Silvia Martin Prádenas Y Emilio Pol Yanguas
Litio
es considerado en la clasificación ATC de la OMS un medicamento antipsicótico,
por su empleo en las psicosis afectivas, aunque no actúa por un mecanismo
antagonista dopaminérgico, por tanto, no puede ser considerado un neuroléptico. El mecanismo de acción del litio permanece sin aclarase
debidamente, se han postulado desde una acción relacionada con el aumento del
metabolismo de noradrenalina y otras aminas biógenas (Ahluwalia P, Singhal RL.
Effect of low-dose lithium administration and subsequent withdrawal on biogenic
amines in rat brain. Br.J.Pharmac. 1989, 71:601-607), hasta los más sutiles
mecanismos por interferencia con segundos mensajeros intracelulares a través de
la inhibición de la inositolmonofosfatasa, más específicamente sobre las
proteínas MARCKS (myristolated-alanine-rich-PCK-kinasa-sustrato), que
interviene en la exocitosis celular y la plasticidad neuronal y sináptica. (Silva,
Hernan. (2001). Mecanismo de acción de los estabilizadores del ánimo. Revista
chilena de neuropsiquiatria. 39(3):219-230. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272001000300006)
El carbonato de litio es considerado el tratamiento de
referencia del tratamiento y la prevención de los episodios maníacos desde
finales de los años 60 del siglo pasado. Los textos iniciales indicaban que
empleado a dosis que condicionen niveles plasmáticos terapéuticos no casusa
efectos adversos sobre el estado de alerta, ni modificaba la capacidad de
ejecución de tareas respecto a la normalidad. Pero pronto se detectó en ensayos
controlados con placebo que el ion podía causar deterioro de las capacidades
intelectuales, reduciendo el cociente de inteligencia (medido con la escala
completa de Wechsler) de promedio en 8,2 puntos, respecto al valor
pretratamiento y respecto al grupo placebo (ambos p<0,01), todas las subescalas
redujeron la puntuación, estos cambios no parecieron estar mediados por el
grado de demencia preexistente, ni por otros medicamentos concomitantes
(Aminoff MJ, Marshall MJ, Smith E, Wyke M. Cognitive function in patients on
lithium therapy. Brit J Psychiatr, 1974; 125:109-110).
Judd (1979) (Judd LL. Effects of lithium on mood, cognition
and personality factors in normal subets. Arch Gen Psychiatr, 1979;
36:860-866.), comunicó los resultados de un ensayo cruzado a doble ciego,
controlado con placebo enmascarado, en los que sujetos voluntarios sanos
recibieron durante 14 días bien litio, a dosis que rindieran niveles
plasmáticos terapéuticos, o placebo, siendo valorados al final de cada periodo
con una batería de pruebas. Observaron que, tras recibir litio los sujetos
comunicaron empeoramiento afectivo y del humor en concreto incremento de
sentimiento de negatividad y depresión, nerviosismo y tensión, aislamiento,
perdida de contacto con los otros y de las respuestas a las demandas
interpersonales y del entorno, así como un sentimiento de ineficacia y aumento
de las dificultades cognitivas. Curiosamente estos efectos subjetivos
comunicados por los individuos participantes no fueron detectados por
observadores independientes entrenados, pero sí por personas próximas a los
sujetos, que concretamente detectaron somnolencia y dificultad para trabajar y
pensar con claridad. Sin embargo, la administración de litio no pareció afectar
a los resultados de las pruebas de personalidad, ni a las de creatividad,
respecto a placebo. Si se vieron afectadas negativamente las pruebas de
evaluación cognitiva y de la función sensomotora, excepto la prueba de
“velocidad de cierre”. En esta última prueba, que evalúa la rapidez de
integración visual de pertenecer a un todo, tras el periodo recibiendo litio
avanzaron más lentamente (alcanzaron menos letras) pero cometieron menos
errores que tras los periodos con placebo. Los menores rendimientos cognitivos
tras los periodos con litio parecieron relacionarse más con un enlentecimiento
que con una reducción de la exactitud de las respuestas. El efecto de
enlentecimiento se manifestó al ejecutar tareas complejas, pero no ante tareas
simples, por lo que se dedujo que era debido a un efecto central, más que
sensomotor, el litio causaría un enlentecimiento de la velocidad del procesado
de la información en niveles superiores. Incluso llega a proponer este
mecanismo como el modo en que el fármaco consigue mejorar la sintomatología
maníaca.
