sábado, 17 de noviembre de 2018

Alucinaciones visuales posiblemente inducidas por escitalopram

Dra. Bibinaz Jabbari (Médico Residente de Psiquiatría)
Dr. Emilio Pol (Farmacéutico Especialista, Salud Mental)

Mujer de mediana edad presenta quejas depresivas tratadas con psicoterapia, que por su intensidad se consideró adecuado prescribir escitalopram a dosis de 10mg/día.  Al poco de iniciar el antidepresivo empezó quejas de alucinaciones, veía personas que su psiquiatra describe como “elfos”. Es inmigrante a una zona centroeuropea procedente de  zona de guerra en Asia, donde ha perdido prácticamente todo su patrimonio. En su actual residencia vive con lo que resta de su familia que logró emigrar en condiciones de hacinamiento, vivienda muy pequeña. La paciente no tiene antecedentes de síntomas psicóticos, ni antecedentes médicos relevantes. Diversas exploraciones buscando una etiología biológica de las alucinación han sido negativas. Se ha procedido a retirar provisionalmente el antidepresivo para ver si ceden las alucinaciones. De momento han transcurrido unas 3 semanas y las alucinaciones persisten. Tienen un carácter nítido y claro. Aunque la paciente es consciente de su irrealidad, le causan un preocupación y malestar. De momento no se ha añadido ningún otro fármaco, pero se está considerando la conveniencia de añadir un antipsicótico a dosis bajas.

Se solicitó al departamento de farmacia información sobre alucinaciones inducidas por antidepresivos. En la bibliografía accesible se localizaron diversos artículos, que resumimos a continuación.

Fluoxetina se asoció con el desarrollo de alucinaciones visuales en dos ancianos con demencia, si bien también parecían implicados fármacos anticolinérgicos. Omar SJ, Robinson D, Davies HD, Miller TP, Tinklenberg JR. Fluoxetine and visual hallucination in dementia. Biol Psychiatry 1995; 38:556-8.

En 2001, Rosebraugh y cols describieron un caso de alucinaciones visuales acompañadas de temblor, después de aumentar la dosis de oxicodona en un paciente con dosis estables de sertalina y ciclosporina. La retirada de ciclosporina no mejoró estos síntomas. Se consideró la posibilidad de una interacción entre sertalina y oxicodona que condujo a la inhibición de la eliminación de sertralina y la aparición de un síndrome serotonérgico responsable de los síntomas. Se interrumpió la administración de sertralina y se administraron 8mg de ciproheptadina oral (antagonista de serotonina). A las 2h era evidente la mejoría tanto de las alucinaciones como del temblor,  y a las 12h las alucinaciones habían remitido y el temblor había mejorado hasta el punto de que el paciente podía volver a escribir. Rosebraugh CJ, Flockhart DA, Yasuda SU, Woosley RL. Visual hallucination and tremor induced by sertaline and oxicodone in a bone marrow transplant patient. J Clin Pharmacology. 2001; 41:224-7.

Marcon y cols refieren el caso de una paciente de 70 años, con una larga historia de episodios depresivos, pero sin antecedentes de alucinaciones ni síntomas delirantes, que experimento alucinaciones visuales por sertalina. Esta paciente toleró el tratamiento con citalopram sin alucinaciones, lo que los autores atribuyeron a la ausencia de efectos dopaminérgicos en citalopram a diferencia de sertralina. Las alucinaciones visuales que experimento tenían un carácter realista y fueron diarias pero breves, y aunque inicialmente le causaron miedo, rápidamente de dio cuenta de la naturaleza de estas y no causaron mayores problemas. Marcon G, Cancelli I, Zamarian L, Bergonzi P, Balestieri M. Visual hallucinations with sertraline. J Clin Psychiatry  2004; 65;3: 446-7.

Una mujer de 68 años, con una depresión relacionada con duelo por viudez,  comenzó a ser tratada con 20mg de citalopram. A los 2 días comenzó a tener alucinaciones visuales, que describió como terribles, consistieron en animales que merodeaban al su alrededor y en ocasiones le atacaban. Aunque las imágenes eran realistas, la mujer era consciente de su irrealidad. A la interrupción del tratamiento las alucinaciones cedieron en 2 días, pero al volver a reiniciarlo reaparecieron de nuevo a los dos días y también desparecieron a los 2 días de volver a retirarlo. Esta relación temporal es consistente con  la farmacocinética de citalopram. La paciente toleró sin problemas el tratamiento con nortriptilina. Mowia A, Khosravizadegan F, Ebrahimi AA, Pami A. Citalopram associated with con complex visual hallucination, a case report. Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry. 2009; 33:575-6.

A un militar de 27 años en activo  se le prescribió citalopram 20mg/día, para tratar un trastorno de estrés postraumático relacionado con el combate. Poco después de iniciar el tratamiento comenzó a sufrir sensaciones somáticas  como hormigueo, frio y entumecimiento en la zona distal de las extremidades y en la parte alta de la espalda, se sintió irritado, suspicaz y con dificultades de concentración. Sufrió alucinaciones visuales con gente abriendo la puerta de su habitación y moviéndose por el pasillo. Las alucinaciones no estaban relacionadas con el combate, pero le producían intenso miedo y creía que querían causarle daño. Estas percepciones fueron intensas al 4 día de tomar citalopram, y se hicieron más intensas a casa sucesiva dosis. Se descartó manía, uso de drogas y de otros medicamentos y suplementos dietéticos y los hallazgos de laboratorio, de imagen y otras exploraciones fueron negativas. Al interrumpir el antidepresivo los síntomas mejoraron en 48h. Capaldi VF, Cass RB. Citalopram induced hallucinations and delusions in a Young adult. Gen Hosp Psychiatry 2010 (32): 648e1-3.

Una mujer de 70 años, con depresión no psicótica, fue tratada con escitalopram 5mg/día durante 2 semanas y luego a 10mg/día, al cabo un mes con esta última dosis la depresión había mejorado. A los 3 días de iniciar tratamiento con escitalopram  comenzó a ver personas extrañas que comentaban cosas sobre ella, tanto las visiones como las voces fueron claramente percibidas, y fueron muy significativas a las dosis de 10mg/día.  Se descartaron la demencia y otras posibles etiologías de las alucinaciones. Se decidió reducir la dosis de escitalopram a 5mg/día  durante 1 semana y luego retirada completa. Al mes de la retirada las alucinaciones habían cedido y no hubo recidiva de la depresión. Chien-Han L.  Escitalopram-related visual and auditory hallucination in a non-dementia patient with depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2012; 24:4E19.

Posteriormente se describieron también alucinaciones visuales y auditivas relacionadas con citalopram a dosis de 40mg/día que remitieron 3 días después de retirar este antidepresivo, pero reaparecieron a los 4 días de iniciar tratamiento con sertralina 50mg/día. Se descartaron causas alternativas al uso de ISRS como etiología delas alucinaciones. (Walterreit R, Eifler S, Schirmbeck F, Zink M. Visual and auditory hallucinations associated with citalopram treatment. J Clin Psychoparmacolgy 2013; 33(4): 583-4).

