera generación (PMID:10811237), y los efectos metabólicos en el caso de los antipsicóticos de segunda generación (PMID:30568606), parecen mediar, al menos parcialmente, en el efecto deletéreo observado sobre la cognición. Durante un seguimiento de pacientes que habían recibido previamente antipsicóticos durante 1,5años, se observó que aquellos que interrumpieron la toma de estos fármacos mejoraron significativamente más en función cognitiva global que aquellos que continuaron ingiriéndolos durante todo el periodo de seguimiento de hasta 3,5 años, alertando sobre el posible efecto lesivo del uso continuo de antipsicóticos sobre la cognición (PMID:30058511). El declive cognitivo parece asociarse con la carga antipsicótica acumulada, conjunto de antipsicóticos típicos y atípicos (PMID:27888683). El uso de dosis elevadas parece asociarse con dificultades de concentración (PMID:28137432).


Benzodiazepinas. Las benzodiazepinas actúan potenciando los efectos inhibidores del GABA, pero además presentan cierta actividad anticolinérgica. Diazepam causaba amnesia anterógrada cuando se empelaba como premdicación anestésica, al parece dificultando la consolidación de recuerdos, lo que se encntró de utilidad en cirugía (Clarke  PRF y cols, Brit J Anaesth; 1970; 42:690-7). Alprazolam parece producir un descenso en el aprendizaje y el rendimiento mnésico, al parecer reduciendo la fuerza de establecimiento de asociaciones, parece afectar fundamentalmente a la consolidación de recuerdos y menos evidentemente la memoria de trabajo (PMID:23027677). Lorazepam parece causar un empeoramiento de la capacidad de adaptación similar a las lesiones en la amígdala (PMID:28364943). Sin embargo, a diferencia de dosis medias-altas, dosis bajas puntuales de clobazam han mostrado mejorar el resultado de los sujetos en pruebas neurocognitivas de percepción, creatividad, memoria de trabajo e inteligencia (PMID:30587484). Mientras que el uso crónico de benzodiazepinas empeora de manera sostenida en el tiempo los resultados de medidas de la función ejecutiva, vigilia y tiempo de reacción, para la pérdida de memoria implícita se produce cierta tolerancia (PMID:31837049). Por el contrario, en sujetos con depresión, las benzodiazepinas añadidas a la farmacoterapia antidepresiva de base mejoraron los resultados de las pruebas de sustitución símbolos/dígitos, al parecer aumentando la velocidad del procesado de la información, y no parece desarrollarse tolerancia a este efecto (PMID:31154087).


Fármacos anticonvulsivantes y litio. Los fármacos empleados en el trastorno bipolar son conocidos como eutimizantes, suelen actuar a través de la potenciación GABAergica, pero también interactúan directamente con canales iónicos y poseen actividad anticolinérgica. Se han descrito efectos mixtos sobre los diferentes componentes de las funciones cognitivas (PMID:31808104). Los efectos de litio sobre la cognición parecen estar asociados al enlentecimiento psicomotor (PMID:27741027). Tanto litio como valproico deterioran la valoración global de la función cognitiva, ambos afectan negativamente a la memoria verbal inmediata (PMID:17543032), pero este último se asocia con peores resultados en la valoración de la memoria de trabajo que el primero, no encontrándose diferencia entre ellos en las memorias verbal y no verbal, función ejecutiva y rapidez de procesamiento (PMID: 25261261). Lamotrigina ha mostrado un menor impacto cognitivo que valproato, carbamazepina y otros anticonvulsivantes (PMID: 22881296). Los efectos cognitivos de topiramato, que se emplea fuera de indicación en la enfermedad mental grave, parece de la índole de los antiepilépticos más antiguos como carbamazepina (PMID:12599162).


Anticolinérgicos. La escopolamina es un fármaco anticolinérgico que actúa sobre los receptores muscarínicos parece afectar a las funciones cognitivas y psicomotoras de voluntarios sanos (PMID: 20142308). Biperideno un anticolinérgico central empelado para tratar los efectos extrapiramidales de los neurolépticos causa deterioro cognitivo tanto en voluntarios sanos como en enfermos de esquizofrenia, siendo este efecto mayor en los pacientes (PMID: 23373869). Tanto la administración del colinomimético inhibidor de la colinesterasa (PMID: 23568575), como la interrupción de la administración de biperideno fueron capaces de revertir estos efectos cognitivos adversos (PMID: 20828595). Sin embargo, el uso de fármacos anticolinesterasa, añadidos al tratamiento estándar o no mejoró el déficit cognitivo asociado a la depresión (PMID: 30037778) o a la esquizofrenia (PMID: 29762677). Trospio, otro anticolinérgico empleado en el tratamiento de incontinencia urinaria por vejiga neurógena puede causar deterior en las pruebas de aprendizaje verbal, causando retraso en el recuerdo y aumentando el sesgo de recuerdo, pero este efecto suele atenuarse en pocas semanas al desarrollarse tolerancia, sin embargo, persisten efectos cognitivos adversos en las medidas de orientación, memoria y concentración para los que no se desarrolla tolerancia (PMID: 22873491). La actividad anticolinérgica sérica elevada parece asociarse con menor densidad de materia gris en amplias regiones de los lóbulos frontal y mediotemporales, incluyendo las regiones dorsolaterales y prefrontal, alteraciones que parecen mediar con el empeoramiento cognitivo por anticolinérgicos (PMID: 23158779). A la carga anticolinérgica total que reciben los pacientes mentales contribuyen muchos fármacos empleados con indicaciones psiquiátricas diversas, como los antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y anticonvulsivantes (PMID:30379948). Los agonistas nicotínicos, como mecamialmina, no parecen implicados en el deterior cognitivo (PMID: 20960003). Sin embargo, se observa deterioro cognitivo en la abstinencia a nicotina, que puede ser revertida al menos parcialmente por bupropion, una katinona relacionada con las anfetaminas y comercializada como antidepresivo que inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina (PMID: 23726977).