En una muestra de jóvenes agresivos (asociales) en edad
escolar y tratados con litio, no se encontraron pruebas de que litio afectara,
respecto de placebo, a los resultados de las medidas cognitivas como las de
emparejamiento de figuras, memoria de reconocimiento a corto plazo, ni en las
tareas de identificación del concepto. (Platt JE, Campell M, Green WH, Grega
DM. Cognitive effects of lithium
carbonate and haloperidol in treatment resistant aggressive children:
Arch Gen Psychiatry; 1984; 41:657-662).
Weingartner y cols (Weingartner H, Rudorfer MV, Linnoila M.
Cognitive effects of lithium treatment in normal volunteers.
Psychopharmacology, 1985; 86(4):472-4), en un ensayo cruzado, controlado con
placebo, en voluntarios sanos, la administración de litio a niveles
terapéuticos durante 2 semanas, encontraron que el uso del fármaco se no se
relacionaba con mayor frecuencia de errores de omisión, pero sí de comisión.
Los sujetos no cometían errores de intrusión mientras tomaban placebo, pero los
mismos sujetos generaban muchos errores cuando estaban en tratamiento con litio
(p<0,01). Estos errores pertenecían generalmente a la misma categoría que el
estímulo, pero no él mismo. El uso de distractores aumento la frecuencia de
errores durante el tratamiento con litio, pero no durante el uso de placebo.
Los resultaron indican que litio ocasiona una pérdida en la claridad y
exactitud de los recuerdos, generando errores de comisión, fenómeno que llaman
“desenfocado cognitivo” (cognitive blurring). Estos hallazgos son concordantes
con las quejas cognitivas subjetivas de los usuarios de litio.
Al examinar los efectos de litio, también en voluntarios
sanos, Glue y cols (Glue PW, Nutt DJ, Cowen PJ, Broadbent D. Selective effect
of lithium on cognitive performance in man. Psychopharmacology (Berl), 1987;
91(1):109-111.), encontraron que, tras 21días de uso continuado a dosis usuales
en terapéutica, se produjo un deterioro en las pruebas de procesamiento
semántico. El estudio estuvo controla con placebo. El efecto parece específico,
ya que no se produjeron cambios en los tiempos de reacción serial (mide
capacidad de mantenimiento de la atención), ni en las pruebas de razonamiento
sináptico. Esto sugiere que litio tiene efecto selectivo sobre las tareas de
traslado de estímulos físicos (visuales) a significados verbales. De nuevo los
resultados experimentales coinciden con las quejas de los usuarios relacionadas
con las dificultades que siente para nombrar objetos.
A un colectivo de 46 pacientes psiquiátricos
eutímicos que estaban siendo tratados con litio a dosis terapéuticas (media de
niveles plasmáticos 0,75±0,32 mEq/L de Li+) de forma crónica (media
72 ±68 meses), se les sustituyó el fármaco de forma ciega por placebo durante 2
semanas, tras las cuales se reintrodujo de nuevo litio a las dosis previas. Se
les efectuaron 3 evaluaciones tratando de conocer como variaron la cognición,
el rendimiento psicomotor y la creatividad del estado basal, antes del cambio a
placebo, al final del periodo con placebo y a las 2 semanas de reinstauración
del litio. Se encontró que 9 de 10 medidas de memoria, rapidez motora y
creatividad mejoraron al final del periodo placna reebo, la excepción fue el
porcentaje de palabras idiosincráticas que no cambió significativamente. Las
mejoras obtenidas variaron entre el 8 y el 44% de los valores basales. La
reintroducción de litio ocasiono un declive significativo en todas las medidas
de memoria, y en la asociación de palabras, pero no en la velocidad de golpeteo
con los dedos. Los niveles plasmáticos de litio y la duración del uso del mismo
se asociaron a peores rendimientos en las medidas. (Kocsis JH, ShawED, Stokes
PE, Wilner P, Elliot AS, Sikes C, Myers B, Manevitz A. Neuropsychologic effects
of lithium discontinuation. J Clin Psychopharmacol, 1993; 13:268:275)
Hong
y cols (Honig A, Arts BM, Pons RW y Riedel WJ. Lithium induced cognitive
side-effects in bipolar disorder: a qualitative análisis and implications for
daily practice. Int Clin Psychopharmacol, 1999, 14(3):169-71. Resumen en
PubMed) realizaron una revisión cualitativa de los estudios sobre efectos
cognitivos del litio en el TB, encontrando que este fármaco tiene un claro
efecto negativo sobre la memoria, rapidez de procesamiento de la información, a
menudo incluso sin quejas subjetivas ni identificación de la lentitud mental.