Un mujer japonesa de 38 años, que sufría un trastorno depresivo desde la edad de 32 años, que no había respondido a amoxapina, inició tratamiento con paroxetina 20mg/día. A los 2 meses del inicio de paroxetina comenzó a experimentar alucinaciones visuales con escenas de su propio pasado y voces de personas extrañas. La paciente no tenía alucinaciones antecedentes de alucinaciones. Al intentar tratar estas alucinaciones con risperidona 2mg/día, empeoró la depresión. Como no se pudo identificar otra casusa de las alucinaciones, se comenzó una retirada lenta de paroxetina y risperidona. Se inició tratamiento con sulpiride 200mg/día, autorizado en Japón para el tratamiento de la depresión. A los 50 días de la retirada completa de la paroxetina y 35 días después de la retirada completa de risperidona, las alucinaciones habían mejorado completamente. Monji A, Kato T, Mazoguchi  Y, Horikawa H,  Seki Y, Kanba S. Visual and auditory hallucinations during normal use of paroxetine for treatment of major depressive disorder. J  Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2011, 23:4 E15-S22.

Las alucinaciones visuales también ha sido observadas como parte del síndrome de retirad de paroxetina. Aparecían a los 2-3 días de la última dosis, acompañados de otros síntomas como mareo, cefalea, náuseas y ansiedad, y solían ceder en otros 2 días. Yasui-Furukori N, Kaneko S. Hallucination induced by paroxetine discontinuation in patients with mayor depressive disorders. Psychiatry and Neurosciences. 2011, 65:384-5.

Otras familias de antidepresivos serotonérgicos se han relacionado con la aparición de alucinaciones.
Duloxetina, perteneciente al grupo de antidepresivos IRSN , a dosis de 40mg también se ha visto implicado como causante de alucinaciones visuales. Tomita T, Yasusi-Furokori N, Kaneko S. Visual hallucinations during duloxetine treatment in a patient with major depressive disorder. Clin Neuropharm. 2013; 36:175-6.

Una paciente con ansiedad-depresión y deterioro cognitivo leve, desarrollo alucinaciones visuales a los 4 días de iniciar tratamiento con duloxetina 30mg/día más lorazepan 1mg 3 veces al día.  Estas cedieron rápidamente al cesar ambos fármacos y no reaparecieron al iniciar tratamiento con citalopram 10mg/día. Posteriormente se confirmó en esta paciente un diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewi. Rolma G, Jelcic N, Gnoato F, Cecchin D, Cagnin A. Combined duloxetine and benzodiazepine induced visual hallucinations in prodromal dementia with Lewis bodies.  Hospital General Psychiatry. 2013, 315 (6): 678e7-9.

Pero también fármacos que parecen actuar fundamentalmente a través del sistema noradrenérgico se han visto implicados en la producción de alucinaciones visuales. Maprotilina  se prescribió a una mujer de 64 años  como tratamiento de un episodio depresivo que no cedía con otros fármacos. Cuando se alcanzó la dosis de 75mg/día causo alucinaciones visuales tales como ver caras de personas y animales en el espejo, ver aproximarse las paredes, ver sombras que se parecen a la cara de alguien. La paciente era consciente de la irrealidad de estas visiones. Se suspendió maprotilina, al sospechar la relación causal con las alucinaciones, ya que las pruebas complementarias resultaron negativas, y el cuadro cesó. Yoshino T, Nisijima K, Shioda K, Kato S. Complex visual disturbances during maprotiline treatment. Psychiatry and Neuroscience 2012; 66: 533-4.  Los autores refieren además otro caso de alteraciones visuales relacionados con maprotilina.

Igualmente se han identificado alucinaciones visuales relacionadas con el empleo de bupropion. Castelnovo A, Zambrelli E, Canevini MP, Cavallotiti S, Scarone S, Dágostino A. Occipital seizures and visual pseudohallucinations associated with the addition of bupropion to clozapine. A case report. Journal Clincal Psychopharmacology. 2015; 35(1):77-9.

Una revisión llevada a cabo en 2004 describió 36 casos de alucinaciones visuales relacionadas con fármacos antidepresivos, 13 implicaban a antidepresivos selectivos de recaptación de serotonina, 16 a antidepresivos tricíclicos y 9 a otras clases. En 6 casos hubo concomitancia de antidepresivos con otros psicofármacos. La mitad de los casos relacionados con ADT fueron de carácter hipnagógico.  Cancelli I, Marcon G, Balestrieri M. Factors associated with complex visual hallucinations during antidepressant treatment. Human Psychopharmacology Clin Exp. 2004, 19:577-84.

Un revisión de las comunicaciones de alucinaciones visuales asociadas al uso de zolpiden, en ellas se encontró el denominador común del uso simultáneo de antidepresivos, especialmente que actuaban inhibiendo la recaptación de serotonina. Elko CJ, Burgess JL, Robertson WO. Zolpiden associated hallucinations and serotonin reuptake inhibition: a possible interaction. Clinical Toxicology 1998; 36(3):195-203.

Los antidepresivos también se han visto implicados en la producción de otros tipos de alucinaciones.

Fluoxetina también se vio implicada en la producción de alucinaciones en un adolescente de 16 años a la que se le prescribió a dosis de 20mg/día como tratamiento de un cuadro depresivo, al no responder a un intento psicoterapéutico. A los 3 días de tratamiento comenzó a padecer alucinaciones auditivas consistentes en voces que le instaban a asesinar a sus padres y hermanos y se suicidara, con generación de ansiedad intensa. Se suspendió la fluoxetina y se añadió una benzodiazepina para tratar la ansiedad generada. Tres días después las alucinaciones habían cesado y no hubo recurrencias. Se reinstauró la psicoterapia, al cabo de 6 meses el paciente estaba recuperado. Webb A. Fluoxetine induced auditory hallucinations in an adolescent. J Paediatr Child Health 2003, 39: 637-9.

Citalopram también origino alucinaciones auditivas en un paciente con depresión y enfermedad de Parkinson. Wand AP. Transient citalopram induced auditory hallucination in a patient with Parkinson’s disease and depression. Aust NZJ Psychiatry 2012; 46(2):178.

Se ha visto que trazodona  dosis baja, pudo haber causado alucinaciones auditivas que, aunque cedieron parcialmente al tratamiento con risperidona, no cesaron hasta interrupción de este fármaco.  Shiotsuki I, Terao T, Ishii N, Hatano K. BMJ Case report, 2014. Doi:10.1136/txt-2014-203865).

Terao T describió la inducción de alucinaciones auditivas por ADT en condiciones de privación sensorial externa. Terao T. Tricyclic-induced musical hallucinations and states of relative sensory deprivation. Biol Psychiatry. 1995; 38: 192-3.

Los antidepresivos han resultado ser el grupo farmacológico que ocupó el 2º lugar entre los más relacionados con producción de alucinaciones táctiles (detrás de los antiparkinsonianos), las alucinaciones táctiles se acompañaron frecuentemente de alucinaciones visuales. Debe sospecharse el origen iatrogénico incluso en pacientes con diagnósticos psiquiátricos. Nakamura M, Koo J. Drug-induced tactile hallucinations beyond recreational drugs. Am J Clin Dermatol. 2016; 17(6):643-652.