Antidepresivos. El uso de antidepresivos no parece influir en la capacidad cognitiva en pacientes con depresión mayor, uni- o bipolar. En un seguimiento durante 6 años de pacientes diagnosticados de depresión se observó un mayor declive cognitivo entre pacientes con alto nivel depresivo y consumo de fármacos antidepresivos que entre aquellos con similar nivel de depresión que no consumían antidepresivos, pero esta diferencia desapareció al controlar diversas variables de confusión (PMID: 25644319).

Vortioxetina es un fármaco Inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (ISRS) con capacidad antagonista en los receptores 5HT3y7  y agonista sobre los 5HT1AyB, al que se le atribuye mejoramiento cognitivo en sujetos con depresión, concretamente mejorando el rendimiento en la prueba de sustitución de símbolos/dígitos y en el de aprendizaje verbal/auditivo (PMID: 25687662 y 24787143), como un efecto diferenciado del efecto antidepresivo pero estos beneficios no han podido ser claramente demostrados (PMID:30826492)(PMID:29673132) (PMID: 235883199, 23588319).  Otros medicamentos ISRS o inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) han mostrado mejorar la cognición al mejorar la depresión, por ejemplo, la memoria visual (PMDI:24768252), la memoria verbal y la función ejecutiva (PMID:27712575), la memoria de trabajo (PMID: 27009044).

Tianeptino, agente glutamatérgico, ha mostrado mejorar la memoria verbal y reducir los errores, mejorando la memoria a largo plazo y la capacidad de razonamiento (PMID:24525660). Mientras que ketamina, también con mecanismo glutamatérgico, ha mostrado un efecto claro, rápido y sostenido en la capacidad cognitiva de sujetos con depresión resistente al tratamiento convencional (PMID: 23683309). Los agentes de tipo anfetamínico, que inhiben la recaptación de noradrenalina y dopamina, como lisdexanfetamina o bupropion también se han mostrado procognitivos  (PMID:24309905, y 251224683). Mirtazapina (antagonista alfa2-presináptico) produce inicialmente empeoramiento en el rendimiento psicomotor y cognitivo, pero con el uso continuado se produce tolerancia a estos efectos (PMID: 2358819 y 23661283). Por su parte trazodona (antagonista 5HT2 presináptico) no parece afectar a la cognición ni en las primeras dosis ni al continuar el tratamiento (PMID: 23661283).

Algunos estudios han relacionado la mejoría cognitiva en pacientes depresivos tratados con ISRS con el descenso de la actividad glucocorticoides, al parecer reduciendo la capacidad de estas hormonas de empeorar la memoria de trabajo e incrementar los errores en la misma (PMID: 21944955 y 21958534). El padecimiento de sucesos estresantes parece aumentar la vulnerabilidad a los efectos negativos sobre la cognición de los medicamentos ISRS como escitalopram, pero no de los antidepresivos tricíclicos (ADT) de acción predominantemente noradrenérgica como nortriptilina (PMID: 2069482). La supresión de sueño REM, de movimientos rápidos del ojo, por citalopram (ISRS) o por reboxetina, inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina, no afectó al rendimiento mnésico ni a la flexibilidad cognitiva, funciones que parecen más bien relacionadas con el sueño no-REM, mientas que el sueño REM se relaciona con la memoria procedimental (PMID: 21352389).

No obstante, otros autores encuentran que los síntomas cognitivos asociados a la depresión persisten independientemente de la mejoría de los síntomas afectivos con el tratamiento farmacológico con ISRS o IRSN (PMID:26995298), de modo que constituyen una diana terapéutica no debidamente atendida (PMID: 26801406). Es más, algunos autores han detectado que hasta un 20% de los sujetos tratados con ISRS a largo plazo, por depresión mayor o por trastorno de ansiedad, presentan síntomas de deterioro cognitivo como fatiga, distraibilidad, falta de concentración, pérdida de memoria y apatía; que parecen corresponder a efectos secundarios indeseables de los medicamentos más que síntomas residuales de los trastornos iniciales (PMID:25462418).

En general los antidepresivos añadidos al tratamiento antipsicótico no fueron capaces de mejorar los síntomas cognitivos en la esquizofrenia, y en los estudios en que aparece una mejoría estadísticamente significativa, era pequeño tamaño y carecía de significación clínica (PMID:25240772). Tampoco mejoraron los síntomas cognitivos en sujetos con depresión comórbida con otros trastornos neurológicos (PMID:21558287). Los antidepresivos se asociaron a deterioro en las funciones cognitivas en pacientes con trauma cerebral con y sin depresión (PMID:26828711).