Otra
revisión posterior realizada por Pachet y Wisniewski (Pachet AK, Wisniewski AM.
The effects of lithium on cognithion on cognition: an updated review.
Psychopharmacology (Berl), 2003; 170(3):225-234.), concluyó que la
administración de litio produce lentitud psicomotora, y un deterioro de las
medidas de memoria verbal inmediata y demorada. No encontraron datos
consistentes que indicaran deterioro de la memoria visoespacial ni en la
concentración/atención. Tampoco encontraron datos que indicaran que los efectos
dañinos fueran acumulativos, al contrario, parecen revertirse al suspender la
administración del ion.
Los
2 grupos de pacientes bipolares eutímicos en monoterapia, uno con litio, el
otro con valproico, estudiados por Senturk y cols (Serturk V, Goker C, Bilgic
A, Olmez S, Tugcu H, Oncu B, Atbasoglu EC. Impaires verbal memory and otherwise
spared cognition in remited bipolar patients on monotherapy with lithium or
valproate. Bipolar Disord, 2007; 51:134-144), mostraron únicamente una peor
memoria verbal inmediata en comparación con el grupo control de voluntarios
sanos. No se encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes.
Un
seguimiento de 2 años de personas diagnosticadas de TB y tratadas con litio se
compararon en un seguimiento longitudinal de 2 años con un colectivo emparejado
de sujetos sanos. Se encontró en el grupo de pacientes un deterioro en las
funciones ejecutivas y en la rapidez de procesado, y efectos se mantuvieron en
el tiempo, repercutiendo en la actividad laboral (Mur M, Portella MJ,
Martínez-Arán A, Pifarré J, Vieta E. Long-term stability of cognitive
impairment in bipolar disorder: a 2-yerar fllow-up study of lithium-treated
euthymic bipolar patients. J clin Psychiatry 2008; 69(5):712-719). En este
estudio no queda claro si la diferencia entre pacientes y controles en las
medidas cognitivas se deben al trastorno bipolar o al tratamiento con litio.
Pero, no se encontraron diferencias cognitivas entre pacientes con TB eutímico
sin tratamiento (antipsicótico en este caso) y controles normales emparejados
(Jamrozinski K, Gruber O, Kemmer P, Falkai P, Scherk H. Neurocognitive
functions in euthymic bipolar patients. Acta Psychiatr Scan, 2009; 119(5):
365-374).
Wingo
y cols realizaron un metaanálisis tratando de determinar los efectos cognitivos
de litio (Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effects of lithium on
cognitive performance: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2009;
7(11):11588-1587). Se revisaron las publicaciones al respecto en las bases de
dato Medline, Psychinfo y Embase entre 1950 y 2008. Seleccionaron 12 estudios
que implicaron 276 sujetos que tomaban litio y 263 libres de litio. La duración
media de ingesta de litio fue de 3,9 años en los sujetos con trastornos
afectivos, y de 2,5 semanas en los controles sanos; las litemias se encontraban
en el rango sérico para mantenimiento (0,8mEq/l). Concluyeron que el
tratamiento con litio se asoció con un pequeño pero significativo deterioro en
el aprendizaje verbal inmediato -tamaño del efecto (TE): 0,25; IC95%:
0,05-0,43- y de la creatividad -TE:0,33; IC95%:0,02-0,64-. No encontraron
deterioro en memoria verbal a largo plazo, memoria visual, atención, funciones
ejecutivas, rapidez de procesado, desempeño psicomotor. Entre los 326 pacientes
afectivos encontraron daño a largo plazo en el desempeño psicomotor asociado al
litio (TE: 0,62; IC95%:0,27-0,97), pero no daño cognitivo.