Una revisión holandesa encontró 120 casos comunicados de alucinaciones de diferentes naturalezas relacionadas con el uso de antidepresivos, algunos de ellos descritos anteriormente. Indicaba también casos por fluvoxamina, venlafaxina, mirtazpina, mienserina y agomelatina. Kolthof HJ. Moderne antidepressiva en hallucinaties. Tijdschrift voor psychiatrie.  2014. 56 (6), 407-12.

Las alucinaciones visuales se producen en muchas situaciones psiquiátricas y su etiología parece ser muy diversa. Se han sugerido la supresión de los fenómenos de inhibición del córtex de asociación, en los que estarían implicados los receptores de serotonina, dopamina y acetilcolina, pero también se ha implicado a la noradrenalina, glutamato y a los receptores de benzodiazepinas. Parecen estar mediados por la liberación de dopamina asociada con la estimulación de los receptores 5HT2 y 5HT3 en el estriado ventral. Otros postulan una alteración del equilibrio serotonina/acetilcolina, implicando un aumento de los primeros y un defecto del segundo de estos neurotrasmisores. Actuarían como factores de riesgo de padecer alucinaciones visuales por  antidepresivos ISRS: atrofia cortical posterior, demencias con atrofia del neocórtex, enfermedad de Parkinson, trauma craneal, depresión psicótica y trastorno bipolar. Algunos pueden considerar las alucinaciones visuales como trastornos de conversión. La asociación de ISRS con otros fármacos anticolinérgicos, oxicodona (por la actividad serotonérgica), dextrometorfano (implicaría a receptores de glutamato)  o zolpiden (a través de los receptores omega), que alterarían el equilibrio neuroquímico, podrían ser otro factor de riesgo de alucinaciones. Cancelli I, Marcon G, Balestrieri M. Factors associated with complex visual hallucinations during antidepressant treatment. Human Psychopharmacology Clin Exp. 2004, 19:577-84.

En general las alucinaciones inducidas por antidepresivos siguen un curso compatible con la farmacocinética de los fármacos, en cuanto al momento de aparición y la duración tras la suspensión de escitalopraml. Pero también se han descrito alucinaciones que tardan en ceder varias semanas tras la interrupción del tratamiento. Los antipsicóticos se han utilizado, junto con la retirada del agente causal, para aliviar las alucinaciones aunque su utilidad no está clara. En caso necesario se han podido emplear se han podido emplear fármacos antidepresivos alternativos.

En muchas ocasiones se conserva la conciencia de irrealidad de las estas alucinaciones, a pesar del realismo de las visiones. Otras veces sien embargo puede dar lugar juicios erróneos, en cualquier caso implican considerable ansiedad y preocupación.

Las fichas técnicas de los antidepresivos indican que la frecuencia de alucinación (sin especificar el tipo) como reacción adversa está entre 1 de cada 100 y 1 de cada 1000 pacientes, lo que se califica como poco frecuente. Pero dada la elevada cantidad de usuarios de estos fármacos, el número de personas afectadas puede ser considerable.


En relación con el caso que nos ocupa, si se descarta una causa biológica y farmacológica, y no se trata de una psicosis, habría que explorar la personalidad de la paciente. Hay personas con rasgos de personalidad proclives a la disociación, que es fácil de confundir con síntomas de psicosis. Además el estrés que conlleva la situación de pobreza y desarraigo social podría interactuar con otros factores propiciando los síntomas. (Aportación personal del Dr. Antonio Fernández Yáñez).

domingo, 21 de octubre de 2018

Utilización de valproico en un hospital general


Autora: Teresa Martínez Lazcano
Farmacéutica especialista de área.

INTRODUCCIÓN
            La prescripción de fármacos fuera de las indicaciones recogidas en ficha técnica (“off-label”) es una práctica habitual en psiquiatría. Estudios publicados previamente indican que el 32,8% de los antipsicóticos clásicos y atípicos se utilizan en estas condiciones en patologías graves (1).
Los estudios de utilización de medicamentos permiten obtener información de la terapéutica en la práctica clínica para identificar posibles problemas y desarrollar una intervención sobre los mismos. Actualmente, el ácido valproico (AVP) se prescribe ampliamente tanto como antiepiléptico como estabilizador del humor. En los pacientes ingresados en centros psiquiátricos de larga estancia el AVP se utiliza fuera de indicación en la mayoría de los pacientes y frecuentemente se asocia a efectos adversos como trombocitopenia(2). En el presente estudio se plantea evaluar su utilización en un hospital de referencia con una unidad de psiquiatría de agudos.

MÉTODOS
Se diseñó un estudio observacional prospectivo (julio-septiembre de 2.014) en el que se incluyeron todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de AVP. Los datos se obtuvieron de la revisión de las historias clínicas y se recogieron los siguientes parámetros: número de  historia clínica, unidad de ingreso, edad, sexo, fecha de ingreso, diagnóstico  principal y asociados, tratamiento crónico o iniciado durante el ingreso e indicación o no por ficha técnica (se consideró que estaba indicado en los diagnósticos de epilepsia y trastorno bipolar; el trastorno esquizoafectivo se trató como una extensión de la indicación). También se recogieron al ingreso y al alta los siguientes datos si estaban disponibles: dosis expresadas en dosis diaria definida (DDD)  del tanto del AVP como del resto de psicofármacos asociados, el resultado de los parámetros bioquímicos que se recomienda monitorizar según ficha técnica del AVP y de los niveles plasmáticos.
Las variables cualitativas se expresaron en frecuencia y porcentaje. Las variables cuantitativas se expresaron mediante valores centrales (media y mediana), desviación típica, máximo y mínimo,


RESULTADOS
Se incluyeron 40 pacientes (27 hombres) con una edad media de 45±19 años. Por unidades, 22 pacientes (55%) ingresaron en psiquiatría y 18 (45%) en otros servicios, destacando neurología con 5 pacientes (12,5%).
El AVP se utilizó en indicaciones aprobadas (3) en 22 pacientes: 14 (35%) diagnosticados de epilepsia y 8 (20%) con trastorno bipolar. Se incluyeron en la indicación extendida de trastorno esquizoafectivo 7 (17,5%). El 27,5% tenían prescrito AVP fuera de indicación: 4 (10%) por esquizofrenia y 7 (17,5%) por otros trastornos psiquiátricos como psicosis, alteraciones de conducta o  trastorno de la personalidad.
En 26 pacientes (65%)  AVP era tratamiento habitual y en 14 (35%) se instauró durante el ingreso. Los nuevos tratamientos se prescribieron por los servicios de psiquiatría (12) y neurología (2) respectivamente; de éstos, en 8 pacientes (psiquiatía) la indicación fue “off-label” y en la mayoría de los casos (5), para tratar la esquizofrenia. Al alta, 37 pacientes continuaron con AVP y en 3 se suspendió: éstos eran pacientes del servicio de neurología diagnosticados de epilepsia que no lograban un control adecuado con AVP.
La DDD de AVP es de 1.500 mg (4). La media de DDDs en los 26 pacientes que lo tenían prescrito como tratamiento habitual fue de 0,83 (0,13-1,67) y en los 37 pacientes con AVP al alta fue de 0,87 (0,13-1,67). En ambos casos, las dosis medias se encontraban dentro del rango de normalidad.
Cuando se analizó el tratamiento farmacológico al ingreso, ningún paciente recibió monoterapia. El 95% tomaban 2 o más fármacos psicoactivos junto al AVP, siendo el número máximo de 7; al alta se obtuvieron los mismos resultados. Tras  el análisis de las DDDs de los psicofármacos prescritos al alta y al ingreso se obtuvo una media de 3,10 (0,13-12,2) y 3,15 (0,15-11,2) respectivamente.
Ningún paciente presentó alteraciones analíticas significativas relacionadas con la toma de AVP. En la mayoría de los casos, se realizó una determinación de plaquetas o transaminasas. Sin embargo, la determinación de amilasa se registró en menos del 30% de los pacientes y ninguna de amonio sérico.
Los niveles plasmáticos de AVP tanto al ingreso como al alta estuvieron en rango: 62,70±17,85 y 72,5±21,28 mcg/ml respectivamente. Al ingreso 3 pacientes presentaban niveles infraterapéuticos; al alta 2 de ellos tenían niveles terapéuticos y el tercero estaba por debajo de rango.

