sábado, 6 de febrero de 2021

Litio y cognición

 Silvia Marín Prádenas Y Emilio Pol Yanguas

Litio es considerado en la clasificación ATC de la OMS un medicamento antipsicótico, por su empleo en las psicosis afectivas, aunque no actúa por un mecanismo antagonista dopaminérgico, por tanto, no puede ser considerado un neuroléptico. El mecanismo de acción del litio permanece sin aclarase debidamente, se han postulado desde una acción relacionada con el aumento del metabolismo de noradrenalina y otras aminas biógenas (Ahluwalia P, Singhal RL. Effect of low-dose lithium administration and subsequent withdrawal on biogenic amines in rat brain. Br.J.Pharmac. 1989, 71:601-607), hasta los más sutiles mecanismos por interferencia con segundos mensajeros intracelulares a través de la inhibición de la inositolmonofosfatasa, más específicamente sobre las proteínas MARCKS (myristolated-alanine-rich-PCK-kinasa-sustrato), que interviene en la exocitosis celular y la plasticidad neuronal y sináptica. (Silva, Hernan. (2001). Mecanismo de acción de los estabilizadores del ánimo. Revista chilena de neuropsiquiatria. 39(3):219-230. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272001000300006)

El carbonato de litio es considerado el tratamiento de referencia del tratamiento y la prevención de los episodios maníacos desde finales de los años 60 del siglo pasado. Los textos iniciales indicaban que empleado a dosis que condicionen niveles plasmáticos terapéuticos no casusa efectos adversos sobre el estado de alerta, ni modificaba la capacidad de ejecución de tareas respecto a la normalidad. Pero pronto se detectó en ensayos controlados con placebo que el ion podía causar deterioro de las capacidades intelectuales, reduciendo el cociente de inteligencia (medido con la escala completa de Wechsler) de promedio en 8,2 puntos, respecto al valor pretratamiento y respecto al grupo placebo (ambos p<0,01), todas las subescalas redujeron la puntuación, estos cambios no parecieron estar mediados por el grado de demencia preexistente, ni por otros medicamentos concomitantes (Aminoff MJ, Marshall MJ, Smith E, Wyke M. Cognitive function in patients on lithium therapy. Brit J Psychiatr, 1974; 125:109-110).

Judd (1979) (Judd LL. Effects of lithium on mood, cognition and personality factors in normal subets. Arch Gen Psychiatr, 1979; 36:860-866.), comunicó los resultados de un ensayo cruzado a doble ciego, controlado con placebo enmascarado, en los que sujetos voluntarios sanos recibieron durante 14 días bien litio, a dosis que rindieran niveles plasmáticos terapéuticos, o placebo, siendo valorados al final de cada periodo con una batería de pruebas. Observaron que, tras recibir litio los sujetos comunicaron empeoramiento afectivo y del humor en concreto incremento de sentimiento de negatividad y depresión, nerviosismo y tensión, aislamiento, perdida de contacto con los otros y de las respuestas a las demandas interpersonales y del entorno, así como un sentimiento de ineficacia y aumento de las dificultades cognitivas. Curiosamente estos efectos subjetivos comunicados por los individuos participantes no fueron detectados por observadores independientes entrenados, pero sí por personas próximas a los sujetos, que concretamente detectaron somnolencia y dificultad para trabajar y pensar con claridad. Sin embargo, la administración de litio no pareció afectar a los resultados de las pruebas de personalidad, ni a las de creatividad, respecto a placebo. Si se vieron afectadas negativamente las pruebas de evaluación cognitiva y de la función sensomotora, excepto la prueba de “velocidad de cierre”. En esta última prueba, que evalúa la rapidez de integración visual de pertenecer a un todo, tras el periodo recibiendo litio avanzaron más lentamente (alcanzaron menos letras) pero cometieron menos errores que tras los periodos con placebo. Los menores rendimientos cognitivos tras los periodos con litio parecieron relacionarse más con un enlentecimiento que con una reducción de la exactitud de las respuestas. El efecto de enlentecimiento se manifestó al ejecutar tareas complejas, pero no ante tareas simples, por lo que se dedujo que era debido a un efecto central, más que sensomotor, el litio causaría un enlentecimiento de la velocidad del procesado de la información en niveles superiores. Incluso llega a proponer este mecanismo como el modo en que el fármaco consigue mejorar la sintomatología maníaca.