Otros medicamentos: En general los medicamentos empleados en el tratamiento y prevención de los trastornos mentales se han asociado a empeoramientos del rendimiento cognitivo, ya de por si deteriorados por las patologías psiquiátricas de base, especialmente neurolépticos y anticonvulsivantes, pero también algunos antihipertensivos y antidiabéticos, los inhibidores de la bomba de protones y laxantes. Sin embargo, medicamentos como el antiinflamatorio ibuprofeno, los antihipertensivos inhibidores de la convertasa de la angiotensina o el mucolítico n-acetilcisteina, han mostrado propiedades procognitivas (PMID: 27903560 y 26801406).

jueves, 13 de febrero de 2020

Pharmakón, siglo XXI


Se suele entender como “efectos terapéuticos” aquellos efectos inducidos por los fármacos que fomentan alcanzar unos “objetivos terapéuticos”. En la medida en que estos objetivos terapéuticos contribuyen a la salud mental se puede afirmar que los efectos terapéuticos generan salud mental. Asimismo, se entiende por “efectos secundarios” aquellos efectos que son consustanciales al efecto principal del fármaco, es decir, que acompañan inevitablemente al efecto terapéutico, pero que, por el contrario, no contribuyen a generar salud mental y si ni quiera contribuyen a generar salud. Esta dualidad ya estaba impresa en la palabra etimológica griega pharmakon, que quería decir “aquella sustancia que tiene una potencia curativa, es decir, que tienen la propiedad de ser remedio, pero que al mismo tiempo es potencia venenosa”. Trataré de dar algunas claves para entender cómo potenciar el efecto terapéutico con respecto al efecto adverso de un fármaco.
Pero antes, para entender qué es un fármaco en nuestros tiempos, debemos actualizar la definición porque ya no estamos en la Grecia clásica sino en el siglo XXI y en un mundo globalizado. Y lo que ha ocurrido desde entonces es que un nuevo atributo se ha agregado al clásico pharmakon que ya no es solo “potencia curativa” al tiempo que “potencia venenosa”, sino que ahora además es mercancía que circula por un mercado, es decir que se ha agregado una “potencia mercantil” al clásico pharmakón. ¿Qué implicaciones puede tener esto con respecto al tema que nos interesa? Es complejo tratar de explicarlo con brevedad, pero lo intentaré:
El conocimiento científico del que disponemos de los psicofármacos es un conocimiento que se genera mayoritariamente en los ensayos clínicos que las agencias reguladoras (FDA, EMEA…) exigen a la industria farmacéutica para permitirles comercializar el fármaco en tanto mercancía. Y este conocimiento científico es limitado. Limitado a un contexto experimental, limitado a unas condiciones de uso. Limitado en dosis. Limitado en polifarmacia. Limitado a un perfil poblacional muy concreto. Y, sobre todo, limitado en el tiempo (la mayoría de los estudios suelen durar unas pocas semanas o meses). Sin embargo, las condiciones en las que luego se usan los fármacos en el mundo real son muy distintas, lo cual limita seriamente la aplicación de ese conocimiento científico que está circunscrito a esa situación ideal del experimento.
Hay, por lo tanto, un salto cuántico entre dos territorios. A un lado, un territorio experimental cuyo fin último es el fármaco como mercancía; se trata de un territorio ordenado, bien urbanizado, y fuertemente industrializado que vamos a denominar (si me lo permitís y para hacerme entender mejor) “Territorio Manhattan”. Y de ahí saltamos hacia otro territorio más caótico que es el del mundo real y donde el fin del fármaco es generar salud, es decir, encontrar ese equilibrio en el que esa potencia curativa supere a la potencia promotora de adversidad y donde ya no quede rastro alguno de mercancía. Vamos a denominar a este territorio “Territorio selvático”. Este salto entre estos dos territorios tiene muchas implicaciones. Voy a destacar algunas que me parecen especialmente relevantes.
1. Cada uno de estos dos territorios (el Territorio Manhattan del fármaco como mercancía y el Territorio Selva del fármaco como sustancia generadora de salud) tienen su propias lógicas, y tienen sus propios modelo teóricos que les sirven para sus distintos fines. El territorio Manhattan está diseñado y organizado según un modelo teórico que llamamos “modelo biologicista”. Es un modelo que dice que la enfermedad mental tiene su origen, y está determinada por factores biológicos, es decir, por desequilibrios en la neurotransmisión de los cerebros de ciertas personas. El territorio Manhattan no puede entenderse sin esta concepción porque se basa en él para diseñar sus ensayos clínicos. Dicho de otro modo: es imposible diseñar ensayos clínicos sirviéndose de otro modelo teórico que no sea el biologicista. Dicho aun de otro modo: el fármaco para devenir mercancía necesita del modelo biologicista. Si optásemos por otro modelo que no fuese el biologicista anularíamos el modelo industrial, y el Territorio Manhattan pasaría a ser un Territorio Detroit, es decir, un compendio de edificios industriales en ruinas.
2. Saltamos. Estamos en el Territorio Selva. La pregunta fundamental es: ¿podemos extender el modelo teórico del Territorio Manhattan a este otro territorio del mundo real?. Eso se puede saber haciendo estudios que vean cómo se comporta la realidad bajo este modelo. Es decir, ¿el modelo se ajusta a la realidad de lo que observamos en nuestra experiencia cotidiana? ¿Es explicativo de la realidad? ¿tiene capacidad predictiva? ¿es fiable? Una respuesta rigurosa a estas preguntas sería contestar que más bien no. Y la razón es que aquel modelo estaba específicamente diseñado para el fármaco en tanto mercancía y no para el fármaco en tanto sustancia generadora de salud. Porque, de hecho, es decir, en este territorio selvático del mundo real, la salud mental no está únicamente determinada por factores biológicos. Y tampoco los efectos farmacológicos están determinados exclusivamente por factores biológicos.
Un conocimiento actualizado y no circunscrito a los ensayos clínicos del Territorio Manhattan, es decir, tomando en consideración el conocimiento generado en otros territorios como el de la neurociencia, la antropología, la sociología, la psicología social o la salutogénesis nos lleva a la conclusión incontestable de que tanto la salud mental, como los efectos farmacológicos no dependen exclusivamente de factores biológicos en cerebros individualizados, es decir, que no sólo están determinados por los sistemas de neurotransmisión. Es más complejo y también más esperanzador.
Por tanto, una actitud puramente científica nos llevaría a desestimar el modelo biologicista para su aplicación en el “territorio selvático” y actualizarlo por otro que sea capaz de explicar, predecir, integrar, todo lo que ocurre cuando de hecho las personas empiezan a medicarse, es decir, la implicación que tiene de hecho la medicación en la vida de las personas y no solamente en sus sistemas de neurotransmisión.
¿Qué quiere decir todo esto?