DISCUSION
En nuestro centro, el AVP se prescribió “off-label” (3) en el 27,5% de los casos, un porcentaje sensiblemente inferior al obtenido cuando se evaluó su uso en un centro psiquiátrico de crónicos (2), donde hasta el 76% de los pacientes tomaban AVP en condiciones “off-label”. Esta diferencia podría explicarse a que el presente estudio se realizó en un hospital de referencia, donde el 35% de los pacientes eran epilépticos y la mayoría de ellos continuaron con su pauta habitual durante el ingreso. También se debería  señalar que los pacientes ingresados en un centro psiquiátrico de crónicos podrían ser más refractarios al tratamiento estándar. En esta línea, otra diferencia a resaltar entre ambas poblaciones es que la DDD de AVP tanto al ingreso como al alta se encontró dentro de la normalidad, mientras que en el estudio previo (2) se obtuvo una media de 1,26.
De los nuevos tratamientos, 12 fueron pacientes psiquiátricos, de los cuales 8 (66%) estaban fuera de indicación y en su mayoría para tratar la esquizofrenia. Actualmente no hay evidencia clara sobre el beneficio del AVP en pacientes esquizofrénicos (5) sin embargo, tal y como muestra nuestro estudio la mayoría de los nuevos tratamientos que se instauran son en condiciones “off-label” (que debería tener un carácter excepcional), en los que la eficacia clínica a largo plazo no ha sido suficientemente contrastada.
La media de DDDs de fármacos psicoactivos era superior a la recomendada en las guías(6), algo habitual en la práctica clínica; una elevada caga antipsicótica podría contribuir a un aumento de la toxicidad, lo que obligaría a una estrecha monitorización.
Ningún paciente presentó toxicidad relacionada con AVP. Pueden aparecer reacciones potencialmente graves como pancreatitis (3); en la mayoría de pacientes no se realizó un seguimiento de los niveles de amilasa y amonio, lo que retrasaría el diagnóstico. Los efectos neurológicos como sedación y confusión son comunes (3,7) y podrían enmascarar el diagnóstico diferencial de enfermedades psiquiátricas. A largo plazo puede aparecer osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas (8) y se ha descrito un aumento del riesgo de suicido en pacientes tratados con antiepilépticos (7).
Los niveles de AVP se encontraban en rango en la mayoría de los casos. Sin embargo, publicaciones recientes (7,8)  indican que no existe correlación entre la concentración sérica y efecto terapéutico y sólo sería útil para identificar pacientes poco cumplidores o que puedan presentar toxicidad. Habría que seleccionar los pacientes candidatos a una monitorización de los niveles de AVP.
En conclusión, la utilización de AVP “off-label” se encuentra ampliamente extendida. Se observa una tendencia a instaurar tratamientos con AVP que van a ser crónicos en indicaciones fuera de ficha técnica.  No se debe obviar la falta de evidencia que apoye su uso así como la toxicidad a largo plazo, por lo que sería recomendable realizar un seguimiento adecuado. Asimismo, los pacientes con patologías psiquiátricas reciben tratamientos con otros psicofármacos que pueden aumentar el riesgo de eventos adversos.

BIBLIOGRAFÍA
1. Medrano J, Pacheco L, Zardoya MJ. Uso no autorizado de psicofármacos El nuevo real decreto 1015/2009. Norte de salud mental. 2009; 35: 79-88.
2. Martínez-Lazcano MT, Esplá-González S, Herraiz-Robles P, Hernández-Pérez P, Chillerón-Cuenca R, Pol-Yanguas E. Uso de ácido valproico en unidades de psiquiatría de estancia prolongada. Farm Hosp. 2015;39(2):92-101. http://scielo.isciii.es/pdf/fh/v39n2/04original03.pdf
3. Ficha técnica de Depakine(R), ácido valproico. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/60351/F _60351.pdf. (Acceso: 4 de mayo de 2015).
4.WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology. Disponible en: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/.( Acceso: 1 de julio de 2014).
5. Schwarz C, Volz A, Li C, Leucht S. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD004028. DOI: 10.1002/14651858.CD004028.pub3.
6. Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, Noel JM, Boggs DL, Fischer BA et al. Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT). The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophr Bull. 2010 Jan; 36 (1): 71-93.
7. Zawab A, Carmody J. Safe use of sodium valproate. Aust Prescr 2014; 37:124-7.
8. Medrano J. Boticarium. Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq.2015;  35 (125), 177-186.

martes, 2 de octubre de 2018

Sedación diurna por mianserina y mirtazapina a dosis bajas como hipnótico


MIRTAZAPINA


Soy psiquiatra en un centro de salud mental. Empleo con cierta frecuencia dosis bajas de mianserina sola o asociada a otros antidepresivos, generalmente a fluoxetina, para facilitar el sueño de mis pacientes. Observo, con frecuencia, en estos casos que los pacientes presentan sedación diurna a pesar de las bajas dosis de mianserina empleadas 30mg. Además algún pneumólogo me ha desaconsejado su empleo sin indicarme el motivo. Agradecería que me informaran al respecto.


Hay muy poca correlación entre efectos secundarios de mianserina y concentraciones plasmáticas de mianserina y desmetilmianserina, y por tanto con las dosis empleadas, excepto para sequedad de boca durante la primera semana. (Otani y cols. The Drug Monit, 1992; 14:190-3).

