Un nuevo test (ASK-12) para valorar el cumplimiento con el tratamiento es capaz a la vez, identificar creencias de salud y barreras que lo dificultan

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La adherencia al tratamiento prescrito es esencial para la efectividad del mismo. La escala de Morisky es un instrumento sencillo, valido y fiable para determinar el grado de adherencia. Este instrumento, sin embargo, informa poco sobre las barreras que impiden el cumplimiento y las conductas relacionadas. Para evaluar estos últimos aspectos se desarrollo una escala de 20 items, con 5 posibilidades de respuesta, el ASK-20 (Adherence Starts with Knowledge). La escala ASK-7 ⁽¹⁾ es una versión derivada de las ASK-20 tras un proceso de depuración que condujo, además de a su simplificación, a un aumento de sus propiedades psicométricas. Mientras que la ASK-20 se descompone en 2 subesclas, “conductas de incumplimiento” y “barreras al cumplimiento”, la nueva escala ASK-7 se compone de 3 subescalas, al descomponer esta última en dos “creencias de salud” y “barreras al cumplimiento. A la vez, la nueva escala mantiene su validez y fiabilidad (alfa de Combrach = 0,75 y correlación interclase test-retest = 0,79), presenta una elevada correlación con otras medias de cumplimiento como el test de Morisky (r= 0,74, p<0,001).>12 a 60 puntos, con mayor puntuación indicando mayor riesgo de incumplimiento. Si se omite una respuesta en una subescala, se le aplica el valor medio de la subescala. Se acepta hasta un máximo de 1 respuesta vacía por subescala. Si hay dos respuestas vacías en una subescala el resultado de dicha subescala carece de validez. Si hay en total más de tres respuestas vacías, el valor suma de escala carece de validez.

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(1) Matza LS, Park J, Coyne KS, Skinner EP, MAlley KG, Wolever RQ. Derivation and validation of the ASK-12 adherence barrier survey. Ann Pharmacoterapy, 2009; 43:1621-30

Dr. Emilio Pol Yanguas

GlaxoSmithKline decide pagar a una familia 2,5 millones de dólares después de que el juez hallase pruebas de que paroxetina era el fármaco responsable

Traducido de :BMJ 2009;339:b4266

Un jurado de Filadelfia (USA) ha encontrado que el antidepresivo paroxetina (comercializado como Seroxat ® en Europa) provocó el defecto congénito cardiaco de un niño, Lyam Kilker, cuya madre, Michelle Davis había tomado el fármaco durante su embarazo. El jurado ha decidido compensar a la familia con 1.7 millones de euros.
El juicio celebrado es el primero pronunciarse al respecto, si bien, existen alrededor de 600 juicios que reclaman que paroxetina causó defectos congénitos en niños derivados de la toma del fármaco durante el embarazo.
GlaxoSmithKline, la compañía farmacéutica con sede en Londres declaró que “no está de acuerdo con el veredicto y que piensa apelar”. La compañía dice que, aunque simpatiza con el niño y su familia, “la evidencia científica no establece que la exposición a Seroxat ® durante el embarazo haya sido la responsable de su condición actual. Desgraciadamente, prosiguen, los defectos congénitos ocurren con una frecuencia del 3-5% de los nacimientos vivos hayan o no sido expuestos a paroxetina”.
La compañía afirma que ha “actuado de forma responsable y apropiada” en los ensayos clínicos con paroxetina y que compartió la documentación y resultados obtenidos con las agencias reguladoras. También dictaminó que actuó correctamente en el marketing del medicamento “incluyendo el seguimiento de su seguridad y actualizando la información concerniente al embarazo tan pronto como se generaba la evidencia a este respecto y comunicando a las agencias reguladoras, comunidad científica y público en general toda la información importante sobre la seguridad de su producto”.
El jurado sin embargo estima que los oficiales de GlaxoSmithKline cometieron una negligencia al no advertir al médico que llevaba a la madre de Lyam sobre los riesgos de paroxetina y concluyeron que paroxetina fue una causa factual del defecto congénito cardiaco del niño según el informe del servicio de noticias Bloomberg.

Lyam aún no ha cumplido cuatro años y ya ha pasado varias veces por quirófano para intervenirse del corazón.

Paroxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina, fue aprobada por la FDA en 1992 y sólo el año pasado produjo beneficios por valor de 942 millones de dólares, según el Philadelphia Inquirer.
En diciembre de 2005 la FDA cambió el etiquetado del medicamento advirtiendo de que el medicamento podría no ser seguro en el embarazo pero indicaba que “para aquellas mujeres que ya lo estén tomando los beneficios del tratamiento pueden ser mayores a los riesgos potenciales para el feto”

Un meta-análisis de baja calidad metodológica que trata de aproximarse al antipsicótico de elección en esquizofrenia

1. PREGUNTA
1.1.Pregunta: ¿Son los antipsicóticos de segunda generación de elección versus los antispicóticos de primera generación en el tratamiento de la esquizofrenia?
1.2. Pacientes:
En el texto únicamente refiere que se incluyen “pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados (esquizoafectivo, esquizoiforme o delirio)”. No se definen los criterios diagnósticos de ninguno de los trastornos ni de las comorbilidades incluidas/excluidas del meta-análisis; no se especifica la fase de la enfermedad (aguda o crónica); no se define el rango de edad seleccionado ni qué factores debían cumplir los sujetos incluidos en el meta-análisis (toxicomanías, años de enfermedad, nivel social, etc), factores todos ellos condicionantes de la respuesta a los tratamientos. En resultados se nos presenta una población “con una duración media de enfermedad de 11.8 años (SD 7,7) y con una media de edad de 36,2 años (SD 7,1)” y ampliamente heterogénea en factores pronósticos de la enfermedad. No hay ninguna tabla comparativa de los sujetos incluidos el grupo intervención versus grupo control que nos pueda dar orientar del grado de herterogeneidad de los sujetos diana del meta-análisis global ni por grupos de intervención.
1.3. Intervención:
Se incluyeron los siguientes antipsicóticos “de segunda generación”: amisulprida 50-300 mg/día para sujetos con predominancia de síntomas negativos y 400-800 mg/día para aquellos sujetos con predominancia de síntomas positivos; aripiprazol 10-30 mg/día; olanzapina 10-20 mg/día; quetiapina>250 mg/día; risperidona 4-6 mg/día; sertindol 16-24 mg/día y ziprasidona 120-160 mg/día.
1.3. Comparador:
El grupo de antipsicóticos de segunda generación se comparó frente al grupo de primera generación; se incluyeron en este grupo: haloperidol, clorpromazina, perfenazina, flufenazina, flupentixol, tioridazina, levomepromazina, clopentixol, zuclopentixol, mosapramina, tiotixeno, clocapramina, trifluoperazina, periciacina, “y cualquier otro antipsicótico de primera generación”. No se han definido dosis.
1.4. Resultados:
El objetivo que manifiestan los autores es comparar ambos grupos de antipsicóticos “sobre varias variables”, lo cual no puede ser más genérico. Cuando definen las variables no se especifica qué ensayos consideraron qué variables como primarias y secundarias. Si se pretende conocer qué grupo de antipsicóticos tiene mejores resultados de eficacia, siguiendo las recomendaciones Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6, habría que definir qué variables de eficacia considero de calidad en la revisión sistemática y en cuántos estudios dicha variable se ha considerado primaria y en cuántos secundaria.
El estudio –sin mención de si son resultados primarios- refiere las siguientes variables:
- Cambio en la sintomatología global: cambio medio en la escala PANSS desde la medida basal; de no disponerse de esta medida se utilizaría el cambio en la BPRS.
- Síntomas negativos, positivos y depresivos: No está definido cómo se evalúa esta sintomatología (empleo de subescalas?, ítems?…)
- Calidad de vida: No está definido el instrumento de medida
- Reducción del 50% en la escala PANSS o BPRS. Cuando no se dispone de esta variable, se dice que se aplicaría “la definición de respuesta de los autores del estudio”, lo cual tampoco está definido a priori.
- Ganancia de peso (media de diferencia de peso) y sedación (no se define la variable)
- Síntomas extrapiramidales: Se mide con la variable “uso de medicación antiparkinsoniana” o efectos secundarios de tipo extrapiramidal o síntomas extrapiramidales con escalas de evaluación clínica (no define cuales son)
1.5. Duración de los estudios: Muy heterogéneo (de 3 a 104 semanas)

