Rosa Puerta Martínez
Imelda Gil Reina
(Estudiantes 5º Grado de Farmacia)
Revisado por: Paco Martínez Granados.
1. INTRODUCCIÓN
Durante
nuestra estancia de prácticas tuteladas, nos hemos encontrado con la
realización de una práctica bastante común, la de administrar a pacientes dosis
de mantenimiento de Abilify Maintena (aripiprazol) superiores a las
establecidas en ficha técnica, concretamente 600 mg y 800 mg/mes. Esta acción estaba
siendo promocionada por la industria farmacéutica, con casi nula evidencia
científica. También se han apoyado en un vacío en la ficha del medicamento, ya
que, para aripiprazol oral, se establecen como dosis recomendadas 15 mg/día y
20 mg/día, y como dosis máxima, 30 mg/día. Sin embargo, no encontramos dosis
máxima establecida explícitamente de aripiprazol intramuscular (IM) depot en
sus formas de 300 mg y 400 mg, lo cual lleva a interpretar que “se puede usar”.
El
objetivo de esta revisión ha sido comparar concentraciones plasmáticas de
aripiprazol oral y aripiprazol IM, con la finalidad de establecer una dosis
máxima de la forma IM equivalente a la dosis máxima oral.
Al
intentar buscar información sobre estudios de concentraciones plasmáticas de
aripiprazol, nos es muy difícil encontrar datos y los que hallamos son muy
escasos. Al contactar telefónicamente al laboratorio Otsuka Pharmaceutical
Netherlands B.V, nos comentan que sólo tienen a disposición la ficha técnica,
pero que para ofrecernos información farmacocinética sobre el depot más
detallada, deberían “realizar una búsqueda más exhaustiva”, evitando darnos respuesta.
Por ello, decidimos ponernos en contacto con la Agencia Española del
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), para que traten de regular esta
práctica, estableciendo claramente una dosis máxima de depot equivalente a los
30 mg/día oral.
DISCUSIÓN
Aripiprazol
es un fármaco antipsicótico de segunda generación indicado en el tratamiento de
la esquizofrenia y el trastorno bipolar, caracterizado por ser agonista parcial
de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y antagonismo de
los receptores 5HT2a de la serotonina.
Aripiprazol
oral se absorbe bien y el pico plasmático se
alcanza tras 3-5 horas de tomar la dosis. La semivida de eliminación media de
aripiprazol oral es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos
del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del
CYP2D6. Su unión a proteínas plasmáticas es del 99%. El aclaramiento corporal
total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y principalmente hepático. (1)
Como parámetros farmacocinéticos de aripiprazol depot IM 300 mg
y 400 mg encontramos una concentración plasmática máxima a los 7 días en glúteo
y a los 4 días en deltoides, un volumen de distribución de 4,9 L/kg, al igual
que la forma oral, y una vida media de eliminación de 46,5 días en caso de
administrar 400 mg y 29 días en caso de administrar 300 mg. Se excreta en un
27% por orina y un 60% en heces (2). Las concentraciones plasmáticas optimas sugeridas en estado
estacionario se consiguen con dosis de 300 mg y 400 mg, a partir de la quinta
administración (quinto mes) y se sitúan entre 150 y 300 µg/L. Dentro de este rango terapéutico se consiguen
resultados clínicos y los efectos adversos se observaron a partir de una
concentración de 210 µg/L (3).
Por
otro lado, la dosis de carga inicial de aripiprazol depot IM debe administrarse
siguiendo una de estas dos pautas, según ficha técnica:
-
Inicio con una inyección de 300 mg o 400 mg de
aripiprazol el día de inicio y continuar con el tratamiento con entre 10 mg y
20 mg diarios de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener
las concentraciones terapéuticas durante el inicio del tratamiento.
-
Inicio con dos inyecciones consecutivas de
aripiprazol 300 mg o 400 mg (2x300 mg o 2x400 mg) en lugares de administración
separados, junto con una dosis de 20 mg de aripiprazol oral.