Mianserina a dosis bajas, 30mg/día se muestra tan efectivo como diazepam 15mg/día en el control de la ansiedad, medida con la escala de Hamilton.. La sensación de debilidad y mareo fue más frecuente que con diazepam; pero la de somnolencia fue de similar magnitud. Estos son los 3 efectos adversos más frecuentes con mianserina.  (Murphy JE, Br J clin Pharmac, 1978, 5,  S1:81-5S). Otro estudio muestra también un efecto similar en la frecuencia de sedación al final de la primera semana que al final de la tercera semana, tanto con mianserina como con mirtazapina; mientras que paralelamente han cedido el resto de efectos adversos detectados en la 1º semanas y se ha producido una mejoría de los síntomas ansiosos depresivos (Rusell y cols, Br J Clin Pharmc, 1978; 5. S1:57-65S;)

Fluoxetina 20mg más mianserina 30mg se ha comparado con la misma dosis de fluoxetina más placebo, en pacientes con depresión mayor, de manera randomizada. La combinación de antidepresivos fue superior al grupo placebo en el análisis de eficacia, pero no en el análisis por intención de tratamiento. Las pérdidas fueron elevadas, 5/16 (31%) grupo combinación y 7/18 (39%) grupo con placebo. Tras 4 semanas en el grupo combinación las cefaleas fueron el efecto adversos más frecuente, mientras que en el grupo control fuero a transpiración. (Dam y cols, Pharmacopsychiatry 1998; 31,2:48-54).  

Se ha comunicado una reacción idiosincrática pulmonar asociada al uso de mianserina (Brooks, Med J Aust, 1980, 23,2: 226). . 

Mirtazapina presenta diferencia fisicoquímicas respecto a mianserina, relacionadas con la introducción del hereroátomo N5 en mirtazapina en lugar de CH. Esto introduje mayor polaridad y potencial de oxidación a mirtazpina, lo que explica diferencias en el comportamiento farmacocinético entre ambas sustancias, y menor afinidad NA-1alfa y sobre la recaptación de NA.(Kelder y cols. J Pharm Pharmacol. 1997;49,4:403-11). Mirtazapina se ha visto implicada en tromboembolismo pulmonar (Zink y cols J Clin Psychiatry 200; 67,5:835)

Se ha propuesto mirtazapina a dosis bajas como agente hipnótico en la apnea del sueño. Las dosis de mirtazapina de 4,5 a 15mg/noche durante 1 semana, redujo el índice de apnea de 22 a 11 eventos /h, pero este estudio solo incluyó 5 pacientes (Carley y cols, Sleep. 2007; 30:35-41).  Por el contrario, dos estudios contradicen esta propuesta, ambos controlados con placebo. Uno que evalúa dosis de 7,5 a 45mg de mirtazapina durante 2 semanas e incluyó a 20 pacientes y otro que evaluó la dosis 15mg durante 4 semanas,  e incluyó 64 pacientes. Mirtazapina no mejoró la apnea del sueño en ninguno de ambos ensayos. Dos pacientes del estudio 1 y 15 del estudio 2 fueron retirados de los estudios por la presencia de letargia inaceptable. Simultáneamente en ambos estudio se produjo notable aumento de peso, que se sabe es un factor causal de apnea del sueño (Marshall y cols. Sleep. 2008, 31; 6:824-31). Además mirtazapina a dosis de 7,5mg/noche causó, en voluntarios sanos, somnolencia diurna y reducción del mantenimiento de la atención (Karten y cols. J Psychopharmacol 2017; 31,3:327-37). Además dosis de 4,5mg de esmiretazpina (enantiomero de mirtazpina, por tanto equivalente a unos 9mg de mirtazapina racémico) mostró un efecto negativo sobre la capacidad de conducción de vehículos similar a zopiclona 7mg, el efecto de 1,5mg de esmirtazpina no fue tan importante, pero sí detectable. Tras 24h de la ingesta, continuaba la somnolencia en 2/30 sujetos zopliclona, mientras permaneció en 4/30 con esmirtazapina 1.5mg y en 8/32 con esmitazapina 4,5mg. El efecto sedante de una dosis de mirtazapaina fue mayor y de mayor duración en sujetos  metabolizadores 2D6 pobres (Ramaekers y cols, Psychopharmacology 2011; 215:321-32). Fluoxetina es un potente inhibidor del 2D6 (Bulletí Groc, 1999; 12,3)

Cuando mirtazapina se asoció a antipsicóticos en sujetos con esquizofrenia, se observó, respecto placebo, mejoría del estado mental y de la acatisia, mientras que no se vieron afectados los síntomas negativos, positivos, ni en el estado global. No hubo diferencia en las tasa de abandonos tempranos. El grupo mirtazpaina presento mayor aumento de peso y sedación. (Perry y cols. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD011943)



Emilio Pol Yanguas

martes, 25 de septiembre de 2018

Brexpiprazol en la esquizofrenia

Brexpiprazol                                                                                                 Aripiprazol


Brexpiprazol es un agonista parcial D2 y 5HT1A. También es antagonista 5HT2A, de los receptores NA-alfa1B y NA-alfa2C. Posee escasa actividad anti-H1. El cociente de actividad agosnista D2/5HT1A de brexpiprazol es bastante inferior que el de aripiprazol.

Se supone que el agonismo 5HT1A implica una mejoría de la capacidad cognitiva, mientras que el agonismo D2 implicaría, por una parte menos efectos parkisonizantes, discinesia tardía  y sobre la prolactina, pero la actividad intrínseca menor sobre estos receptores también implica menos efectos como acatisia, náuseas, vómitos e insomnio. La actividad 5HT2A implica menos efectos extrapiramidales. Los efectos bloqueantes NA-alfa1B parece contribuir al efecto antipsicótico, junto al efecto antagonsita parcial D2, y el efecto NA-alfa2C participa de los efectos procognitivos y antidepresivos. (Markovic M y cols 2017). Muy escasa actividad antiH1 y M1, lo que implicaría escasos efectos sedantes y otros efectos anticolinérgicos molestos. (Yee A, 2016)

Brexpiprazol tras una dosis alcanza un pico plasmático máximo aproximadamente 4h después de la toma. Su absorción no se ve afectada por la presencia de alimentos. Se metaboliza por los citocromos CYP3A4 y 2D6. Su metabolito DM-3411 es activo. El compuesto original y su metabolito presenta prolongados tiempos de hemivida de eliminación, respectivamente 91 y 86h. Los inductores y los inhibidores de los CYP3A4 y 2D6 pueden dar lugar a interacciones farmacológicas. (Markovic M y cols 2017). La insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <60ml/min) y la insuficiencia hepática (puntuación Child-Pugh > 7) moderadas  o más graves pueden requerir ajuste de dosis. En plasma se encuentra altamente fijado (99%) a proteínas: albúmina y alfaglicoproteina. (Yee A, 2016)

Lo descrito indica un perfil farmacodinámico y farmacocinético muy similar a aripiprazol, excepto en la menor actividad intrínseca D2 de brexpiprazol.

Hemos encontrado referencias a diversos ensayos clínicos abiertos: NCT01299454, NCT02013622, NCT02054702, NCT01649557, NCT01397786, NCT01810783. El primero es de fase I, los dos siguientes de fase II, los otros dos son estudios de fase III. Y estudios controlados randomizado a doble ciego: NCT0905307, NCT01393613, NCT1396421, NCT01810380 y NCT01668797. Los tres primero son de corta duración, el tercero fue un estudio de extensión.

Estudios abiertos a corto plazo

El primero NCT01299454 fue un estudio abierto de fase I, implicó a 45 sujetos, tuvo una duración de 8 días. Trató de conocer la influencia del deterioro de la función hepática sobre los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 2mg de brexpiprazol. Presentaron acontecimientos adversos 13/45 (29%) de los sujetos. Este estudio no se han publicado al no haber acuerdo entre los investigadores y los patrocinadores del estudio, pero puede consultarse en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01299454?term=brexipiprazole&type=Intr&sect=X401256#othr .