2. MÉTODO
2.1. Diseño: Meta-análisis de ensayos clínicos randomizados
2.2. Fuente de información:
La estrategia de búsqueda para la selección de estudios no está correctamente definida. Los autores refieren haber buscado en MedLine (hasta octubre 2006), en el registro de la Cochrane Schizophrenia Group (no especifican hasta qué fecha) y en la web de la FDA (no especifican fecha). No se mencionan otras fuentes de información (registro de ensayos clínicos controlados?) ni se especifica una estrategia de búsqueda de ensayos clínicos no publicados.
2.3. Selección de estudios y evaluación de la calidad:
El único criterio de inclusión fue que los estudios estuvieran randomizados (sin especificar el método de randomización). No se menciona qué autor o autores valoran la relevancia de los estudios (si son expertos o en qué campos), si los autores de la selección conocen los nombres de los investigadores, instituciones o revistas de los estudios incluidos ni se definen los criterios de inclusión en caso de que hubiese un desacuerdo. No se tuvieron en cuenta los siguientes criterios considerados importantes en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6:
- Adecuación del cegamiento: de hecho se incluyen estudios abiertos y simples-ciegos. En un primer análisis los autores observaron que la falta de cegamiento favorecía al grupo de antipsicóticos de segunda generación por lo que en los análisis subsiguientes únicamente incorporaron estudios a doble ciego –se terminaron por excluir 65 ensayos abiertos por este motivo-
- Número de participantes que se retiraron o se excluyeron del ensayo después de la asignación al azar y el número de pacientes con seguimiento incompleto
- Si se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat) o si era posible realizar tal análisis

3. RESULTADOS
3.1. Cambio en la sintomatología global
Los autores afirman que cuatro antipsicóticos de segunda generación son más eficaces que el resto del grupo de segunda generación y que todos los de primera generación. Esta afirmación se basa en los siguientes resultados expresados como la diferencia de medias estandarizada (DME) g de Hedges que es la diferencia entre las medias de los dos grupos dividida por la desviación estándar: AMISULPIRIDA: -0.31 (CI95%: -0.44 a -0.19); CLOZAPINA: -0.52 (CI95%: -0.75 a -0.29); OLANZAPINA: -0.28 (CI95%: -0.38 a -0.18); RISPERIDONA: -0.13 (CI95%: -0.22 a -0.05). No se disponen de los resultados del test de heterogeneidad ni significación del meta-análisis puesto que, debido a la alta heterogeneidad, se aplicó un modelo de efectos randomizados.
3.2. Síntomas negativos, depresión, calidad de vida y recaídas
Los autores afirman que cuatro antipsicóticos de segunda generación (amisulpirida, clozapina, olanzapina y risperidona son más eficaces que el resto del grupo de segunda generación y que todos los de primera generación en el tratamiento de la sintomatología negativa. Señala a amisulprida, clozapina, olanzapina, aripiprazol y quetiapina como los más eficaces frente a síntomas depresivos y a amisulprida, sertindol y clozapina como los que poseen mejor efecto sobre la calidad de vida, si bien, no se especifica el intrumento de medida de ninguna de estas variables ni se publican resultados de puntuaciones finales-basales. Los resultados referentes a la variable recaídas no pueden ser tomados en consideración ya que esta variable no está definida.
3.3. Efectos secundarios
Todos los antipsicóticos de segunda generación se asociaron con menores efectos adversos extrapiramidales que haloperidol (medido mediante uso de medicación antiparkinsoniana y sin distinguir las dosis de haloperidol que sirvieron de comparador). Amisulprida, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol y zotepina se asociaron con aumentos de peso significativamente mayores que haloperidol. No se determina la forma de medición de la sedación por lo que no podemos dimensionar el ítem clínicamente.

4. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Los antipsicóticos de segunda generación difieren en muchas de sus propiedades por lo que no pueden considerarse una clase farmacológica homogénea. Según los autores el presente meta-análisis proporciona datos para una individualización del tratamiento en base a la eficacia, seguridad y coste.

5. RESUMEN EXTRAIDO DE:
Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Chunbo Li, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31–41

6. NOTAS/COMENTARIOS
El presente trabajo trata de meta-analizar diversos ensayos clínicos randomizados sin definir previamente dos cuestiones fundamentales que deben ser determinadas previamente en toda hazaña meta-analítica: ¿qué población? y ¿qué variables de respuesta?. Se han incorporado al meta-análisis sujetos con factores pronósticos y de respuesta a los tratamientos dispares (algunos crónicos, otros en fase aguda, otros toxicómanos, niños, adolescentes, ancianos, etc). Esto puede hacer viable un tratamiento estadístico siguiendo un modelo de efectos aleatorios pero lo hace inviable si se tiene el propósito de dimensionar clínicamente los hallazgos, además de ir contra el propósito de cualquier meta-análisis: esclarecer una duda aumentando los sujetos para ganar potencia estadística, en lugar de añadir incertidumbre y confusión. Del mismo modo, las mayorías de las variables no se han definido por lo que no sabemos si los resultados meta-analizados tienen una interpretación lógica o no. La variable recaída es un ejemplo: no se define de partida y en resultados “aparece” sin conocer lo que cada estudio ha considerado que es una recaída (ver tabla). Otro ejemplo es la variable “síntomas negativos”; según las guías científicas elaboradas por la Unidad de Investigación de Medicamentos Humanos de la EMEA, una mejoría en la sintomatología negativa podría ser reclamada por un medicamento en el caso de que los síntomas negativos fuesen definidos de forma clara y cuando se demuestra que la mejoría se debe al medicamento y no a otras causas secundarias (hospitalización, medicación concomitante, mejora en la sintomatología positiva, etc). Según la guía referida no es en absoluto suficiente registrar un cambio favorable en una escala de sintomatología negativa. En una referencia explícita a la BPRS comentan que no es una escala que pueda ser empleada con esta finalidad; en cuanto a la PANSS únicamente se considera un instrumento válido si previamente se ha demostrado una inter-variabilidad en las puntuaciones dentro de unos rangos satisfactorios. El estudio no cumple con ninguno de estos criterios ya que no ha definido lo que considera sintomatología negativa, no ha estudiado otras causas que puedan explicar el fenómeno y además no sabemos con qué método se ha cuantificado el cambio en la sintomatología negativa (aunque se sabe que se ha empleado la escala BPRS).
Lo mismo cabría decir para la sintomatología depresiva.