Tras una
de estas dosis de carga, la dosis de mantenimiento recomendada de aripiprazol
es 300 mg o 400 mg, una vez al mes como una inyección única, no antes de 26
días tras la inyección previa (2).
En la Figura
1 podemos observar la concentración plasmática en estado estacionario a partir
de la décima administración, donde encontramos que la concentración plasmática de
dosis de 400 mg en población estándar se encuentra entre el intervalo
terapéutico sugerido de 150 y 300 µg/L (línea negra continua). En caso de
inhibición del citocromo CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4, la
concentración plasmática aumentaría, por encima del margen terapéutico. Algunos
de los inhibidores del CYP2D6 más utilizados en el ámbito psiquiátrico serían
fluoxetina, paroxetina, metadona, bupropion, quetiapina o los antidepresivos
tricíclicos. Por otro lado, los inhibidores relevantes del CYP3A4 serían
algunos como los canabinoides, nefazodona o el zumo de pomelo. (4)
Figura
1. Concentración media de aripiprazol
en estado estacionario en población estándar vs. Concentraciones de aripiprazol
en inhibidores de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 e inhibidores de ambos CYP3A4 y
CYP2D6 tras la 10ª y 11ª administración de una dosis de 400 mg. Las líneas discontínuas
representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de
aripiprazol. (5)
Desde
la perspectiva de la farmacocinética (PK), el régimen de dosificación de inicio
propuesto por el siguiente estudio es apropiado. Antes de que los pacientes
recibieran la primera inyección, todos los pacientes fueron estabilizados con
10 mg de aripiprazol oral. Se administró la primera inyección IM. El perfil de
tiempo de concentración de aripiprazol se mostró en la Figura 2. Las concentraciones
en estado estacionario de aripiprazol después de las inyecciones depot de 300
mg y 400 mg se encontraban dentro del intervalo de la concentración en estado
estacionario habitual obtenido con la administración de 10 mg y 15 mg,
respectivamente, de comprimidos orales, que eran los niveles de dosis
terapéutica aprobados. Las concentraciones medias en estado estacionario de
aripiprazol después de una inyección de depósito de 200 mg estaban por debajo
de los niveles de concentración mínima (Cmin) de 10 mg, lo que no se
recomendaba en condiciones estándar. Durante el ensayo también se realizó una
suplementación oral durante las dos primeras semanas. No hubo problemas de
tolerabilidad ni falta de eficacia durante esta fase. Por lo tanto, el régimen de
dosificación de 300 mg - 400 mg propuesto es apropiado, siempre que no haya una
inhibición del CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4. (5)
Sin
embargo, en base a este estudio, no existiría una correspondencia depot a la
dosis oral en el rango de 20 mg/dia – 30 mg/dia en ausencia de inhibidores del
CYP2D6. En presencia de inhibidores CYP2D6 las concentraciones aumentan
situándose en el límite superior del rango terapéutico. Además, las
concentraciones plasmáticas de 300 mg y 400 mg IM sin inhibidores del CYP2D6,
quedan por debajo de las concentraciones máximas de 30 mg oral que es la dosis
máxima establecida en ficha técnica, antes de alcanzar el estado estacionario.
Se sabe que el estado estacionario se alcanza a partir de los 5 meses y el
fármaco se deja de acumularse tras la cuarta administración, por lo tanto, la
figura 2 no sería concluyente ya que solo se observa datos hasta la cuarta
administración.
Figura 2. Concentraciones de
aripiprazol tras administración de inyección depot IM de 200 mg, 300 mg y 400
mg, previas al estado estacionario.(5)
En base al “Clinical
Pharmacology Review Aripiprazole IM Depot Formulation”, además de 400 mg de
aripiprazol IM, se considera adecuada una dosis de mantenimiento de 300 mg. Se
realizaron simulaciones farmacocinéticas poblacionales para evaluar si 300 mg era
una dosis de mantenimiento aceptable. Para el aripiprazol oral, el ensayo de
mantenimiento se realizó en pacientes que recibían una dosis de 15 mg diarios.