En una muestra de jóvenes agresivos (asociales) en edad escolar y tratados con litio, no se encontraron pruebas de que litio afectara, respecto de placebo, a los resultados de las medidas cognitivas como las de emparejamiento de figuras, memoria de reconocimiento a corto plazo, ni en las tareas de identificación del concepto. (Platt JE, Campell M, Green WH, Grega DM. Cognitive effects of lithium  carbonate and haloperidol in treatment resistant aggressive children: Arch Gen Psychiatry; 1984; 41:657-662).

Weingartner y cols (Weingartner H, Rudorfer MV, Linnoila M. Cognitive effects of lithium treatment in normal volunteers. Psychopharmacology, 1985; 86(4):472-4), en un ensayo cruzado, controlado con placebo, en voluntarios sanos, la administración de litio a niveles terapéuticos durante 2 semanas, encontraron que el uso del fármaco se no se relacionaba con mayor frecuencia de errores de omisión, pero sí de comisión. Los sujetos no cometían errores de intrusión mientras tomaban placebo, pero los mismos sujetos generaban muchos errores cuando estaban en tratamiento con litio (p<0,01). Estos errores pertenecían generalmente a la misma categoría que el estímulo, pero no él mismo. El uso de distractores aumento la frecuencia de errores durante el tratamiento con litio, pero no durante el uso de placebo. Los resultaron indican que litio ocasiona una pérdida en la claridad y exactitud de los recuerdos, generando errores de comisión, fenómeno que llaman “desenfocado cognitivo” (cognitive blurring). Estos hallazgos son concordantes con las quejas cognitivas subjetivas de los usuarios de litio.

Al examinar los efectos de litio, también en voluntarios sanos, Glue y cols (Glue PW, Nutt DJ, Cowen PJ, Broadbent D. Selective effect of lithium on cognitive performance in man. Psychopharmacology (Berl), 1987; 91(1):109-111.), encontraron que, tras 21días de uso continuado a dosis usuales en terapéutica, se produjo un deterioro en las pruebas de procesamiento semántico. El estudio estuvo controla con placebo. El efecto parece específico, ya que no se produjeron cambios en los tiempos de reacción serial (mide capacidad de mantenimiento de la atención), ni en las pruebas de razonamiento sináptico. Esto sugiere que litio tiene efecto selectivo sobre las tareas de traslado de estímulos físicos (visuales) a significados verbales. De nuevo los resultados experimentales coinciden con las quejas de los usuarios relacionadas con las dificultades que siente para nombrar objetos.

            A un colectivo de 46 pacientes psiquiátricos eutímicos que estaban siendo tratados con litio a dosis terapéuticas (media de niveles plasmáticos 0,75±0,32 mEq/L de Li+) de forma crónica (media 72 ±68 meses), se les sustituyó el fármaco de forma ciega por placebo durante 2 semanas, tras las cuales se reintrodujo de nuevo litio a las dosis previas. Se les efectuaron 3 evaluaciones tratando de conocer como variaron la cognición, el rendimiento psicomotor y la creatividad del estado basal, antes del cambio a placebo, al final del periodo con placebo y a las 2 semanas de reinstauración del litio. Se encontró que 9 de 10 medidas de memoria, rapidez motora y creatividad mejoraron al final del periodo placna reebo, la excepción fue el porcentaje de palabras idiosincráticas que no cambió significativamente. Las mejoras obtenidas variaron entre el 8 y el 44% de los valores basales. La reintroducción de litio ocasiono un declive significativo en todas las medidas de memoria, y en la asociación de palabras, pero no en la velocidad de golpeteo con los dedos. Los niveles plasmáticos de litio y la duración del uso del mismo se asociaron a peores rendimientos en las medidas. (Kocsis JH, ShawED, Stokes PE, Wilner P, Elliot AS, Sikes C, Myers B, Manevitz A. Neuropsychologic effects of lithium discontinuation. J Clin Psychopharmacol, 1993; 13:268:275)

Hong y cols (Honig A, Arts BM, Pons RW y Riedel WJ. Lithium induced cognitive side-effects in bipolar disorder: a qualitative análisis and implications for daily practice. Int Clin Psychopharmacol, 1999, 14(3):169-71. Resumen en PubMed) realizaron una revisión cualitativa de los estudios sobre efectos cognitivos del litio en el TB, encontrando que este fármaco tiene un claro efecto negativo sobre la memoria, rapidez de procesamiento de la información, a menudo incluso sin quejas subjetivas ni identificación de la lentitud mental.