Otro aspectos que no ha sido definido es el rango de dosis de antipsicóticos de primera generación (lo cual sí se hace para el grupo intervención) por lo que si observamos el material extra, podemos comprobar que se han incluido estudios donde se emplean dosis superiores a 12 mg/día de haloperidol (lo cual es considerado el límite superior del intervalo terapéutico y uno de los principales sesgos en la comparación de estos dos grupos farmacológicos). La variable de reducción del 50% en la escala PANSS o BPRS representa una dicotimización de una variable continua y esto repercute en una sobreestimación de los resultados expresados como NNT.
Aún haciendo un sobreesfuerzo en la consideración clínica de los resultados presentados, veamos qué significación clínica podrían tener y para ello transformemos el tamaño del efecto en el porcentaje de no solapamiento de la distribución de las variables continuas entre el grupo experimental y grupo control. Para risperidona un tamaño de efecto de -0.13 significaría que ambas curvas de distribución de la variable continua (la del grupo experimental y la del grupo control) no se solapan en un 7.7%. Para olanzapina y amisulpirida no se solapan en un 21.3%, para clozapina no se solapan en un 33%, aunque si observamos el límite inferior del intervalo de confianza obtenemos el mismo grado de no solapamiento que para olanzapina y amisulpiride. Todos son resultados sin relevancia clínica (el único que estaría en la frontera de conseguir la significación clínica es clozapina). Por lo tanto ninguno de los antipsicóticos tiene un claro tamaño de efecto clínicamente relevante.

El presente meta-análisis fue evaluado en el I taller de de la lectura a la graduación de la fortaleza de las recomendaciones organizado por la iniciativa tecnoremedio. En el taller se empleó la metodología GRADE para la evaluación de la calidad del estudio mediante el software GRADEPro. El resultado fue “muy baja calidad metodológica” por lo que tiene una gran debilidad en la fortaleza de las recomendaciones; no es por tanto candidato a impactar sobre el proceso de toma de decisiones.

Otro batacazo al uso de psicofármacos en el trastorno límite de la personalidad

1. PREGUNTA:
Pregunta: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de dosis variables de olanzapina en sujetos con trastorno límite de la personalidad?
Pacientes: 314 sujetos ambulatorios (18-65 años) diagnosticados de trastorno límite de la personalidad (DSM-IV) y con una puntuación de 9 en la escala Zanarini Rating Scale forBorderline PersonalityDisorder (ZAN-BPD) en el momento de la randomización.
Localización: 52 centros en 9 países: Bélgica, Francia, Alemania, Noruega, Portugal, España, Suiza, Reino Unido y USA.
Intervención: Olanzapina (2.5-20 mg/día) o placebo. Los sujetos en el brazo de olanzapina iniciaban el tratamiento a dosis de 2.5 mg o 5 mg según juicio clínico. Después de 1 semana, en función de la respuesta clínica, las dosis podían incrementarse en 2.5 mg o 5 mg hasta un máximo de 20 mg/día. En la semana 4, aquellos sujetos que no habían obtenido reducciones superiores a 30% en la escala ZAN-BPD se les prescribían dosis incrementadas hasta un máximo de 20 mg al día a no ser que desarrollaran efectos adversos. Los sujetos que llegaron a la dosis máxima y no conseguían la reducción objetivo en la escala permanecieron en el estudio.
Resultados: La variable de respuesta primaria fue el cambio medio en la puntuación de la escala ZAN-BPD desde el momento basal hasta el final del estudio. Los nueve ítems de la escala ZAN-BPD corresponden a los nueve criterios diagnósticos del DSM-IV para el trastorno límite de la personalidad y están graduados de 0 (ausencia de síntoma) a 4 (síntomas severos) con una puntuación total de 0 a 36. Las variable secundarias incluyeron respuesta definida como una reducción ≥30% y ≥50% en la escala ZAN-BPD desde el momento basal en cualquier momento del estudio y el tiempo hasta respuesta. Los signos vitales, valores de laboratorio, hallazgos en ECG, y reacciones adversas fueron parámetros de valoración de la seguridad. Las evaluaciones se hacían semanalmente durante las primeras 2 semanas y luego cada dos semanas.
Seguimiento de pacientes: 52% de sujetos en tratamiento con olanzapina y 62% de sujetos con placebo completaron las 12 semanas de tratamiento.

2. MÉTODO
Diseño: ensayo clínico randomizado
Asignación: oculta
Cegamiento: doble ciego
Duración del estudio: 12 semanas

3. RESULTADOS PRINCIPALES
Las puntuaciones en la ZAN-BPD disminuyeron de forma significativa desde el momento basal (p<0.001) p="0.661" p="0.062;" p="0.095)." p="0.022)." p="0.008)," p="0.010).">

4. CONCLUSIONES
Olanzapina no fue superior a placebo en sus efectos sobre la sintomatología del trastorno límite de la personalidad.

5. RESUMEN EXTRAIDO DE
Schulz SC, Zanarini MC, Bateman A, et al. Olanzapine for the treatment of borderline personality disorder: variable dose 12-week randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2008;193:485–92.
Fuente de financiación: Eli Lilly
Traducido de: Evid. Based Ment. Health 2009;12;89

6. NOTAS/COMENTARIOS
El tratamiento farmacológico del trastorno límite de la personalidad es controvertido y de hecho, en la actualidad ningún laboratorio tiene la autorización para comercializar medicamentos para esta indicación. El presente estudio tampoco consigue demostrar una efecto terapéutico de olanzapina aún habiendo reclutado a una población “ideal”, esto es, sujetos con comorbilidades psiquiátricas y aquellos con antecedentes de abuso de sustancias ilícitas fueron excluidos. Además no se permitió el uso de otra medicación concomitante la cual tuvo que ser abandonada previamente a la randomización. Además es considerable el alto porcentaje de abandonos del tratamiento (algo superior para olanzapina).
La evidencia cada vez más ecuánime sobre el uso de psicofármacos en esta población contrasta con la práctica clínica del mundo real.

Pfizer pagará 1.600 millones de euros por la promoción ilegal de sus medicamentos

Pfizer ha llegado a un acuerdo con el gobierno de EEUU para pagar 2.300 millones de dólares (unos 1.617 millones de euros) para resolver los cargos civiles y criminales que recaían contra la empresa por la promoción ilegal de cuatro de sus medicamentos: Bextra (valdecoxib), Geodon (ziprasidona), Lyrica (pregabalina) y Zyvox (linezolid), según anuncia El País con fecha de hoy. No es la primera vez. Un artículo publicado en BMJ (BMJ 2009;338:b217) en enero de este año anunciaba que Eli Lilly pagó una cifra record (1.1 billones de euros) como multa por promocionar Zyprexa (olanzapina) para usos no autorizados. Ambos casos han supuesto multas sin antecedentes.
Zyprexa fue autorizada para su comercialización en el tratamiento de la esquizofrenia y en el trastorno bipolar, sin embargo entre septiembre de 1999 y noviembre de 2003 Eli Lilly realizó una fuerte campaña de promoción del medicamento para otros usos como demecia, agresividad, depresión o problemas de sueño. Recordemos que el uso de un medicamento en indicaciones no autorizadas implica que la compañía no tiene que invertir fondos en investigación (no invierte por tanto en diseñar un ensayo clínico que evalúe los resultados obtenidos por el uso de Zyprexa en demencia), por lo que en primer lugar, le sale más barato y por otro no tienen el problema que tendrían si estos estudios se llevaran a cabo -¿serían eficaces?, ¿aumentarían la mortalidad como han reflejado algunos estudios observacionales para el caso de pacientes con demencia?- La práctica choca frontalmente con cualquier pilar moral o ético, es, sencillamente una experimentación humana sin una metodología científica que lo respalde o justifique.
Según el artículo publicado en BMJ la compañía comenzó su promoción animando a médicos de residencias geriátricas a prescribir olanzapina justificando que uno de sus efectos adversos es la sedación. Llegaron a confeccionar un slogan "5 a las 5" haciendo referencia a que 5 mg de olanzapina a las 5 pm ayudarían a los pacientes a dormir.
Más tarde, en el año 2000 expandieron este uso ilegal a médicos de atención primaria con la campaña "Viva Zyprexa" cuyo objetivo era conseguir que el medicamento fuese de uso diario en atención primaria aún reconociendo que ni la esquizofrenia ni el trastorno bipolar etan afecciones que se viesen en este nivel asistencial.
El acuerdo que anuncia hoy El País da por cerrados "todos los asuntos pendientes" con el departamento de Jusitica de EEUU, asegura Pfizer en un comunicado, incluida la investigación sobre el pago a algunos médicos para que recetasen sus productos. "Es una gran oportunidad porque permite que Pfizer centre de nuevo su atención a las cosas que realmente importan para una empresa biofarmacéutica", asegura Amy W. Schulman, consejero general de la compañía.