Los estudios NCT02013622, NCT02054702 fueron estudios de fase II, de 16 y 6 semanas de duración respectivamente, con diseño abierto.

El primero https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02013622?sect=X301256#evnt  exploró la efectividad de dosis flexibles 1-4 mg/día de brexpiprazol en 49 pacientes con esquizofrenia de debut reciente durante 16 semanas, solo finalizaron el ensayo 26 sujetos. Lograron una reducción en la PANSS de 10,2 puntos en 16 semanas, el cambio fue estadísticamente significativo. Presentaron efectos adversos 14/49 sujetos (29%), aunque ninguno fue clasificado como grave.

El segundo  ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5616320/pdf/pyw041.384.pdf  y https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02054702 ), aunque abierto, fue randomizado, implicó a 97 sujetos con episodios de reagudización de la esquizofrenia, empleó brexpiprazol  1-4mg en 64 sujetos y como control aripiprazol 10-20mg en 33 sujeto. No hubo grupo placebo. Ambos fármacos se comportaron de forma similar, respectivamente completaron 24 y 12 sujetos, con reducciones en la PANSS de 22.9 y 19,4 puntos. Presentaron eventos adversos graves 4 sujetos: 3 en el grupo brexpiprazol  y 1 en el grupo aripiprazol. Hubieron eventos adversos no clasificados como graves en  36/64 (56%) sujetos con brexpiprazol   y 21/33 (64%) sujetos con aripiprazol (Yee A, 2016)

Estudios a corto plazo a doble ciego.

El estudio NCT0905307 es de fase II, de 6 semanas de duración, a doble ciego. Comparó brexipiprazol a dosis de 0,25; 1; 2,5 y 5mg con placebo, se empleo como control activo aripipprazol 15mg. Implicó a 459 pacientes, respectivamente 42, 89, 90, 93,95 y 50, de los que completaron el estudio 20, 52, 53, 56,53 y 34. Para el análisis estadístico de las medidas de eficacia empleo el método de “la ultima observación arrastrada”. No encontró diferencias ni de las diferentes dosificaciones de brexpiprazol, ni del control activo aripiprazol, frente placebo en el cambio al final del estudio en la PANSS total, ni en las subescalas positiva y negativa de la PANSS, ni en la escala de impresión clínica global (ICG). Hubieron 17 eventos adversos graves, 3/89 en el grupo de brexpipraxol  1mg, 5/90 en el grupo de 2,5mg, 4/93 en el grupo de 5mg (1 de ellos muerte), en el grupo placebo hubieron 3/95  y 2/50 en el grupo aripiprazol. En cuanto a efectos adversos no graves, se presentaron 20/42 en el grupo brexpiprazol 0,25mg;  41/89 en el grupo 1mg, 39/90 en el de 2,5mg, 53/93 en el de 5mg, 39/95 en el grupo placebo y 22/50 en el grupo aripiprazol. ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00905307 )

El estudio  NCT01393613, fue un estudio fase III, controlado, randomizado, a doble ciego de 6 semanas de duración e implicó 674 sujetos. Comparó placebo con brexpiprazol 1, 2 y 4mg. Completaron en estudio 458,  118/184 (placebo), 81/120 grupo de 1mg), 129/186 (2mg) y 130/186 (4mg).  La dosis de 4mg se mostró superior a placebo en el cambio en la PANSS (-6,47 puntos), pero no las dosis de 1 y 2mg. Las dosis de 2 y 4mg se mostraron mejor que placebo respecto al cambio de la ICG. Se identificaron 21 eventos adversos graves, 10/180 en el grupo placebo, y el los grupos brexpiprazol 3/120 (1mg), 4/186 (2mg) y 4/184 (4mg). Estos incluyeron 19 casos de psicosis o esquizofrenia, de ellos 10 en el grupo placebo. En cuanto a efectos adversos no clasificados como graves, se identificaron en 239 sujetos, en 71/184 del grupo placebo, en 37/120 del grupo con 1mg, 65/186 con 2mg y en 66/184 en el de 4mg.  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01393613?term=NCT01393613&rank=1&sect=X70156#outcome1 )

El estudio NCT01396421 fue también un estudio fase III, de 6 semanas de duración, controlado, randomizado y a doble ciego, implicó 636 sujetos. Comparó con placebo brexpiprazol a dosis de 0,25; 2 y 4 mg. Completaron el ensayo 410 sujeto, 109/184 (placebo), 56/90 (0,25mg) 124/182 (2mg); 121/180 (4mg). Las dosis de 2 y 4mg se mostraron superiores a placebo en el cambio en la PANSS (-8,72 y -7,4 puntos de diferencia) y de la ICG. ( -0,4 y -0,35 puntos). Hubieron 17 eventos adversos graves, 7/184 placebo, 4/90 (0,25mg), 4/182 (2mg) y 2/180 (4mg). De los efectos adversos graves 13 fueron psicosis o esquizofrenia. Padecieron eventos adversos no clasificados como graves 207/636 sujetos, 65/184 en el grupo placebo, 25/90 del de 0,25mg, 53/182 en el de 2mg y 64/189 en el de 4mg ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01396421 )

El estudio NCT01810380 fue también controlado, randomizado y doble ciego, de 6 semanas de duración, empleo dosis flexibles de brexpipazol (2-4mg/día), placebo y quetiapina (400-800mg/día) como control activo. Un total de 468 sujetos fueron randomizados, de ellos se asignaron a placebo 163 (2 no se trataron), a brexpiprazol 151 (1 no se trató) y a quetiapina 153 (1 no se trató). Completaron, respectivamente 108, 113 y 122. Brexpiprazol se empleo a una dosis promedio de 3,5mg/día y quetiapina de 674,4mg/día. La diferencia entre brexpiprazol y placebo no alcanzó la significación estadística prefijada; se atribuye este hecho a la elevada reducción de la PANSS en el grupo placebo. Sin embargo sí se alcanzó significación estadística cuando en este estudio se compararon placebo y el control activo quetiapina. Hubieron 15 sujetos afectados de eventos adversos graves, 6/161 en el grupo placebo, 7/150 en el grupo brexpiprazol y 2/152 en el de quetiapina. Se clasificaron como eventos adversos graves 11 casos de psicosis/esquizofrenia, entre ellos 6 del grupo placebo. Otros efectos adversos no graves se presentaron en 44/161 sujetos con placebo, 48/150 con brexpiprazol y 73/153 con quetiapina. (Marder SR, 2017) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01810380 )

Estudios de larga duración:

El estudio NCT01649557, de hasta 52 semanas, incluyo 244 sujetos procedentes del estudio NCT00905307, de los cuales habían recibido previamente brexpiprazol 179, aripiprazol 24 y placebo 41; terminaron el estudio 135, 27 y 15 sujetos respectivamente. A todos los participantes, independientemente del tratamiento previo, se les administró brexpiprazol 2mg que se aumentaron si toleraba hasta 6mg/día. Hubieron 11 sujetos con eventos adversos graves, de ellos 8 episodios de psicosis/esquizofrenia. Padecieron eventos adversos no graves 45 sujetos. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01649557?term=NCT01649557&rank=1