1. En primer lugar, cuando una persona toma medicación, esa medicación le genera una experiencia. Una experiencia que modifica su vida. Y en ese modificar su vida, la medicación genera siempre una experiencia única. Y cuando digo “experiencia” quiero decir “conocimiento”. Un conocimiento que no servía de nada, es decir, que no sería útil, en el Territorio Manhattan pero que es absolutamente necesario explorar en el Territorio Selva. Tenemos formas de explorar este conocimiento experiencial de una manera rigurosa sobre todo con técnicas que provienen del Territorio de la Antropología, y que son mucho más adecuadas para abordar un conocimiento que emerge de la experiencia humana, allá donde las herramientas de psicometría no llegan. Por tanto, la experiencia que cada persona tiene con su medicación en su día a día es un conocimiento ineludible, imprescindible, que debe ser explorado e integrado en la toma de decisiones clínicas, donde, recordémoslo de nuevo, no queda un ápice de mercancía en el fármaco y por tanto, de lo que se trata es de procurar salud mental. Un apunte más. Este conocimiento experiencial sólo lo puede albergar la persona afectada que es la posee la certeza subjetiva de su experiencia, es decir, que sabe de hecho, cómo está siendo afectado por su medicación. Este conocimiento experiencial es un conocimiento que nunca puede ser a priori, que no se sabe de antemano, que ninguna prueba científica puede pre-anunciar. Que sólo empieza a emerger a posteriori, con el primer acto de la primera pastilla que atraviesa su garganta.
2. De lo que se trata, por tanto, es de explorar cómo la medicación está interaccionando en la vida de esa persona, qué recursos propios está activando y qué otros recursos está desactivando. Y trabajar con aquellos recursos que están siendo desactivados por la “potencia adversa” del pharmakon. Pongamos por caso que a un individuo que se llama “Pedro”, por poner un ejemplo, una medicación le ayuda a gestionar mejor su sintomatología psicótica, y Pedro es capaz de experimentar esta “mejor gestión de sus síntomas”. Sin embargo, la misma medicación le hace engordar. La obesidad es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y de cáncer, por lo tanto, a Pedro, que lo que quiere es salud, le preocupa esa “potencia adversa” de la medicación que toma. Una de las primeras cosas que habría que hacer es tener presente esa máxima que ya enunció el médico Paracelso en el siglo XVI que decía “sólo la dosis hace al veneno”, es decir, habría que buscar ese grial que representa la “dosis mínima efectiva”. Una vez hecho, Pedro debería activar sus recursos promotores de salud. Por ejemplo, Pedro puede acordarse de que cuando era joven le encantaba jugar al básquet, y que además se lo pasaba muy bien con sus colegas. Puede tratar de retomar eso. Si la medicación le está mermando además otras áreas que implican que a Pedro le cueste mucho tomar esta iniciativa, necesitaría encontrar apoyo y recursos que le ayuden a tomarla. Puede que encontremos un club deportivo en su barrio, puede que necesite despertarse menos sedado para que pueda levantarse de la cama y emprender su día, o puede que haya que contactar con alguien de su red cercana para que le ayude a tomar ese primer impulso. Lo que habría que evitar es que esa “potencia adversa” del fármaco no quedase contrastada por alguna acción, porque entonces, esa “potencia adversa” podría desarrollarse hasta el infinito. La salud es siempre proactiva. Tomar medicación puede conectar con cierta noción de salud-pasiva en la que es suficiente tomarse la medicación porque esta hace todo el trabajo por nosotros. La salud es siempre propiedad del cuerpo y el espíritu de Pedro. Nadie se la puede expropiar. La salud pertenece a las comunidades, por lo que también hay una vertiente política, absolutamente necesaria, de la salud mental. Si, por ejemplo, Pedro no encuentra en su barrio ni un solo espacio verde, ni un solo parque donde poder siquiera salir a pasear, construir salud mental pasaría por ese activismo comunitario en la exigencia de zonas verdes. Pedro podría asociarse a la Asociación de Vecinos de su barrio y tomar parte en las reivindicaciones de participación ciudadana. Esta activación política de Pedro representaría construcción de salud mental.
En definitiva, el trabajo con Pedro pasaría por activar sus recursos en salud para que poco a poco vaya transformando esos hábitos sedentarios y de esta manera contrarrestar y superar la “potencia adversa” del fármaco. Esto implica trabajar bajo un modelo de activos para la salud. Activos y recursos tanto personales como comunitarios. Este modelo de activos comunitario encaja mucho mejor con la clásica noción de pharmakon, es decir, es útil y funcional para extraer la “potencia curativa” del fármaco y limitar o contrarrestar la “potencia adversa”. Este modelo de activos comunitario, sin embargo, no es útil, ni funcional al fármaco en tanto mercancía. El fármaco nunca podrá devenir mercancía, y seguirá siendo pharmakón, bajo este modelo comunitario de salud. Los modelos teóricos, más que verdades absolutas, son útiles a determinados intereses. Cada interés, tiene su modelo.
3. Por último, esta visión de la biología dinámica puede explicar mucho mejor algunos patrones que observamos en el Territorio de lo real con el uso de psicofármacos. Puede explicar dos que me parecen muy relevantes:
A.   ¿Qué ocurre con el tiempo? ¿Pierden efectividad los psicofármacos o consiguen mantenerla? ¿Por qué la tendencia que se observa es que las personas cada vez reciban más dosis y más fármacos? y ¿por qué es tan poco frecuente que a alguien se le retire la medicación? Es decir, la tendencia que podemos observar en este Territorio de lo real es que las personas, una vez que empiezan a tomar psicofármacos cada vez tomen más dosis y se les añada más medicación, es decir, con el tiempo, la tendencia es a que sus tratamientos sean cada vez más complejos. ¿Qué modelo teórico puede explicar esto? Y sin embargo, existen modelo teóricos que provienen de la neurociencia o de la inteligencia artificial que sí son capaces de explicar esto que observamos. Una vez más se trata de actualizar modelos.
B.    Cuando a alguien se le retira la medicación y luego tiene un brote, ¿es porque en realidad necesitaba la medicación para funcionar, o puede considerarse el brote un efecto mismo de la medicación y en concreto, de su retirada? ¿Puede un neuroléptico producir psicosis? La respuesta es que si, que una retirada brusca o rápida de un neuroléptico puede inducir una psicosis. Por eso las retiradas deben hacerse de forma progresiva y para eso se necesita de un acompañamiento técnico y se necesitan de dispositivos que rara vez se activan (como la formulación magistral).
Por tanto, y con esto acabo, se propone: para el Territorio de lo Real trabajar la salud mental bajo un enfoque multicultural, dinámico, holístico y comunitario.
·    Roberto Campos, define la salud multicultural como “la práctica y el proceso relacional que se establece entre el personal de salud y los pacientes, donde ambos pertenecen a culturas diferentes, y donde se requiere de un recíproco entendimiento para que los resultados del contacto sean satisfactorios para las dos partes”.
·    Las experiencias, significados y sentidos que las personas atribuyen a su medicación pueden ser explorados y estudiados con rigor a partir de la gente y las comunidades, con el fin de integrar esta voz en las decisiones clínicas. Una manera muy eficaz de explorar este conocimiento experiencial consiste en emplear prácticas artísticas contemporáneas como la fotografía, la música, el teatro, la narración, el video-arte o el cine por poner algunos ejemplos. Esto ofrecería a las comunidades la oportunidad de concienciarse de su propio sistema de valores y significados. A partir de ahí, estas comunidades (que podrían incluir a profesionales sanitarios) podrían activarse propedéuticamente con respecto a sus propios discursos, para después activarse políticamente en la construcción de su propia salud mental. 
Paco Martínez-Granados