Proyecto Chamberlin: Un cómic para releer la esquizofrenia

Recomendamos enardecidamente la visita a la web del Proyecto Chamberlin donde, entre otros materiales podéis encontrar el cómic "Una historia sobre Luis".
"Desmontar tópicos y arropar a los jóvenes que sufren esquizofrenia. Éste es el objetivo de un libro concebido como material didáctico para trabajar en las aulas sobre este trastorno mental. Se trata, en definitiva, de que el joven enfermo reciba todo el apoyo y el cariño de su entorno. Luis es el joven protagonista de la historia de este libro. Desde el diagnóstico hasta la recuperación, su historia guarda seguramente muchas similitudes con las de las 400.000 personas que padecen esquizofrenia en España".

La experiencia subjetiva de tomar medicación antipsicótica: un análisis del contenido de datos en Internet.

Introducción

Los medicamentos antipsicóticos se consideran un componente esencial de tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Su utilización se está expandiendo a otros trastornos psiquiátricos, como trastornos depresivo mayor, trastornos de personalidad, problemas de conducta en personas con retraso mental o enfermedad de Alzheimer,.. , y otras. En muchas de estos diagnósticos, se cree que el pronóstico depende de un adecuado cumplimiento con el tratamiento farmacológico. Sus efectos físicos han sido bien caracterizados, así como sus efectos sobre la conducta observable. Pero poco se sabe sobre los efectos subjetivos que producen en las personas que los toman. Sin embargo cada vez se reconoce más la importancia de la visión del paciente a cerca de sus problemas y su tratamiento.

El estudio de los efectos subjetivos de los antipsicóticos también puede dar pistas sobre el mecanismo de su acción terapéutica. La “indiferencia psíquica” puede explicar el efecto terapéutico en las psicosis, haciendo que los síntomas psicóticos sean menos intrusivos y tengan un menor impacto emocional, más que eliminándolos totalmente. Los estudios de neuroimagen también relaciona el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2, que se piensa es responsable del efecto antipsicótico, con la capacidad para producir disforia. Todo esto hace pensar que el efecto terapéutico de los antipsicóticos, lejos de ser específico, procede de su impacto general sobre la cognición y la emoción.

Las investigaciones tempranas llevadas a cabo sobre los efectos de los primeros fármacos antipsicóticos indicaron que estos producían un estado subjetivo caracterizado por enlentecimiento mental, apatía e indiferencia emocional. Estos hallazgos se confirmaron con la información proporcionada por voluntarios sanos que ingirieron tales fármacos, y por relatos en primera persona de pacientes que recalcaron que les producían distanciamiento emocional, reducción de iniciativas, disforia y akatisia. Este conjunto de efectos ha venido siendo reconocido como un síndrome inducido por neurolépticos al que se ha denominado como “disforia inducida por neurolépticos”, “depresión acinética”, “síndrome deficitario inducido por neurolépticos” o “toxicidad conductual”. En general, los estudios que se centran en los efectos adversos señalan que los efectos mentales adversos de los antipsicóticos son frecuentes, y a menudo experimentados de forma más desagradable que los efectos físicos. La experiencia negativa con el tratamiento farmacológico se ha relacionado con un pobre cumplimiento.

Es evidente que el perfil de efectos adversos físicos de los nuevos medicamentos antipsicóticos difiere del de los más antiguos. Por tanto las experiencias subjetivas también pueden diferir entre los distintos grupos de antipsicóticos. Aunque algunos estudios sugieren que los nuevos fármacos producen menos aversión que los antiguos, ensayos clínicos randomizados “naturalistas” no han confirmado tal ventaja.

El objetivo de este estudio es compara los efectos subjetivos, especialmente mentales, tanto positivos como negativos, producidos por diferentes clases de antipsicóticos (risperidona, olanzapina y antipsicóticos típicos). Así como la relación entre efectos físicos y mentales de estos fármacos.

Método

Los autores examinaron los datos de una página de Internet http://www.askapatient.com/, que compila los comentarios anónimos y sin censura que los usuarios, , con un amplio abanico de diagnósticos, hacen sobre de los efectos de tomar distintas clases de medicamentos. Aunque los autores trataron de conocer el objetivo y el patrocinio de la mencionada página, sus intentos al respecto fueron infructuosos. En la mencionada página, los usuarios disponen de dos campos en los que escribir en cada uno de ellos entre 25 y 100 palabras, uno sobre “efectos adversos” y otro para “comentarios”. A los usuarios se les pregunta también por algunos datos demográficos en campos separados, como edad, género, diagnóstico, tiempo que están tomando el medicamento. No se les pregunta sobre la dosis, pero algunos informas sobre este aspecto en los comentarios. Finalmente se les pide que valoren el fármaco de 1(lo más negativo) a 5 (lo más positivo).

Antes de escrutar las entradas de los pacientes, los autores elaboraron una lista de los posibles efectos subjetivos asociados con la toma de antipsicóticos. Todos los comentarios en la página, a fecha 17-08-2007, referidos a los fármacos en estudio se imprimieron y numeraron. Dos de los autores examinaron de forma independiente, no ciega respeto al fármaco, los comentarios para identificar temas recurrentes, utilizando como guía la lista anteriormente elaborada. Cuando se identificaron efectos y experiencias adicionales, se añadieron a la guía, y finalmente se elaboró una lista definitiva de efectos y experiencias, tras discusión y consenso por los dos investigadores. La lista se enfocó a detectar cualquier efecto o experiencia que se atribuyera a los antipsicóticos, y se excluyeron los comentarios que relataban solo síntomas psiquiátricos, no obstante la relación entre los efectos subjetivos producido por el fármaco y el cambio en los síntomas psiquiátricos si se registró. También se evaluaron efectos físicos comunes notificados.

Uno de los investigadores codificó los comentarios los comentarios conforme a la lista final de efecto. La bondad de la clasificación fue examinada mediante una prueba Kappa de concordancia, con una muestra clasificada simultáneamente por otro de los investigadores. Para comparar los efectos asociados con diferentes fármacos, se anotó el número de comentarios que mencionaban cada categoría de efectos, por tipo de fármaco antipsicótico, y se realizó una pruebaChi-2 a tres bandas.

Resultados

En la base de datos se encontraron comentarios en primera persona sobre 3 antipsicóticos clásicos: clorpromazina, trifluperazina y haloperidol. Después de eliminar los comentarios repetidos o enviados por familiares o amigos, quedaron, 9 comentarios sobre clorpromazina, 7 sobre trifluperazina y 26 sobre haloperidol, a fecha 17 de agosto del 2007. Durante este año se escribieron en la página web 3 comentarios más sobre haloperidol y otro para trifluperazina, que se incluyeron en la base de datos, con la finalidad de incrementar el tamaño de muestra. Los datos de los tres antipsicóticos clásicos se analizaron conjuntamente, dado que lo reducido de la muestra prohibía realizar comparaciones entre ellos, quedando en 46 el número de comentarios sobre antipsicóticos típicos. También a 17 de agosto del 2007, en la web había 176 comentarios para olanzapina de los cuales 170 eran en primera persona, y 256 comentarios sobre risperidona, de ellos 223 en primera persona.