La exposición media de aripiprazol en estado estacionario tras una dosis de 300
mg es similar a la de una dosis oral diaria de 15 mg. Además, la Cmin
de aripiprazol en los pacientes que reciben una dosis de 300 mg es superior a
la Cmin de estado estacionario en los pacientes administrados con
una dosis oral diaria de 15 mg. (5)
Figura 3. Estado estacionario medio simulado de
concentraciones de aripiprazol depot IM de 300 mg y 400 mg (izquierda) y oral
10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg (derecha). Las líneas discontinuas representan los
márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol.(5)
Como conclusión de la Figura 3, estableciendo
una dosis máxima de 30 mg vía oral, las dosis de 300 mg y de 400 mg vía IM son
comparables con las dosis de 15 mg y 20 mg vía oral, respectivamente, quedando
así ambas dentro del margen terapéutico.
3. CONCLUSIÓN
Con una
dosis de 300 mg - 400 mg de aripiprazol una vez al mes se consigue una Cmin
aproximada a los niveles plasmáticos en estado estacionario logrados con la dosis
oral de 15 mg/dia - 20 mg/dia, en ausencia de inhibidores del CYP2D6. La mayoría de los estudios encontrados no
llegaron a analizar concentraciones plasmáticas más allá de la quinta administración,
la cual se considera estar en estado estacionario, lo que finalmente nos
dificultó la comparación entre concentraciones plasmáticas de las formas IM y
oral.
Por lo
tanto, las concentraciones máximas de 400 mg IM quedarían por debajo de las concentraciones
plasmáticas de 30 mg oral en ausencia de inhibidores del CYP2D6, considerada
dosis máxima de aripiprazol por vía oral. Sin embargo, no existen datos de
concentraciones plasmáticas de dosis mayores a 400 mg IM, como 600 mg o 800 mg,
por lo que no se sabe si estas
superarían el margen terapéutico, no pudiendo garantizar su seguridad y
eficacia.
Por
ello, si el médico decide realizar dicha práctica, siempre deberá haber un
consentimiento informado hacia pacientes o tutores, ya que el tratamiento con
dosis superiores a 400 mg/mes podría suponer un riesgo o
inconveniente de previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente,
quien estaría en su pleno derecho a negarse a recibirlo. (6)
Esta
situación quedaría regulada en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, en el
capítulo III “Acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las
autorizadas”, artículo 15 “Obligaciones del médico responsable del
tratamiento”. que dice textualmente: “El médico responsable del tratamiento
estará obligado a informar al paciente
en términos comprensibles,
de la
naturaleza del tratamiento, su
importancia, implicaciones y riesgos,
y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. Parte
de este consentimiento debe incluir la falta de pruebas científicas que lo
fundamente y que pueda orientar acerca de los beneficios y riesgos que de facto ocurran.
4.
BIBLIOGRAFÍA
1. The European
Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del
producto - Abilify oral [Internet]. Agencia española del medicamento y
productos sanitatios (CIMA). 2009 [cited 2021 Mar 28]. p. 1–33. Available from:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf
2. The European
Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del
producto - Abilify Maintena [Internet]. Agencia española del medicamento y
productos sanitatios (CIMA). 2018. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf
3. Taylor D,
Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 13th
ed. U.K.: WILEY Blackwell; 2018. 734–735 p.
4. Bazire S.
Psychotropic drug directory- The professionals’ pocket handbook and aide
memorie. U.K.: Lloyd-Reinhold Publications Limited; 2016.
5. Huixia Zhang,
Satjit Brar, Mike Pacanowski AB, Zhu H. Pharmacology and BE review_ABILIFY
MAINTENA® (aripiprazole)_202971 [Internet]. 2011. Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/202971Orig1s000ClinPharmR.pdf
6. Sánchez-Caro J,
Sánchez-Caro J. El consentimiento informado en psiquiatría. Díaz de Santos
S.A., editor. Madrid: Díaz de Santos S.A.; 2003.