Otra revisión posterior realizada por Pachet y Wisniewski (Pachet AK, Wisniewski AM. The effects of lithium on cognithion on cognition: an updated review. Psychopharmacology (Berl), 2003; 170(3):225-234.), concluyó que la administración de litio produce lentitud psicomotora, y un deterioro de las medidas de memoria verbal inmediata y demorada. No encontraron datos consistentes que indicaran deterioro de la memoria visoespacial ni en la concentración/atención. Tampoco encontraron datos que indicaran que los efectos dañinos fueran acumulativos, al contrario, parecen revertirse al suspender la administración del ion.

Los 2 grupos de pacientes bipolares eutímicos en monoterapia, uno con litio, el otro con valproico, estudiados por Senturk y cols (Serturk V, Goker C, Bilgic A, Olmez S, Tugcu H, Oncu B, Atbasoglu EC. Impaires verbal memory and otherwise spared cognition in remited bipolar patients on monotherapy with lithium or valproate. Bipolar Disord, 2007; 51:134-144), mostraron únicamente una peor memoria verbal inmediata en comparación con el grupo control de voluntarios sanos. No se encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes.

Un seguimiento de 2 años de personas diagnosticadas de TB y tratadas con litio se compararon en un seguimiento longitudinal de 2 años con un colectivo emparejado de sujetos sanos. Se encontró en el grupo de pacientes un deterioro en las funciones ejecutivas y en la rapidez de procesado, y efectos se mantuvieron en el tiempo, repercutiendo en la actividad laboral (Mur M, Portella MJ, Martínez-Arán A, Pifarré J, Vieta E. Long-term stability of cognitive impairment in bipolar disorder: a 2-yerar fllow-up study of lithium-treated euthymic bipolar patients. J clin Psychiatry 2008; 69(5):712-719). En este estudio no queda claro si la diferencia entre pacientes y controles en las medidas cognitivas se deben al trastorno bipolar o al tratamiento con litio. Pero, no se encontraron diferencias cognitivas entre pacientes con TB eutímico sin tratamiento (antipsicótico en este caso) y controles normales emparejados (Jamrozinski K, Gruber O, Kemmer P, Falkai P, Scherk H. Neurocognitive functions in euthymic bipolar patients. Acta Psychiatr Scan, 2009; 119(5): 365-374).

Wingo y cols realizaron un metaanálisis tratando de determinar los efectos cognitivos de litio (Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effects of lithium on cognitive performance: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2009; 7(11):11588-1587). Se revisaron las publicaciones al respecto en las bases de dato Medline, Psychinfo y Embase entre 1950 y 2008. Seleccionaron 12 estudios que implicaron 276 sujetos que tomaban litio y 263 libres de litio. La duración media de ingesta de litio fue de 3,9 años en los sujetos con trastornos afectivos, y de 2,5 semanas en los controles sanos; las litemias se encontraban en el rango sérico para mantenimiento (0,8mEq/l). Concluyeron que el tratamiento con litio se asoció con un pequeño pero significativo deterioro en el aprendizaje verbal inmediato -tamaño del efecto (TE): 0,25; IC95%: 0,05-0,43- y de la creatividad -TE:0,33; IC95%:0,02-0,64-. No encontraron deterioro en memoria verbal a largo plazo, memoria visual, atención, funciones ejecutivas, rapidez de procesado, desempeño psicomotor. Entre los 326 pacientes afectivos encontraron daño a largo plazo en el desempeño psicomotor asociado al litio (TE: 0,62; IC95%:0,27-0,97), pero no daño cognitivo.