lunes, 3 de junio de 2019

Síndrome fetal valproico.


María Puig
Emilio Pol

El ácido valproico es un anticonvulsivante de amplio espectro de actividad antiepiléptica cuyo mecanismo de acción se relaciona con el aumento de la acción inhibitoria del receptor GABA. Está indicado en epilepsia y para episodios maníacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado1.

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) el 13 de octubre del 2014 emitió una nota informativa  2 sobre las nuevas recomendaciones en el uso del ácido valproico en niñas y mujeres con capacidad de gestación. En España en ese momento el principio activo estaba comercializado como: Depakine®, ácido valproico G.E.S.® y Depamide® (valproamida, profármaco de valproato), este último actualmente está retirado.

La AEMPS redactó las siguientes recomendaciones:
         No debe administrarse ácido valproico ni a niñas, ni a mujeres con capacidad de gestación ni a mujeres embarazadas, a menos que otras terapias para el tratamiento de la epilepsia o los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar no hayan sido tolerados o hayan resultado ineficaces.
         Las mujeres con capacidad de gestación en tratamiento con ácido valproico deben utilizar algún método anticonceptivo eficaz durante todo el tiempo que dure el tratamiento y se les explicará detalladamente los riesgos que correrá el feto en caso de embarazo.
         Se deberá informar a las mujeres en tratamiento que en caso de embarazo no deben suspender la medicación sin consultar previamente a su médico.
         Si una mujer se quedase embarazada mientras está tomando ácido valproico se realizará una valoración minuciosa de los beneficios y los riesgos, considerándose otras alternativas terapéuticas. Si finalmente se decidiese continuar con el tratamiento:
         Se utilizará la menor dosis eficaz de ácido valproico, fraccionando la dosis diaria en varias tomas a lo largo del día. Preferiblemente se utilizarán formulaciones de liberación prolongada.
         Se iniciará precozmente la monitorización prenatal para vigilar el desarrollo del feto.
         Se informará al pediatra y profesional de enfermería encargados de los controles de salud de los niños prenatalmente expuestos a ácido valproico acerca de esta exposición para que puedan vigilar posibles retrasos en la adquisición de los hitos del desarrollo y establecer precozmente las medidas más adecuadas en cada caso.