Los pacientes que escribieron sobre antipsicóticos típicos eran mayores que el resto. La media de edad en años (desviación típica) fue de 36,3 (13,1) para el grupo de típicos (T), 30,7 (10,5) para el grupo de risperidona (R) y 34,1 (10,6) para el de olanzapina (O) (p=0,001) (Kruskall-Wallis). El grupo que tomaba antipsicóticos típicos también llevaba más tiempo en días tomando el fármaco que el resto, 776,4 (1507,7) (T); 609,9 (1043,5) (R); 464,5 (837,9) (O), pero la diferencia no era estadísticamente significativa, (p=0,10). La proporción de mujeres fue similar en los 3 grupos 52,2% (T), 57,0% (R); 54,7% (O).

Aunque en la web no se preguntaba específicamente por la dosis recibida, algunos usuarios de los medicamentos la notificaron en sus comentarios, las dosis de los 3 antipsicóticos típicos se convirtieron en equivalentes de haloperidol. Las dosis medias en mg (desviación típica) [rango] fueron para el grupo de típicos (n=11) 6,5mg (3,8) [1,5-13,3]; para el grupo risperidona (n=68) 2,2mg (1,7) [0,25-7); y para el grupo olanzapina (n=35) 11,3mg (9,4) [3-20]. (Nota del comentarista: a fin de compara las dosis de los tres grupos, indicamos para cada uno de ellos la correspondencia en mg de 1 Dosis Diaria Definida para haloperidol 8mg, para risperidona 5 mg, para olanzapina 10mg).

La puntuación de la satisfacción, en la escala 1-lo peor á 5 lo mejor, con el medicamentos por los usuarios, no difirió entre los tres grupos de fármacos, ni cuando se compararon las medias 2,37 (1,67) (T), 2,70 (1,45) (R); 2,75 (1,48) (O), (p=0,26; Kruskall-Wallis); ni cuando se compararon los porcentajes de pacientes que pintuaron 1ó 2, (57% T, 49% R, 49% O), 3 (17% T, 20% R, 18% O), y 4ó 5 (26% T, 31% R, 34% O) (p=0,84). Cuando se mezclaron las puntuaciones de R y O, la diferencia respeto a T tampoco fue significativa (p=0,10 - Mann-Whitney).

El diagnostico de psicosis/esquizofrenia fue más frecuente entre los que recibían fármacos clásicos (37%), que entre los que recibían risperidona 32,7% u olanzapina 22,9% (p=0,10). Por el contrario los trastornos afectivos fueron más frecuentes en el grupo olanzapina: trastorno bipolar 15,2% T; 28,3% R, 40,6% O (p=0,001); depresión 4,7% T; 9,0% R; 15,3% O (p=0,04).

No hubo diferencias respeto al trastorno de ansiedad: 6,5% T, 9,4% R; 10% O (p=0,77).

La concordancia entre los dos investigadores al clasificar los efectos subjetivos y físicos, asociados a los 3 categorías de antipsicóticos fue elevada, índice Kappa =0,8, para todos los ítems, excepto para “euforia” (Kappa =0,68) (p<0>

Sedacion fue el efecto subjetivo mas frecuentemente descrito para las tres categorias de farmacos, seguido de sentimiento subjetivo de perdida de capacidades cognitivas y tambien aplanamiento afectivo y desinteres. La sedacion fue referida por un mayor porcentaje de sujetos tomando olanzapina, mientras que las dificultades cognitivas fue referida en mayor proporcion por usuarios de antipsicoticos tipicos. Un pequeno numero de sujetos (<5>
Para los tres grupos de farmacos algunos usuarios informaron que los causaba depresion o ideacion suicida. El 13,8% de los que notificaron akatisia informaron tambien de padecer pensamientos suicidas, frente a solo el 1,5% de los que no padecieron akatisia(p<0 align="justify" p="0,42).">

Las frecuencias relativas de quejas sobre problemas físicos es similar a la esperada para cada categoría de fármacos antispcióticos. Efectos extrapiramidales más frecuente con fármacos típicos, que con el resto. Los efectos sexuales y hormonales fueron más frecuentes con risperidona. Los efectos metabólicos fueron más frecuentes con olanzapina.

A continuación se compilan algunos comentarios textuales, de los usuarios de la página http://www.askapatient.com/, que resumen efectos subjetivos de los antipsicóticos. Los efectos sedantes son percibidos como profundos y muy discapacitantes. Los sujetos describen efectos físicos de los antipsicóticos (parkinsonianos, sobre la esfera sexual y hormonal y los metabólicos) como relacionados con los efectos mentales. Los términos “zombi”, “lavado de cerebro”, “cerebro muerto” fueron utilizados para describir el impacto global de la toma de antipsicóticos por 4 sujetos (9%) que tomaban antipsicóticos típicos, 26 (11,7%) que tomaban risperidona y 23 (13,5%) que tomaba olanzapina.

Algunos pocos sujetos atribuían el beneficio de estos fármacos precisamente a su capacidad sedante. La capacidad de estos fármacos para ralentizar los procesos mentales también fue identificada por algunos sujetos como un importante contribuyente al efecto terapéutico. Otros describen como la medicación disminuye la intrusividad o el impacto emocional de los síntomas psicóticos y pensamientos indeseados. La pérdida de interés inducida por los medicamentos es vista como algunos como parte del efecto beneficioso. En varios comentarios se refleja la dificultad de sopesar el impacto negativo del fármaco y la mejoría de los síntomas.

Comentarios textuales que reflejan los categorías de efectos subjetivos y efectos físicos asociados con el uso de antipsicóticos
Categoría de efectos
Comentario típico
Efectos sedantes (somnolencia, sedación diurna, fatiga, letargo, dificultad para despertar)
*Me siento muy fatigado por las mañana y algunos días no puedo levantarme de la cama
*Me siento cansado todo el tiempo, demasiado cansado como para estar deprimido
*Suelo dormir 14 horas por la noche, pero por la mañana me siento tan cansado que no puedo realizar mis tareas diarias, no puedo ni asearme, ni ir la compra
Efectos cognitivos (pérdida de concentración o memoria, lentitud mental)
*Baja capacidad para tomar decisiones
*Sin pensamientos ni mundo interior
*Nebulosa mental todo el tiempo
*Estado mental alterado, no puedo concentrarme, dificultad de juicio y pensamiento
*Mente en blanco
*Pensamiento inactivo
*Pérdida de ingenio
Efectos emocionales y sobre la motivación (aplanamiento emocional, indiferencia, pérdida de interés, cambio de personalidad, pérdida de interés)
*Yo no siento absolutamente nada. Ni tristeza, ni diversión, Nada
*Emocionalmente vacio, muerto por dentro… me ha quitado mi sentido del humor
*Obviamente todo lo que me rodea,.., toda mi creatividad ha quedado aplastada
*Sin emociones, solo un extraño, hueco, sentimiento de vacío, sin deseo, sin excitación, sin disfrutar, nada
*Total derribo de lo que sobresalía en mi personalidad
*Zombi impasible
*Falta de interés en la vida, no quiero seguir viviendo
*Demasiado limitado, demasiado robotizado, emoción muerta
*Perdida de emociones y sentimiento general de nada me preocupa del todo
*Mi personalidad se ha humedecido
*Falta general de interés por cualquier cosa
Efectos parkinsonianos (rigidez, lentitud, temblor)
*Extremadamente duro moverme, pensar, hablar
*Me siento como un zombi, no puedo pensar claro y mi movimiento es lento
*Pesadez mental y física, sentimientos lentos
*Me siento como si fuera a cámara lenta
*No soy capaz de pensar adecuadamente y experimento el mundo como a media velocidad. No puedo mantener mi mente focalizada y mis ojos son lentos
*sentimientos inhibidos
Akatisia (inquietud mental o física y tensión)
*Inquietud horrible
*Agitación física extrema combinado con un estado de tener mente de zombi
*Siento como si arañaran mis ojos por dentro y mi piel por fuera y corriera por las paredes
* Desagradable ansiedad como un tipo de inquietud en las piernas
*inquietud del tipo que hace querer matarse
Euforia, relajación, tranquilidad
*Me deja más relajado y contenido
*Esto ha mantenido mi humor más equilibrado, dándome una sensación de calma, que no había tenido en mucho tiempo
Dificultades sexuales
*He perdido mi capacidad para sentir emociones, he perdido mi libido, …, he perdido mi capacidad para tener una erección
Efectos metabólicos
*Voraz hambre de rapaz que nunca se sacia
*Nunca había comido tanto, desde que tomo Zyprexa he ganado 20 kg, en poco tiempo y mi mente esta en un estado de voraz letargo e indiferencia en el que solo me preocupo de comer cualquier cosa, ahora me siento y como lo que haya a mano
*Quiero comer y comer, dormir y dormir, y en ocasiones quiero hacer ambas cosas a la vez