Cuando se compararon 2 grupos de pacientes con TB-1 eutímicos, uno tratado con litio y otro sin medicar, con un grupo de sujetos normales, se encontró que ambos grupos de pacientes presentaron significativamente peores pruebas de desempeño en pruebas de memoria episódico-verbales y visual-verbal, que los controles sanos. Al no encontrar diferencias entre los dos grupos de pacientes, se concluyó que el deterioro observado es debido al trastorno base y no al litio (López-Jaramillo C, López-Vásquez J, Ospina-Duque J, García J, Gallo A, Cortez V, Palacio C, Torrent C, Martínez-Arán A, Vieta E. Lithium treatment effects on the neuropsychologigal functioning of patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry, 2010; 71(8):1055-1560).

Rybakowsky y Suwalska (Rybakowsky JK, Sulwalska A. Excellente lithium responders have normal cognitive functions and plasma BDNF levels. Int J Neuropsychopharmacol 2010, 13(5):617-622) estudiaron 60 sujetos con TB, en estado eutímico, tratados con litio durante al menos 5 años (media 12,5 años) y litemias entre 0,5 y 0,8mEq/l, de los cuales 13 tuvieron excelente respuesta al litio, con 60 sujetos sanos. Se consideró una excelente respuesta (ER) cuando el sujeto se mantuvo sin ningún episodio afectivo con litio en monoterapia durante todo el periodo de administración de litio (media 12,5 años). El resto de pacientes presentaron algún episodio afectivo durante el periodo de administración de litio (media 8,3 años) y pudieron requerir adición de otros fármacos como tratamiento o profilaxis. Los sujetos con ER presentaron mejores resultados neuropsicológicos que los restantes pacientes, que no difirieron de los controles sanos, en concreto respecto a la memoria visoespacial, estrategias y errores en la memoria de trabajo, mantenimiento de la atención, rapidez de procesado la información visual, estrategias de planificación espacial y de combinación de conjuntos. Los pacientes con ER no mostraron diferencias significativas respecto a los pacientes que no tenían ER salvo en la longitud de tramo en las medidas de memoria visoespacial (la secuencia más larga que recuerda el sujeto), en la que estos últimos rindieron peor resultado. Simultáneamente se encontró que las concentraciones plasmáticas del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), implicado en la patogenia del TB, era significativamente mayor en los controles que en los sujetos sin ER al litio, pero no de los que se clasificaron con ER. en los dominios ejecutivo, inhibición, rapidez de procesado y memoria verbal

            El deterioro en las capacidades cognitivas, concretamente en los dominios ejecutivo, inhibición, rapidez de procesado y memoria verbal, que mostraron un grupo de pacientes con TB eutímicos tratados con litio, comparadas con las de un grupo control de sujetos normales, se mantuvieron estables en un intervalo de 6 años. La lentitud de procesado se asoció a la duración de la enfermedad. Los sujetos que sufrieron mayor deterioro neurocognitivo presentaron peor funcionamiento social. (Mora E, Portella MJ, Forcada I, Vieta E, Mur M. Persistence of cognitive impairment and its negative impact on psychoscial funtioning in lithium-trated euthymic bipolar patients: a 6 year folow-up study. Psychol Med, 2013; 43(6):1187-1196). Posteriormente estos mismos autores publicaron resultados similares, pero referidos a un subgrupo de la anterior muestra, que ellos definieron como con ER al litio (Mora E, Portella MJ, Forcada I, Vieta E, Mur M. A preliminary longitudinal study on the cognitive and functional outcomes of bipolar excellents lithium responders. Comp Psychiatry, 2016; 71:25-32) Pero la definición que hicieron de ER fue que hubieran estado eutímicos en los 3 meses previos a la evaluación, Lo que contrasta con la definición de Rybawcosky y cols (2010), indicada arriba, y que explica la diferencia de resultados.

            Malhi y cols (2016) (Malhi GS, McAulay C, Gershon S, Gessler D, Fritz K, Das P, Outhred T. The lithium battery: assessing the neurocognitive profile of lithium in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2016; 18:102-115), indica que hay datos claros y concluyentes para atribuir a lito un efecto de frenado psicomotor, aunque débil. Pero señalan que este efecto puede actuar como factor de confusión al evaluar otros aspectos, como la función ejecutiva, cuando se incorporan medidas que implican límite de tiempo. La memoria verbal inmediata también parece afectarse por litio, pero los resultados son aún escasos y preliminares. Las mermas detectadas ocasionalmente en la fluidez verbal pueden ser consecuencia de los efectos sobre la memoria verbal y la velocidad psicomotora. Por otra parte, la queja frecuentemente expresada por usuarios de litio de pérdida de la creatividad, es difícil de objetivas, ya que se carecen pruebas validadas para ello; y a la vez, de nuevo puede ser consecuencia de lo efectos sobre la velocidad psicomotora y memoria verbal. Adicionalmente, puede ocurrir que los efectos adversos de litio se vean enmascarados bien por efectos compensatorios de funciones conservadas e incluso por posibles efectos neuroprotectores del propio litio.