Además, añadió que La AEMPS está actualizando las fichas técnicas y los prospectos de medicamentos con ácido valproico, que estarán próximamente disponibles en su página web: www.aemps.gob.es, junto con material suplementario informativo tanto para los profesionales sanitarios como para las pacientes.

El 13 de febrero de 2018 surgió otra alerta3, ya que se realizaron estudios donde se observó que las medidas adoptadas redactadas en la alerta anterior no habían sido suficientemente efectivas. Por tanto, en esta nueva alerta se intensificaron las restricciones anteriores y se introdujeron nuevas medidas para mejorar la información y asesoramiento de las mujeres. Las modificaciones indican que tanto para la epilepsia como para episodios maníacos del trastorno bipolar no debería utilizarse el ácido valproico en mujeres con capacidad de gestación, salvo que no hubiera otra alternativa, y además se cumplieran las condiciones de plan de prevención de embarazo. Resaltando que en el trastorno bipolar en el embarazo su uso está contraindicado. Además, se redactó como se ha mencionado anteriormente un plan de prevención de embarazos mucho más exhaustivo y también comenta que se actualizarán los materiales informativos cómo son las guías para los profesionales sanitarios y pacientes y añade una tarjeta de información para las pacientes. Adicionalmente en los envases se incluye la advertencia y tarjeta de información para el paciente. La AEMPS recalcó en esta última alerta la importancia de que los profesionales sanitarios verifiquen que se cumplan las condiciones del plan de prevención de embarazos y que el ácido valproico se utilice en las condiciones autorizadas.

Tras cinco meses, el 24 de julio de 2018 surgió la última alerta4 hasta la fecha donde la AEMPS comunica la disponibilidad de los materiales informativos mencionados, además de un formulario de conocimiento de riesgos que deberá firmar el médico y la paciente. Por último, indicó que estos materiales son necesarios para informar a todas las pacientes y seguir las condiciones de uso. Además implicó al farmacéutico en la tarea de informar a las pacientes sobre el uso del valproico en edad fértil.

Anteriormente en la ficha técnica del año 20005 de estos medicamentos había un apartado de embarazo y lactancia donde si comentaba el riesgo teratógeno, aunque no recomendaba el uso de anticonceptivos, pero sí no prescribir este durante el primer mes de embarazo además de la monoterapia y la utilización de la mínima dosis diaria eficaz y repartirla en varias tomas.

Estos conocidos efectos adversos en la actualidad, son descritos por primera vez en 19806 y en 1982 se relató el primer estudio que describe casos de defectos en el tubo neural relacionados con la toma del ácido valproico7. En 1984 surgió el término síndrome valproico fetal8, que se describía ya con muchas de las características que se describen a continuación.

Los defectos en el tubo neural son los más comunes, ya que el ácido valproico tiene efectos en la región lumbosacra e interfiere en el proceso de formación de este, que implica la enfermedad de la espina bífida entre otras. También las anomalías musculoesqueléticas ocurren con frecuencia solas o asociadas a otras malformaciones, como son aranodactilia, superposición en dedos, en las extremidades, abdomen etc. Los rasgos más característicos de la cara son microcefalia o macrocefalia; frente ancha y larga con hipertelorismo, que se define como separación entre los ojos, en los ojos podemos observar epicantos, surco infraorbitario, cejas poco desarrolladas; la nariz pequeña, ancha y puente aplanado, surco nasolabial largo y ancho; labio superior alargado con bordes de bermillon fino, labio inferior grueso y comisuras labiales inclinadas hacia abajo; hipoplasia de línea media, microrretrognatia, hendidura palatina e hiperplasia gingival. También se asociaron problemas como defectos cardiacos, labio leporino, anomalías genitales como hipospadia, oculares como estrabismo y nistagmo, de la piel, pulmonares, renales y en algunos casos muerte prematura asociada a malformaciones cardiovasculares. 9-12

En una publicación del año 2016 13 que analizaba la prevalencia de malformaciones congénitas asociada al uso de anticonvulsivantes durante el embarazo, se llegó a la conclusión de que los niños expuestos in útero a valproato (VPA) tenían un mayor riesgo de malformación en comparación con los niños nacidos de mujeres sin epilepsia (N = 467 vs 1936, RR 5,69, IC del 95%: 3,33 a 9,73) y de mujeres con epilepsia no tratada (N = 1923 vs 1259, RR 3,13, IC del 95%: 2,16 a 4,54). Los niños expuestos a VPA tuvieron un riesgo de malformación del 10,93% (IC del 95%: 8,91 a 13,13), mayor que con los otros anticonvulsivantes estudiados. Las malformaciones más frecuentes asociadas fueron en relación con el tubo neural, cardiacas, orofaciales, craneofaciales y malformaciones en las extremidades.