Cuando
se compararon 2 grupos de pacientes con TB-1 eutímicos, uno tratado con litio y
otro sin medicar, con un grupo de sujetos normales, se encontró que ambos
grupos de pacientes presentaron significativamente peores pruebas de desempeño
en pruebas de memoria episódico-verbales y visual-verbal, que los controles
sanos. Al no encontrar diferencias entre los dos grupos de pacientes, se
concluyó que el deterioro observado es debido al trastorno base y no al litio
(López-Jaramillo C, López-Vásquez J, Ospina-Duque J, García J, Gallo A, Cortez
V, Palacio C, Torrent C, Martínez-Arán A, Vieta E. Lithium treatment effects on
the neuropsychologigal functioning of patients with bipolar I disorder. J Clin
Psychiatry, 2010; 71(8):1055-1560).
Rybakowsky
y Suwalska (Rybakowsky JK, Sulwalska A. Excellente lithium responders have
normal cognitive functions and plasma BDNF levels. Int J Neuropsychopharmacol
2010, 13(5):617-622) estudiaron 60 sujetos con TB, en estado eutímico, tratados
con litio durante al menos 5 años (media 12,5 años) y litemias entre 0,5 y
0,8mEq/l, de los cuales 13 tuvieron excelente respuesta al litio, con 60
sujetos sanos. Se consideró una excelente respuesta (ER) cuando el sujeto se
mantuvo sin ningún episodio afectivo con litio en monoterapia durante todo el
periodo de administración de litio (media 12,5 años). El resto de pacientes
presentaron algún episodio afectivo durante el periodo de administración de
litio (media 8,3 años) y pudieron requerir adición de otros fármacos como
tratamiento o profilaxis. Los sujetos con ER presentaron mejores resultados
neuropsicológicos que los restantes pacientes, que no difirieron de los
controles sanos, en concreto respecto a la memoria visoespacial, estrategias y
errores en la memoria de trabajo, mantenimiento de la atención, rapidez de
procesado la información visual, estrategias de planificación espacial y de
combinación de conjuntos. Los pacientes con ER no mostraron diferencias
significativas respecto a los pacientes que no tenían ER salvo en la longitud
de tramo en las medidas de memoria visoespacial (la secuencia más larga que
recuerda el sujeto), en la que estos últimos rindieron peor resultado. Simultáneamente
se encontró que las concentraciones plasmáticas del factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), implicado en la patogenia del TB, era significativamente
mayor en los controles que en los sujetos sin ER al litio, pero no de los que
se clasificaron con ER. en los dominios ejecutivo, inhibición, rapidez de
procesado y memoria verbal
El deterioro en las capacidades cognitivas, concretamente
en los dominios ejecutivo, inhibición, rapidez de procesado y memoria verbal,
que mostraron un grupo de pacientes con TB eutímicos tratados con litio,
comparadas con las de un grupo control de sujetos normales, se mantuvieron
estables en un intervalo de 6 años. La lentitud de procesado se asoció a la
duración de la enfermedad. Los sujetos que sufrieron mayor deterioro
neurocognitivo presentaron peor funcionamiento social. (Mora E, Portella MJ,
Forcada I, Vieta E, Mur M. Persistence of cognitive impairment and its negative
impact on psychoscial funtioning in lithium-trated euthymic bipolar patients: a
6 year folow-up study. Psychol Med, 2013; 43(6):1187-1196). Posteriormente
estos mismos autores publicaron resultados similares, pero referidos a un
subgrupo de la anterior muestra, que ellos definieron como con ER al litio
(Mora E, Portella MJ, Forcada I, Vieta E, Mur M. A preliminary longitudinal
study on the cognitive and functional outcomes of bipolar excellents lithium
responders. Comp Psychiatry, 2016; 71:25-32) Pero la definición que hicieron de
ER fue que hubieran estado eutímicos en los 3 meses previos a la evaluación, Lo
que contrasta con la definición de Rybawcosky y cols (2010), indicada arriba, y
que explica la diferencia de resultados.
Malhi y cols (2016) (Malhi GS, McAulay C, Gershon S,
Gessler D, Fritz K, Das P, Outhred T. The lithium battery: assessing the
neurocognitive profile of lithium in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2016; 18:102-115),
indica que hay datos claros y concluyentes para atribuir a lito un efecto de
frenado psicomotor, aunque débil. Pero señalan que este efecto puede actuar
como factor de confusión al evaluar otros aspectos, como la función ejecutiva,
cuando se incorporan medidas que implican límite de tiempo. La memoria verbal
inmediata también parece afectarse por litio, pero los resultados son aún
escasos y preliminares. Las mermas detectadas ocasionalmente en la fluidez
verbal pueden ser consecuencia de los efectos sobre la memoria verbal y la
velocidad psicomotora. Por otra parte, la queja frecuentemente expresada por
usuarios de litio de pérdida de la creatividad, es difícil de objetivas, ya que
se carecen pruebas validadas para ello; y a la vez, de nuevo puede ser
consecuencia de lo efectos sobre la velocidad psicomotora y memoria verbal.