En el estudio NCT01397786, también de hasta 52 semanas, participaron 1072 sujetos. Se analizaron solo 1031 sujetos en la variable principal prefijada: % sujetos con eventos adversos. Estos fueron padecidos por 60,5% de los sujetos analizados, el 12,9% se los sujetos padeció eventos adversos serios. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01397786

El estudio NCT01810783 de fase III, fue abierto, no controlado, con dosis brexpiprazol  flexibles de hasta 4mg/día; de 52 semanas de duración. Los pacientes recibieron de 1 a 4mg/día, una vez al día, tabletas, por vía oral. Los pacientes recibieron 2 mg/día de brexpiprazol el día 1. Si un paciente no podía tolerar la dosis de 2 mg el día 1, la dosis se redujo a 1 mg/día el día 2. Los pacientes recibieron 1 o 2 mg/día de los días 2 a 7, 1, 2 o 3mg/día de los días 8 a 14 y 1, 2, 3 o 4mg/día desde el día 15 hasta la finalización del período de tratamiento. Iniciaron el estudio  210 sujetos pero 1 no recibíó ninguna dosis de brexpiprazol. Solo 101 lo completaron.  Los efectos adversos graves afectaron a  31/209 sujetos (14,83%). Entre estos efectos adversos graves se contabilizaron, 18 casos de esquizofrenia y 2 de psicosis Además 47 sujetos sufrieron efectos adversos no considerados graves. ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01810783?term=NCT01810783&rank=1 )

El estudio NCT01668797  fue un estudio de fase III, controlado con placebo, randomizado, a doble ciego, de larga duración, 52 semanas, en pacientes que experimentaron exacerbación aguda de la esquizofrenia (PANSS>80). En una 1º fase, que implico 524 participantes, fueron cambiados de su tratamiento habitual a brexpiprazol a dosis de 1-4mg en 1-4 semanas. En la 2º fase, de estabilización con brexpiprazol, entraron 464 pacientes. Los que lograron mantenerse estables durante 12 semanas con brexpiprazol a dosis flexibles entre 1 y 4mg, fueron aleatorizados a continuar con brexpiprazol (97 sujetos) o recibir placebo (202 sujetos). La dosis de brexpiprazol promedio empleada en el mantenimiento fue 3,6mg/día. Las tasa de recaídas tras aleatorización (variable principal) fueron superiores en el grupo placebo (40 sujetos, 38,5%) a las del grupo de continuación (13 sujetos, 13,5%), (p<0,0001%). Este estudio terminó prematuramente, ya que el grupo experimental se mostró superior al control en el análisis intermedio previsto. La consecuencia es que terminaron el ensayo solo 14 sujetos en el grupo activo  y 9 sujetos en el grupo placebo.         (Fleischhacker W, 2017, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5412583/pdf/pyw076.pdf , https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01668797?term=NCT01668797&rank=1 )

En las tablas adjuntas se han agregado los efectos adversos recogidos en los ensayos anteriores, cuya información más detallada puede consultarse en los hipertextos indicados arriba. Se informa por una parte (tabla 1) de los estudios de corta duración, NCT01299454, NCT02013622, NCT02054702,  NCT01810783 NCT0905307, NCT01393613, NCT1396421, NCT01810380, y entre los que se ha incluidos la fase abierta de estabilización del estudio NCT01668797. Por otro lado se informa de los eventos adversos en los estudios a largo plazo (tabla 2) que incluye los estudios NCT01649557, NCT01397786 y la fase a doble ciego del estudio NCT01668797.
Tabla 1                                   Eventos adversos notificados en ESTUDIOS A CORTO PLAZO
Eventos adversos  
Farmaco
brexpiprazol
aripiprazol
quetiapina
placebo
Total de pacientes

1976)
83
153
345
Gastrointestinales
Nauseas
 (42) 2,1%
(2) 2,4%

(10) 2,9%

vómitos
 (12) 0,6%
(3) 0,4%

 (6) 0,2%

Sequedad de boca
 (7) 0,4%
(2) 0,2%
 (13) 8,5%
 (2) 0,6%

dispepsia
(40) 2,0%
(4) 4,8%

 (13) 3,8%

Ulcera gástrica



(1) 0,3%

estreñimiento
 (17) 0,9%
 (4) 4,8%

 (8) 2,3%

diarrea
(31) 1,6%
(6) 7,2%

 (6) 1,7%

Dolor dental

2 (2) 2,4%


Cardio-respiratorio
tos
(5) 0,3%




Infarto miocardio
 (1) <0,1%



metabilicos
Diabetes  M tipo 2
(1) <0,1%




Aumento de peso
 (63) 3,2%
(6) 7,2%
(20) 13,1%
(9) 2,6%
Investigaciones
hipoglucemia
(1) <0,1%




Elevación CPK suero
 (8) 0,4%


(1) 0,3%
musculoesqueletico
Dolor en extremidad
(4) 0,2%
 (1) 1,2%



Dolor espalda
 (13) 0,7%
 (2) 2,4%

(1) 0,3%

Dolor en el pecho
(1) <0,1%




Espasmo muscular

2 (2) 2,4%



rabdomiolisis
(3) 0,2%
(1) 1,2%


piel
angioedema
 (1) <0,1%




Edema periferico
(1) <0,1%



Sistema nervios
Sedación
 (7) 0,4%
(2) 2,4%
(8) 5,2%
 (5) 1,4%

somnolencia
(22) 1,1%

(34) 22,2%
 (10) 2,9%

Convulsiones gran mal
(3) 0,2%
(1) 1,2%

(1) 0,3%

Presíncope

(1) 1,2%



Acatisia
 (104) 5,3%
 (9) 10,8%
(6) 3,9%
(25) 13%

Cefalea
(165) 8,5%
(7) 8,4%
 (9) 5,9%
(63) 18,3%

Mareos
 (16) 0,8%
 (1) 1,2%
 (18) 11,8%
 (4) 1,2%

Extrapiramidales
 (12) 0,6%
 (2) 2,4%

 (4) 1,6%
Psiquiátrico
Insomnio
(217) 11,0%
 (4) 4,8%
 (4)  2,6%
(71) 20,6%

Ansiedad
(28) 1,4%
(5) 6%

(12) 3,5%

Agitación
(118) 6,0%
(5) 6%

 (36) 10,4%

Nerviosismo
(2) 0,1%
 (3) 3.6%

(2) 0,6%

Irritabilidad



1 (1) 0,3%

Agresión
 (1) <0,1%




Esquizofrenia7psicosis
 (127)  6,4%

(17) 11,1%
 (51) 14,8%

Depresión mayor
(1) <0,1%



infección
Hepatitis B
(1) <0,1%



Accidentes y otros
Fractura de cadera
 (1) <0,1%




Fractura de radio
(1) <0,1%




Herida por arma de fuego
(1) <0,1%




Quemadura 2º
(1) <0,1%




injurias múltiples
(1) <0,1%



otros
Muertes
 (1) <0,1%



Suicido
Ideación suicida
 (1) <0,1%




Intento de suicidio
 (4) 0,2%




Intento suicida
(1) <0,1%



Tabla 2                                   Eventos adversos notificados en ESTUDIOS A LARGO PLAZO
Eventos adversos  