Discusión

Los sujetos estudiados, constituyen una muestra autosesgada, los usuarios de Internet. Los usuarios de Internet suelen ser más jóvenes que la población general, además son sujetos suficientemente motivados y con capacidad para expresarse por esta vía. La ausencia de censura es un aspecto positivo de estos comentarios. La mayoría de los sujetos escribieron más en el campote “comentarios” que en de “efectos adversos”. La naturaleza de los efectos identificados en la web son consistentes con los hallados en los estudios convencionales de prevalencia. Por ejemplo en estudios con cuestionarios, la mitad de los sujetos se quejaban de sedación y dificultades de concentración, y un tercio refirió aplanamiento afectivo.

La puntuación de satisfacción con los fármacos indica que aproximadamente la mitad de los pacientes encuentran beneficiosos los medicamentos. Como la mayoría de los sujetos estaban tomando el medicamento un año o más tiempo, es posible que se hubieran seleccionado aquellos sujetos más satisfechos, ya que aquellos otros menos satisfechos habrían abandonado tempranamente. Las dosis empleadas por los sujetos que proporcionan información al respecto es media-baja, en la zona inferior del rango de dosis recomendado, menor que la generalmente utilizada en la zona alta de dicho rango o superior.

La medicación concomitante, que reciben más del 80% de los pacientes con antipsicóticos puede ser responsable, al menos en parte, de los resultados obtenidos, pero este aspecto no se ha estudiado aquí. En la muestra estudiada hay una sobrerreperesentación de pacientes con diagnostico de trastorno bipolar, en comparación con los diagnósticos encontrados en estudios sobre relación de entre uso de antipsicóticos y diagnósticos.

Un problema potencial es la interpretación errónea de síntomas de la enfermedad como efectos adversos de los fármacos. En este estudio, la distribución por tipo de antipsicótico de los efectos físicos, permite una validación de atribución al fármaco de los síntomas mentales hallados de este estudio.

Los datos sugieren que los diferentes tipos de antipsicóticos producen sorprendentemente efectos emocionales, motivacionales y cognitivos muy similares. Aunque los efecto fiscos son diferentes para cada clase de fármacos, los usuarios de las tres categorías de antipsicóticos relacionan los efectos mentales con los físicos. Se sabe desde hace tiempo que los antipsicóticos producen efectos desagradables en mucha gente, y así queda ilustrado en muchos comentarios. La puntuación de la satisfacción con el fármaco apunta a las posibilidad de que los nuevos antipsicóticos sean más aceptables que los antiguos, pero las diferencias no son estadísticamente significtivas.Los comentarios sobre los efectos sedantes, cognitivos y emocionales, y su relación con el beneficio aportado por estos fármacos, hacen pensar que el efecto terapéutico deseado de los antipsicóticos se obtiene, con independencia del tipo de fármacos, de efectos inespecíficos, usualmente experimentados como adversos para el conjunto del funcionamiento mental. Muchos médicos ignoran o minimizan las quejas subjetivas de los pacientes, sobre los antipsicótico. Los hallazgos de este estudio muestran como estos efectos se entretejen en el conjunto de la experiencia global del medicamento, y que los pacientes se encuentran en la dificultad de “comerciar” entre una posible reducción de los síntomas y un estado más bien desagradable inducido por el fármaco. Esto explica que la mayoría de los pacientes psicóticos crónicos abandonen el tratamiento, tanto con los nuevos como con los antiguos antipsicóticos, antes del año y medio de iniciado. Para mejorar la experiencia de lospacientes, las dosis de antipsicóticos deben mantenerse lo más bajas posible, y el uso adición, en caso necesario, de fármacos con efectos menos desagradables, como las benzodiazepinas. Las aproximaciones terapeuticas que minimizan el uso de antipsicóticos, como “paradigma soteria” deben explorarse (http://www.moshersoteria.com/), dado los resultados prometedores de algunos informes.

Moncrieff J, Cohen D, Mason JP. The subjective experience of taking antipsychotic medication: a content analysis of Internet data. Acta Psychiatr Scand, 2009: 120-111.

Traducción resumida por Emilio Pol Yanguas. El original está disponible en la biblioteca del Centro Dr. Esquerdo, San Juan de Alicante.

Estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo de paliperidona frente a quetiapina en pacientes con esquizofrenia exacerbada

Los autores de este estudio (1) tienen como objetivo la comparación de dos fármacos antipsicóticos en pacientes que sufrieron crisis esquizofrénicas exacerbadas. Estos dos fármacos fueron la paliperidona de liberación sostenida (el fármaco antipsicótico que ha sido aprobado más recientemente) y la quetiapina (el antipsicótico más prescrito).
La paliperidona es un metabolito activo de la risperidona y, a diferencia de ésta última no es necesario una escalada tan progresiva de la dosis.
El diseño del estudio utilizado fue doble ciego, randomizado, con placebo como control, que tuvo una duración de 6 semanas y que se dividió en 2 fases:
-Una primera fase de 2 semanas de duración en la que los pacientes recibían los fármacos estudiados en MONOTERAPIA.
-Una segunda fase de 4 semanas de duración (llamada fase aditiva) en la cual los pacientes podrían recibir medicación psicotrópica adicional (incluidos también antipsicóticos)
Participaron un total de 399 pacientes en el estudio procedentes de diversos países (India, Ucrania, Rusia y EEUU) que firmaron el consentimiento informado, los pacientes que no fueron capaces de comprometerse voluntariamente fueron excluidos de dicho estudio. En los criterios de inclusión los pacientes debían tener una edad comprendida entre 18 y 65 años y que tuvieran un diagnóstico de esquizofrenia (paranoide, desorganizada o de tipo indiferenciada) y que tuvieron exacerbaciones agudas, hostilidad, excitación, tensión… y que requirieron hospitalización.
Se excluyeron de este estudio los pacientes que padecieron retraso mental pero no se excluyeron personas con síntomas psicóticos agudos o esquizofrénicos por el uso de sustancias de abuso, también fue motivo de exclusión haber tomado como tratamiento previo antes de alguno de los 2 fármacos en estudio o risperidona. Sensibilidad a alguno de estos 3 fármacos tratamientos con antipsicóticos depot dentro de 1 ciclo anterior

MEDICACION CONCOMITANTE:
El uso de otros antipsicóticos fue prohibido en la fase de monoterapia excepto lorazepam inyectable, amobarbital sódico, midazolam según fuera necesario para agitación severa o inquietud, zaleplon, zoplicona o zolpidem para el insomnio y la benzotropina mesilato o equivalentes para los desordenes de movimientos.
En la fase de terapia aditiva se permitió añadir a los 2 fármacos en estudio de manera adicional medicación psicotrópica (incluida antipsicóticos) excepto risperidona y otras prohibiciones específicas de medicamentos: fármacos que interaccionan con el citocromo P-450 isoenzima CYP3A4, litio, medicamentos de venta libre a base de plantas que tengan efectos psicotrópicos y fármacos que prolonguen el intervalo QTc.