            Paterson y Parker (2017) (Paterson A, Parker G. Lithium and cognition in those with bipolar disorder. Inter Clin Psychopharmacol, 2017; 32:57-62) señalan que los datos indican que litio puede reducir la velocidad psicomotora, pero que los datos relativos a la velocidad de procesamiento por litio son inconcluyentes. Distinguen entre ambas, mientras que la primera requiere movimientos repetidos sin necesidad de procesado cognitivo, las tareas que evalúan la segunda precisan junto a una adecuada rapidez motórica fina de un procesado cognitivo básico. Coinciden con Malhi y cols (2017) en que los efectos sobre la memoria verbal son pequeños y contradictorios.

Se desconoce el mecanismo por el que litio puede ocasionar los efectos cognitivos adversos subjetivos u objetivos, pero en parte pueden estar relacionados con los efectos adversos sobre la glándula tiroides. Hasta el 15% y el 49% de los usuarios de litio padecen hipotiroidismo clínico o subclínico respectivamente. El deterioro cognitivo forma parte de los síntomas propios de la disfunción tiroidea, además, la administración de hormonas tiroides puede evitar y corregir estos daños. (Tremont G, Stern RA. Use of thyroid hormone to dismnish the cognitive side effects of psychiatric treatment. Psychopharmacol Bull 1997; 33(2):273-80)

Las litemias >1,5mEq/l causan síntomas de toxicidad por litio. Los informes de casos de intoxicación por litio indican que causa deterioro de la memoria, atención, rapidez de procesado, constructo visoespacial, función ejecutiva y memoria de trabajo. Estos síntomas pueden perdurar más de 18meses. (Paterson A, Parker G. Lithium and cognition in those with bipolar disorder. Inter Clin Psychopharmacol, 2017; 32:57-62). Las lesiones neurológicas relacionadas con intoxicación por litio se asemejan a las de la demencia por daño cortical y subcortical (Brumm VC, van Grop WG, Wirshing W. Chronic neurpsychological sequelae in a case of severe lithium intoxication. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav. 1998; 11(4):245-249) (Bartha L, Marksteiner JF, Bauer G, Benke T. Persistent cognitive déficits associated with lithium intoxiction: a neuropsychological case description. Cortex 2002; 38(5): 743-52) (Eversel A, Ünsalver BÖ, Ceylan ME, Comert G. Lithium-induced cortical atrophy and cognitive disfunction. BMJ case rep 2014, publicado en línea, acceso: 28-01-2020; doi:10.1.36/bcr-2014-207646.). La revisión llevada a cabo por Dias y cols llegó a la misma conclusión (Dias ML, Balanzá-Martínez V, Sueiro-de-Souza MG, Moreno RA, Figueira ML, Machado-Vieira R, Vieta E. Pharmacological approaches in bipolar disorders and the impacto n cognition: a critical overview. Acta Psychiatr Scand 2012; 126(5):315-331).

La combinación de litio con terapia electroconvulsiva (TEC) potencia la toxicidad neurológica de esta. Se ha observado que tal asociación multiplica por 11,7 (IC95%: 7,55-17,99) las posibilidades de sufrir deliro frente a recibir TEC sin asociar a litio, aumentándolo del 0,6% (TEC sin litio) a 5,7% (TEC con litio). Este riesgo es mayor en casos de sujetos con depresión unipolar (7,8%), que en caso de sujetos con depresión bipolar (3,4%) y que en caso de manía (0,0%). (Rikinkumar P, Bachu A, Youssef A. Combination of lithium and electroconvulsive therapy (ECT) is associated with higer odds of deliriumm and cognitive problems in a large national sample across the United States. Brain Stimul 2020; 13(1):15-19).