Adicionalmente, puede ocurrir que los efectos adversos de litio se vean
enmascarados bien por efectos compensatorios de funciones conservadas e incluso
por posibles efectos neuroprotectores del propio litio.
Paterson y Parker (2017) (Paterson A, Parker G. Lithium
and cognition in those with bipolar disorder. Inter Clin Psychopharmacol, 2017;
32:57-62) señalan que los datos indican que litio puede reducir la velocidad
psicomotora, pero que los datos relativos a la velocidad de procesamiento por
litio son inconcluyentes. Distinguen entre ambas, mientras que la primera
requiere movimientos repetidos sin necesidad de procesado cognitivo, las tareas
que evalúan la segunda precisan junto a una adecuada rapidez motórica fina de
un procesado cognitivo básico. Coinciden con Malhi y cols (2017) en que los
efectos sobre la memoria verbal son pequeños y contradictorios.
Se
desconoce el mecanismo por el que litio puede ocasionar los efectos cognitivos
adversos subjetivos u objetivos, pero en parte pueden estar relacionados con
los efectos adversos sobre la glándula tiroides. Hasta el 15% y el 49% de los
usuarios de litio padecen hipotiroidismo clínico o subclínico respectivamente.
El deterioro cognitivo forma parte de los síntomas propios de la disfunción
tiroidea, además, la administración de hormonas tiroides puede evitar y
corregir estos daños. (Tremont G, Stern RA. Use of thyroid hormone to dismnish
the cognitive side effects of psychiatric treatment. Psychopharmacol Bull 1997;
33(2):273-80)
Las
litemias >1,5mEq/l causan síntomas de toxicidad por litio. Los informes de
casos de intoxicación por litio indican que causa deterioro de la memoria,
atención, rapidez de procesado, constructo visoespacial, función ejecutiva y
memoria de trabajo. Estos síntomas pueden perdurar más de 18meses. (Paterson A,
Parker G. Lithium and cognition in those with bipolar disorder. Inter Clin
Psychopharmacol, 2017; 32:57-62). Las lesiones neurológicas relacionadas con
intoxicación por litio se asemejan a las de la demencia por daño cortical y
subcortical (Brumm VC, van Grop WG, Wirshing W. Chronic neurpsychological
sequelae in a case of severe lithium intoxication. Neuropsychiatry Neuropsychol
Behav. 1998; 11(4):245-249) (Bartha L, Marksteiner JF, Bauer G, Benke T. Persistent
cognitive déficits associated with lithium intoxiction: a neuropsychological
case description. Cortex 2002; 38(5): 743-52) (Eversel A, Ünsalver BÖ, Ceylan
ME, Comert G. Lithium-induced cortical atrophy and cognitive disfunction. BMJ
case rep 2014, publicado en línea, acceso: 28-01-2020;
doi:10.1.36/bcr-2014-207646.). La revisión llevada a cabo por Dias y cols llegó
a la misma conclusión (Dias ML, Balanzá-Martínez V, Sueiro-de-Souza MG, Moreno
RA, Figueira ML, Machado-Vieira R, Vieta E. Pharmacological approaches in
bipolar disorders and the impacto n cognition: a critical overview. Acta
Psychiatr Scand 2012; 126(5):315-331).
La
combinación de litio con terapia electroconvulsiva (TEC) potencia la toxicidad
neurológica de esta. Se ha observado que tal asociación multiplica por 11,7
(IC95%: 7,55-17,99) las posibilidades de sufrir deliro frente a recibir TEC sin
asociar a litio, aumentándolo del 0,6% (TEC sin litio) a 5,7% (TEC con litio).
Este riesgo es mayor en casos de sujetos con depresión unipolar (7,8%), que en
caso de sujetos con depresión bipolar (3,4%) y que en caso de manía (0,0%).
(Rikinkumar P, Bachu A, Youssef A. Combination of lithium and electroconvulsive
therapy (ECT) is associated with higer odds of deliriumm and cognitive problems
in a large national sample across the United States. Brain Stimul 2020;
13(1):15-19).