ANALISIS Y DOSIFICACION:
La randomización de los pacientes se asigno en proporción 2:2:1 (paliperidona, quetiapina, placebo) la randomizacion fue estratificada en bloques de 5 y la asignación fue hecha mediante un sistema centralizado de voz interactiva. Toda la medicación fue enmascarada en forma de cápsulas, incluido el placebo.
La paliperidona de liberación sostenida se inició con una dosis de 6mg (días 1-3) y se incrementó a 9 mg en el día 4, con un aumento opcional a 12 mg en el día 8.
La quetiapina se inició con una dosis de 50 mg/día en el día 1, que se dobló a 100 mg/día en el día 2, 200 mg/día día 3, 400mg/día día 4 y 600 mg/día en el día 5, con un incremento de dosis opcional de 800 mg/día permitido en el día 8. Durante la fase de terapia adicional, los pacientes continuaron con la dosis recibida en el día 14.

MEDIDAS DE RESULTADO
La medida primaria de resultado fue el cambio de la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos). Basado en esta medida primaria, la comparación se realizó entre la paliperidona de liberación sostenida y la quetiapina. El estudio presenta un poder ≥90% y una significación ≤0’05. El análisis de la covarianza (con el tratamiento y el lugar como factores de referencia) se usó en la comparación con la última observación (LOCF).
Se definió respuesta al tratamiento como una reducción ≥ 30% y una puntuación en la CGI-C de 1 ó 2. Los resultados categóricos se analizaron usando el test de Chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. Cualquier causa de suspensión del tratamiento se resumió usando la curva de supervivencia de Kaplan-Meier.

RESULTADOS
Un total de 399 pacientes fueron asignados mediante randomización con tratamiento de paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo. La línea basal de características de gravedad y demográficas fue comparable entre los grupos.
Los resultados obtenidos en la fase de monoterapia podemos destacar que las tasas de finalización de la 1ª fase del tratamiento con paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo fueron de 87.5% 84.9% y 82.5% respectivamente.
Los resultados de la última observación llevada a cabo demostraron que la mejora fue mayor con paliperiodona de liberación sostenida que con quetiapina y con placebo.
El objetivo principal del estudio fue la mejora de la eficacia de la paliperidona frente a la quetiapina. La mejora de paliperidona respecto quetiapina es de -6.3 puntos PANSS; y entre paliperidona y placebo de -8,4 puntos, sobre una puntuación basal de 105.
Se produjeron cambios significativamente mayores con palipridona que con quetiapina en 4 de las 5 subescalas del sistema PANSS, los síntomas negativos, positivos, pensamientos desorganizados y la hostilidad y excitación fueron mejores con el uso de la paliperidona de liberación sostenida que con quetiapina o placebo (entre estos dos últimos no hubo diferencias significativas en ninguna medida). En los CGI-S y CGI-C paliperidona de liberación sostenida fue mejor que quetiapina y placebo, sin diferencias entre estos dos últimos.
Aunque en la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento paliperidona de liberación sostenida (40,1%) fue significativamente mayor que a placebo (27,5%) (p=0,022), no se encontraron diferencias al respecto entre paliperidona y quetiapina (31,2%), ni entre quetiapina y placebo.
Los pacientes que tuvieron medicación para el insomnio y la agitación durante la fase de monoterapia fue 44.3% 38.4% y 41.2% en paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo.

ESTUDIO COMPLETO
La tasa de suspensión del tratamiento fue mayor en quetiapina (33,3%) y placebo (36,3%) que en paliperidona (21,5%).
El uso de medicación adicional en la 2ª fase de la terapia que mas se prescribió fue la olanzapina y el haloperidol. Esta medicación se usaba para optimizar el tratamiento. La medicación adicional se prescribió en mayor proporción a los pacientes que usaban placebo . Los pacientes que se les administraron psicofármacos adicionales en los grupos paliperidona (52,9%) o quetiapina (55,4%) tuvieron una proporción similar de medicación adicional. En el grupo placebo el 66,7% recibieron psicofármacos adicionales.
La puntuación total de PANSS en la fase de terapia aditiva no fue significativamente diferente entre paliperidona y quetiapina, pero si entre ambas y placebo. Entre estos 3 grupos los cambios observados durante todo el período de estudio parece ser debido en gran parte a los cambios producidos en la fase de monotrerapia.


SEGURIDAD:
En la fase de monoterapia las interrupciones de tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron 5.0% con paliperidona, 4.4% con quetiapina y 5.0% con placebo. En todo el estudio los resultados de acontecimientos adversos fueron de 6.3%, 10.1% y 6.3% respectivamente.
Los efectos adversos más comunes durante la fase de monoterapia fueron temblor, somnolencia, insomnio y dolor de cabeza. Los efectos adversos mas comunes informados durante todo el estudio fueron temblor somnolencia, sedición, insomnio, hipertonía, discinesia y dolor de cabeza
En todo el periodo de estudio acontecimientos adversos graves ocurrieron a 13 pacientes que tomaron paliperidona (8.2%), 7 pacientes que tomaron quetiapina (4.4%), y 2 que tomaron placebo (2.5%). El efecto adverso más común informado fue la esquizofrenia (3.9, 1.9 y 0.09). Hubo una muerte por causa desconocida en el grupo placebo el paciente había dejado de tomar la medicación por falta de eficacia 9 días antes.
Los síntomas extrapiramidales (según la escala de Simpson-Angus) fueron mayores en la fase de monoterapia en paliperidona que con quetiapina, siendo en este último grupo similares a placebo. No hay diferencias significativas en la escala de BARNES respecto a la acatisia inducida por fármacos ni tampoco en la de movimientos anormales (AIMS)
Un dato a destacar fue que el uso de medicación antiparkinsoniana fue mayor en los pacientes que usan paliperidona de liberación sostenida respecto a los que usan quetiapina o placebo tanto en la fase de monoterapia como en el estudio completo.
También hubo cambios significativos en los niveles de prolactina en la fase de MONOTERAPIA 38.4 ng/ml con paliperidona de liberación sostenida, -10.9ng/ml con quetiapina y -8.9ng/ml con placebo. Hubo informes de acontecimientos adversos potencialmente relacionados con los niveles de prolactina en 4 pacientes del grupo de la paliperidona de liberación sostenida en la fase de monoterapia, dichos acontecimientos fueron hiperprolactinemia, disfunción eréctil, disfunción sexual. Quetiapina se asoció con cambios significativos en T3, T4 y niveles de TSH, indicativos de hipotiroidismo..
No se observaron cambios relevantes entre los 3 grupos en los análisis clínicos (incluidos lípidos y glucosa), ni en los signos vitales.
Existen diferencias significativas en el cambio medio de peso en los pacientes que usan paliperidona y placebo respecto a los que usan quetiapina (existe un aumento del peso medio en los pacientes que toman queitiapina mayor que e los otros 2 tipos) este cambio se produce tanto en la fase de monodosis como en el resto del estudio.

COMENTARIOS PERSONALESSe trata de un estudio randomizado, doble ciego y con placebo de control en el que se compara la paliperidona de liberación sostenida y la quetiapina, que consta de una primera fase de 2 semanas de monoterapia y una segunda fase de 4 semanas de terapia aditiva (se le añaden otros fármacos incluidos antipsicóticos). Este estudio presenta como objetivo ver como la mejora de los pacientes esquizofrénicos con brotes exacerbados es mayor en los pacientes que toman paliperidona que en los pacientes que toman quetiapina. Para ver las mejoras se usa la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos). La PANSS presenta 30 ítems con puntuación de 1-7, el rango de 30-210 siendo 210 la máxima puntuación, certificará el grado de mejora o empeoramiento de la enfermedad.