Por otra parte la exposición del feto en el útero al VPA, puede provocar efectos adversos de aparición más tardía, como son los trastornos en el neurodesarrollo, las probabilidades de que ocurran son según un estudio hecho por la universidad de Liverpool del 12% en monoterapia y 15% en politerapia. Además el espectro del autismo fue frecuentemente diagnosticado entre estos niños 14. Estos pueden ser trastornos en el desarrollo cognitivo, retrasos en el desarrollo temprano del lenguaje o caminar, relacionados con las habilidades intelectuales 15.

Aunque el ácido valproico, según las fichas técnicas de los medicamentos que lo contienen1, como hemos comentado inicialmente está indicado en epilepsia y en episodios maníacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado o no se tolera, la AEMPS, recalca que debería usarse en mujeres en última instancia2,3,4 .No obstante, en numerosos artículos se refleja su uso fuera de indicación de ficha técnica e incluso afirman que se prescribe más en otros trastornos psiquiátricos diferentes al de su indicación 16,17,18.

En un estudio realizado en el sistema nacional de salud en Lanarkshire ubicado en Escocia, se concluyó que el ácido valproico es el anticonvulsivante más prescrito, con usuarios que tienen una media de edad de 39,7 años 19. Un estudio posterior realizado en Reino Unido, concluyó que en mujeres en edad fértil que recibían el fármaco apenas se informaba de sus riesgos: en el 16% de los casos había alguna evidencia de que se habían comentado a las pacientes los riesgos teratógenos, el 29% había tratado el tema de la concepción y contracepción y en un 4% se había recomendado el ácido fólico en caso de que hubiese embarazo16.

Para finalizar, mencionar que existen asociaciones de víctimas del fármaco en España, Avisav, que se inició en junio de 2018. Además, hay otras asociaciones en el resto del mundo 20.

La hiperprolactinemia puede afectar a la fertilidad, pero no es una garantía de infertilidad, ni se debe considerar un método fiable de anticoncepción. El anticonceptivo medroxiprogesterona acetato, es el método más eficaz en la prevención de embarazo con un 99% de efectividad y el recomendado por Seeman 21 en mujeres con esquizofrenia.

En muchas ocasiones se ha podido observar como motivo de no emplear la anticoncepción la abstinencia sexual o que no se tienen relaciones. Hay que destacar que hay evidencias que sugieren que las mujeres con enfermedad mental grave son más propensas a tener un número más alto de relaciones sexuales y de embarazos no deseados 22

En un estudio realizado en Bakirkoy Neuropsychiatry Hospital Psychiatric Outpatient Clinic, se determinó que en mujeres que padecen esquizofrenia y trastorno bipolar el conocimiento sobre anticoncepción era nulo en la mayoría de los casos, tampoco tenían conocimiento sobre los anticonceptivos parenterales y en cuanto a concretar medidas anticonceptivas o planear formar una familia fue significativamente más bajo en los grupos con esquizofrenia y trastorno bipolar en comparación con otros grupos.En cuanto a las revisions ginecológicas, el porcentaje más alto correspondía a no haber tenido una revisión en los últimos 3 años o no haberla tenido nunca.El asesoramiento por parte del psiquiatra sobre medidas anticonceptivas fue muy baja en este grupo de pacientes. Por lo que la conclusión fue que el personal sanitario debería estar más alerta sobre las necesidades de los pacientes con enfermedad mental en este punto 23.

En otro estudio realizado en 1989 que recogía pacientes de 18 a 40 años, se recogió que al menos un 73% se habían quedado embarazadas una vez en su vida, de estas mujeres 23%habían tenido abortos espontáneos, un 31% se habían practicado el aborto y un 45 % habían dado a luz. Muchas pacientes habían tenido un riesgo alto de tener embarazos no esperados y el 33% tenían una vida sexualmente activa y no querían quedarse embarazadas, pero afirmaban no tenían un control durante sus relaciones sexuales. Por lo que se vuelve a confirmar el estudio mencionado anteriormente. 24

En un artículo publicado en 2013 nuevamente se concluyó que estaban especialmente en riesgo en términos de sexualidad y salud reproductiva las pacientes diagnosticadas de trastorno bipolar. De las 292 mujeres del hospital psiquiátrico de Estambul dónde se realizó el estudio la mitad habían tenido embarazos no deseados. Y de nuevo en cuanto a la anticoncepción, aunque muchas pacientes decían haber usado alguna medida anticonceptiva habían sido incapaces de seguir con ella 25.

Por otro lado, al menos una de cada cinco mujeres que padecen enfermedad mental sufre una violación o intento de violación a lo largo de su vida y la tasa de prevalencia de violencia contra este grupo de mujeres durante toda la vida oscila entre el 16% y el 50% 26. Por lo que la abstinencia sexual no evita desgraciadamente el embarazo en algunas ocasiones.

En el estudio mencionado anteriormente realizado en Estambul 25, se determinó que un tercio de las mujeres habían padecido abusos sexuales. Por otra parte, en una revisión en la que se comparó las tasas en personas con enfermedad mental que eran perpetradores con las que eran víctimas, se determinó que el número de víctimas era el mayor porcentaje 27. Por lo que podemos determinar que las víctimas de violencia en la enfermedad mental están muy presentes.