brexpiprazol
placebo
Total de pacientes

1805
104
Gastrointestinales
Úlcera gastroduodenal
(2) 0,1%


Estreñimiento



Diarrea/colitis
(1) <0,1%


Hernia abdominal
(1) <0,1%

Urinario/renales
Retención orina
(1) <0,1%

Cárdio-respiratorio
EPOC
(1) <0,1%


Infarto miocardio angina, coronariopatia
(1) <0,1%
(1) 0,1%

Fracaso cardiaco
(2) 0,1%


Hipertensión
(32)  1,8%
(1) 0,1%

Arritmia

(1) 0,1%
Metabólicos
Aumento de peso
(107) 5,9%


Hipoglucemia


Investigaciones
Cetoacidosis diabetica
(1) <0,1%


Elevación ALT
(1) <0,1%


Elevación AST
(1) <0,1%


Elevación bilirrubina
(1) <0,1%


Elevación enzimas hepáticas
(1) <0,1%

Sistema nervios
Somnolencia
(1) <0,1%


Convulsiones gran mal
(3) 0,2%


Acatisia
(132) 7,3%


Cefalea
(29) 1,6%


Extrapiramidales
(5) 0,3%


Temblor
(10) 0,6%


Accidente cerebrovascular
(1) <0,1%


Insomnio
(130) 7,2%

Psiquiátrico
Ansiedad
(9) 0,5%


Pánico
(1) <0,1%


Agitación
(62)   3,4%


Agresión
(1) <0,1%


Esquizofrenia/psicosis
(141) 7,8%
(9) 8,7%

Trastorno emocional
(1) <0,1%


Alucinaciones auditivas
(1) <0,1%


Astenia
(2) 0,1%

infección
Bronquitis7pneumonia
(2) 0,1%


Gripe
(1) <0,1%


Apendicitis/peritonitis
(4) 0,2%


Sepsis, shock séptico
(2) 0,1%


Absceso
(1) <0,1%


Endometrio/útero
(2) 0,1%

cancer
Carcinoma pulmón no especificado
(1) <0,1%

Accidentes y otros
Fractura humero/radio
(1) <0,1%


Fractura de costilla
(1) <0,1%


Intoxicación
(1) <0,1%


Embarazo
(1) <0,1%

suicidio
Ideación suicida
(3) 0,2%
(1) 0,1%

Conducta suicida
(1) <0,1%


Intento de suicidio
(2) 0,1%


Suicidio completado
(1) <0,1%

sociales
Aisalamiento social
(1) <0,1%


Los estudios abiertos no controlados y los estudios abiertos sugieren que el fármaco puede ser activo, pero distan mucho de mostrar el verdadero valor de un fármaco, que solo puede mostrarse en ensayos clínicos randomizados y controlados a doble ciego. En este último tipo de estudios, la prueba del algodón para la eficacia de un fármaco, los resultados son distintos, uno resultó negativo frente a placebo incluso a dosis de 5mg/día (NCT0905307), otro solo la dosis más alta (4mg/día) se mostró superior a placebo (NCT01393613). En un tercero ensayo (NCT01396421), por fín las dosis de brexpiprazol de 2 y 4mg se mostraron superiores a placebo. Esto cuando menos alerta sobre la falta de fiabilidad en la eficacia del nuevo fármaco.
Una de las razones por las que un nuevo fármaco no se muestre superior a placebo es que el diseño no sea adecuado para detectar diferencias respecto al placebo, por ello se emplean los controles activos. En ninguno de los 2 ensayos controlados con  placebo y control activo (NCT0905307 yNCT01810380), mostró el fármaco a ensayo diferencias respecto a placebo. En uno de los casos (NCT01810380) el control activo (quetiapina 400-800mg/día) si mostró diferencias frente a placebo. En el otro (NCT0905307) el control activo (aripiprazol 15mg/día) tampoco mostró diferencias respecto a placebo. 
Los estudios de larga duración no son controlados, excepto el estudio NCT01668797. Por tanto poca información puede extraerse de ellos. Por otra parte el estudio controlado es un estudio de retirada realmente, por tanto lo que muestra es que la retirada del fármaco tras su empleo durante varias semanas, puede ser problemática. En estos casos la suspensión anticipada del estudio es poco adecuada.
Por otra parte se detecta una elevada pérdida de sujetos a lo largo de los estudios, esto introduce una eleva incertidumbre en los resultados.
En los informes en clinicaltrials.gov enlazados anteriormente, puede verse que para estos estudios existe frecuentemente un desacuerdo entre investigadores y patrocinadores, lo que ha conducido a que los resultados de estos ensayos clínicos en la mayoría de los casos no hayan sido publicados en revistas médicas, o solo aparezcan como presentaciones en congresos o como artículos de revisión en los que curiosamente hay una notable ausencia de ensayos.
Es probable que el énfasis en la promoción de brexpiprazol se ponga en sus efectos procognitivos. Sin embargo este efecto no ha sido nunca considerado como variable principal de los estudios. Pero ¿Qué dicen los ensayos controlados al respecto?. Los ensayos NCT0905307, NCT01393613 y NCT01396421 no incluyen entre las medidas resultado ninguna referente a la mejora de la capacidad cognitiva de los sujetos de estudio. El estudio NCT01810380 incluye entre sus variables secundarias la escala de funcionamiento persona y social, pero no se realizó ningún análisis estadístico. En el estudio a largo plazo NCT01668797, de cambio a placebo, el cambio en el funcionamiento personal y social se incluyó entre “otras medidas resultados”, después de las principales y secundarias, y no encontró diferencias en el cambio en la puntuación de esta escala entre los pacientes que continuaron con brexpiprazol y los que fueron cambiados a placebo, tampoco con el cambio en la escala de funcionamiento general. De nuevo estos resultados, más que el beneficio del fármaco, bien pudieran reflejar los daños de su retirada brusca tras uso continuado. 
Podemos concluir que se trata de un nuevo fármaco de eficacia y seguridad cuando menos deficiente. ¿Quién tiene necesidad de un fármacos así?. Aripiprazol y brexpiprazol han sido desarrollados y comercializados por Otsuka y Lundbeck. La patente de aripiprazol ha caducado, disponemos de genéricos de este fármacos desde 2014.


Bibliografía no enlazada con hipertextos:

Marder SR, Hakala MJ, Josiassen MK, Zhang P, Ouyang J, Weiller E, Weiss C, Hobart M. Brexpiprazole in patients with schizophrenia: overview of short- and long-term phase 3 controlled studies. Acta Neuropsychiatr. 2017; 29(5):278-290. DOI: 10.1017/neu.2016.57.
Markovic M, Gallipani A, Patel KH, Maroney M. Brexpiprazole. Ann Pharmacother. 2017; 51 (4): 315-322. DOI: 10.1177/1060028016678262.
Yee A Brexpiprazole for the treatment of schizophrenia, Expert Review of Neurotherapeutics, 2016. 16(2): 109-122. DOI:10.1586/14737175.2016.1129901.


Emilio Pol Yanguas