El ácido valproico es empleado en psiquiatría para condiciones diferentes de las recogidas en la ficha técnica 17,18. Según el real decreto 1015/2009, de 19 de junio, capitulo III: acceso de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas: ``La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento e informar al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. ´´ 28

Puede ocurrir que las pacientes se nieguen a tomar los anticonceptivos, por diferentes motivos personales. En este punto es muy importante la toma de decisiones compartidas. En pacientes con enfermedad mental se ha examinado esta intervención y se ha podido comprobar como aumenta la satisfacción, el tiempo de consulta no aumenta y no es complejo que el paciente sea participante 29. La barrera principal para los profesionales 30 es la duda de si el paciente es competente a la hora de tomar de decisiones, pero no se espera que el paciente quede desamparado ante una decisión, sino que sea conjunta. La toma de decisiones compartida muestra una mayor comunicación con profesionales, una mayor alianza terapéutica y mayor adherencia al tratamiento. Y lo más importante aportarle autonomía al paciente. Por ello en el momento que una paciente no quiera por el motivo que sea tomar el anticonceptivo, no es cuestión de convencimiento. La correcta práctica sería la información y buscar una solución conjunta

El síndrome fetal valproico tras las alarmas de la AEMPs ha desencadenado una serie de titulares en nuestro país, como por ejemplo el del bulletí groc de la universidad de Barcelona, que compara al valproico como la nueva talidomida 31.

La molécula de la talidomida fue descubierta en 1954 por una farmacéutica alemana Chemie Grunental, se catalogó como una molécula sedante e hipnótica, y se introdujo en 1957 para la ansiedad, insomnio, nauseas en mujeres embarazadas, en 1959 estaba comercializado en 48 países Europeos, pero en 1960 se publicó un trabajo que exponía una neuropatía periférica asociada a este fármaco. En 1962 Lenz realizó otro estudió en el que se relacionaron efectos del fármaco sobre el feto como la focomelia, aunque hubo afectación a diferentes órganos internos del cuerpo. Además, Lenz estimó que la cifra global de mortalidad del fármaco era un 40% y el número de de niños afectados rondaba los 5850 32Aunque hoy en día la organización mundial de la salud estima una cifra de más de 10000 víctimas afectadas. En España el fármaco fue comercializado en 1960 y fue prohibido por orden ministerial en 1962. Y hoy en día existe una asociación en España contra las víctimas de este fármaco, porque, aunque se retiró en 1962 no fue hasta el 2010 con el Real Decreto 1006/2010, de 5 agosto por el que se regulo el procedimiento de concesión de ayuda para los afectados entre 1960-1965 33.

Otro hecho remarcable en esta trágica historia fue la correcta actuación de la Dra Frances Kelsey una farmacóloga y doctorada en medicina que fue contratada por la FDA en 1960, coincidió con su primera tarea que fue revisar la comercialización de la talidomida que ya había sido autorizada en varios países. La doctora decidió paralizar la comercialización y exigir pruebas que determinasen que no afectaba al feto, a pesar de la presión pública, tuvo el apoyo de sus superiores de la FDA y gracias a su negativa en cuanto a la comercialización en EEUU solo se detectaron 17 víctimas de la talidomida en este país 34,35. Su acción tuvo una importancia significativa para defender la importancia de los ensayos clínicos y preclínicos para conseguir una mayor seguridad en los fármacos.

El desastre de la talidomida tuvo varias implicaciones 32, se descubrió que la placenta no protegía al embrión y que había ciertos fármacos las embarazadas no podían utilizar. Además, se empezaron a crear registros de malformaciones en niños. Y dio lugar al desarrollo de una normativa más estricta y regulada para la comercialización, además de categorización de medicamentos que afectaban al feto. Se crearon servicios de información sobre teratógenos en EEUU (SIT) y en Europa el ENTIS, en el que se pueden realizar consultas para la valoración del riesgo durante el embarazo 32.

Con esto tenemos que reflexionar que los primeros estudios sobre teratógenos se realizaron en 1980, y el impacto social no ha sido tan grande como el de la talidomida hasta hace poco con las alarmas por parte de la AEMPS, es posible que este síndrome haya sido más relacionado debido a la enfermedad de la epilepsia o a las enfermedades mentales. Pero hoy en día que ha sido descubierta la causa por la que hay alrededor de 9000 víctimas afectadas en España, deberían replantearse como ocurrió con la talidomida. Emitir normas mucho más restrictivas desde el principio y evitar una serie de daños que afectarán a la vida entera de una persona. Aunque sea una tarea complicada evaluar el cociente riesgo-beneficio de un fármaco sin la utilización en la práctica real, deberían replantearse nuevas medidas para que la farmacovigilancia detecte estos efectos adversos con más antelación y se puedan evitar nuevos desastres. Y de igual manera, debería reforzarse la seguridad de los ensayos en las fases clínicas y pre-clínicas, y estar alerta con cada uno de los efectos adversos.

El profesional sanitario debe tomar ejemplo de la Dra Frances e implicarse. Es importante para concienciar el papel del farmacéutico en la farmacovigilancia y en la detección de alertas asociadas al medicamento. Los farmacéuticos tenemos la oportunidad y la obligación de asegurar que se tomen las medidas de seguridad, en este caso la toma de anticonceptivos o de aportar al paciente la información necesaria.  

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