Tras leer el estudio se pueden sacar varias conclusiones así como sesgos y dilemas éticos. Uno de los datos a discutir en los métodos de inclusión es el tiempo sin medicación que tiene que llevar el paciente antes de empezar el estudio, los investigadores dan un mínimo de 7 días pero si fuera por ejemplo risperidona consta en el ciclo anterior aun se mantendrían niveles elevados de risperidona en el organismo al comenzar el tratamiento y durante varias semanas posteriores. Si la proporción de pacientes con risperidona consta previa fuera igual en los 3 grupos, este tendería a anular la diferencia respecto a paliperidona en eficacia, y a aumentarla respecto a seguridad.
También es muy discutible la gráfica de resultados en la fase de monoterapia (días 1-14)
Así como la fase de terapia aditiva (días 15-42). Por una parte la fase de monoterapia presenta a la paliperidona como el fármaco que en mejora en mayor medida los síntomas catalogados en la PANSS (hay un punto cuanto menos “sospechoso” en la curva de la quetiapina en el día 14 que dista mucho de la tendencia de dicha curva y que como consecuencia da una menor mejora en comparación con la paliperidona de liberación sostenida, que favorece a paliperidona, en detrimento de quetiapina. El estudio esta patrocinado por Ortho-Mcneil Janssen, laboratorio farmacéutico que comercializa la paliperidona.

Durante la fase de te terapia adicional (días 15-42) se produce un aumento de la mejora en los pacientes que toman quetiapina y a los que se le añade terapia psicotrópica adicional, es una mejora que llega a igualarse los resultados en ambos fármacos en estudio con la misma terapia psicotrópica adicional desde el día 28 hasta el final de estudio. Pero realmente la mejoría se lentifica en los dos grupos activos al iniciar la fase de politerapia,
¿Es correcto complicar el tratamiento, introduciendo incertidumbre, con la polifarmacia, si la monoterapia está funcionando y los pacientes mejoran?. ¿Qué objetivo puede tener esta maniobra?. Esto no esta claramente justificado en el estudio. ¿Es ético administrar placebo en pacientes que realmente están enfermos sabiendo que los fármacos en estudio mejoran la enfermedad?, ¿había dudas de la superioridad de alguno de los fármacos respecto de placebo?. Estos son puntos que quedan para la opinión personal de cada profesional pero a mí personalmente no me parece correcto usar placebo de control en pacientes que tienen enfermedades habiendo fármacos dentro del estudio con demostrada mejora sobre la enfermedad. Por otra parte la rama con placebo presenta también una mejoría sustancial, indicando que hay una proporción importante de pacientes que mejoran sin fármacos.
El estudio se diseñó a doble ciego, y los fármacos y placebo se enmascararon mediante encapsulación idÉntica, pero el artículo no menciona nada sobre la frecuencia de tomas. Paliperidona se administra una vez al día, pero quetiapina requiere dos administraciones al día. No se menciona cuantas administraciones diarias de placebo se hacen, ni si el grupo paliperidona recibe una dosis de placebo. Este punto puede suponer un escape del ciego, junto con el perfil tan diferente de efectos adversos que presentan ambos fármacos.

En lo que respecta al estudio en cuestión se me plantea una duda importante sobre si el mayor efecto en monoterapia de la paliperidona de liberación sostenida respecto a la quetiapina es lo suficientemente importante como para cambiar las pautas actuales de prescripción y más sabiendo que la fase de terapia aditiva se igualan los resultados de mejora obtenidos. Es en esta segunda parte del estudio donde queda reflejada que la terapia con quetiapina mas fármacos adicionales está resultando tan efectiva como paliperidona con fármaco adicional, en el tratamiento de crisis exacerbadas de esquizofrenia. Además, en esta 2º fase, el grupo inicialmente con placebo, en el que la mayoría de los pacientes recibe otro antipsicótico distinto a paliperidona y quetiapina, mejora paralelamente a los otros dos grupos.


(1) Canuso CM, Dirks B, Carothers J, Kosik-Gonzalez C, Bossie CY, Zhu Y, Damaraju CV, Kaali AH, Mahmoud R. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbaced schizophrenia. Am J Psychiatry, 2009; 166:691-701.
Artículo disponible en la biblioteca del Centro Socio-Asistencial Dr. Esquerdo. San Juan- Alicante, o en ajp.psychiatryonline.org

Resumido y comentado por: Miguel Mira, Beatriz Fernández y Alejandra Grau. Estudiantes de 5º curso, facultad de farmacia, UMH.

Seguridad y efectividad de la vareniclina en una población con alta prevalencia de enfermedad mental

La vareniclina es un agonista parcial de los receptores nicotínicos utilizado en el tratamiento de la deshabituación tabáquica. Actúa reduciendo los síntomas del ansia o deseo de tabaco y limita el refuerzo de seguir fumando. Estudios realizados antes de su comercialización, en pacientes seleccionados con estrictos criterios de inclusión y exclusión, demostraron que tras 12 semanas de tratamiento, al menos el 44% de pacientes alcanzaban el objetivo, y sólo un 13% de los pacientes interrumpía la terapia debido a reacciones adversas a medicamentos (RAM) (nausea, dolor de cabeza, insomnio y sueños extraños). Estudios postcomercialización han demostrado una relación entre su uso y un aumento de los síntomas neuropsiquiátricos (agitación, depresión, ideación suicida), de modo que la FDA expidió un comunicado alertando de esta asociación.

Diversos estudios han puesto de manifiesto una asociación entre hábito tabáquico y sufrimiento de trastornos mentales. Pero estos grupos generalmente fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por tanto se carece de información sobre un importante colectivo que potencialmente podría beneficiarse de vareniclina, pero que también podría ser especialmente sensible a sus efectos adversos.

El objetivo de este estudio (1) fue evaluar el perfil de seguridad, específicamente los síntomas psiquiátricos, y la efectividad de la vareniclina en una población veterana del ejército, con una alta prevalencia previa de enfermedad mental y ver si los resultados en los ensayos precomercialización son aplicables a la población general. Y determinar si hay una relación entre ciertas características demográficas basales y la tasa de éxito.

Se trata de una revisión retrospectiva de una medida prospectiva de valoración de resultados del tratamiento en una población de veteranos tratados con vareniclina. El seguimiento de los pacientes tuvo lugar a través de llamada telefónica, con un primer contacto al iniciar el tratamiento y una segunda en la semana 12. A los pacientes se les aconsejó una fecha para dejar de fumar y se les dio información sobre las posibles RAM y la escala de dosis. Ésta dosis se escalo desde 1mg/dos veces día como monoterapia. Entre las cuestiones tratadas realizadas en el primer contacto telefónico se incluían la historia del fumador, incluyendo el número de paquetes fumados por día, los intentos previos de deshabituación, y la edad de inicio del hábito, entre otros. También se les preguntó por su humor y cambios de comportamiento, especialmente RAM (agitación, mareos asociados a un impedimento en la conducción de vehículos o maquinaria pesada, e ideas suicidas) ocurridas durante el periodo postmarketing.

El criterio de inclusión era personas de edad entre 18 y 85 años quienes hubieran recibido una nueva prescripción de vareniclina entre octubre 2007 y enero 2008, con los que el farmacéutico clínico contacto por el teléfono al menos dos veces (antes y después del tratamiento). Quienes recibieron prescripción y consejo pero no empezaron a tomar la medicación fueron excluidos del estudio.

La medida de la efectividad fue el cese en hábito de fumar, definido como la información por el paciente de no haber fumado, ni utilizado tabaco en otra forma, entre las semanas 9 y 12 del tratamiento. También se registró el perfil de seguridad del fármaco y se incluyeron las incidencias de RAM.

Un total de 187 veteranos recibieron una nueva prescripción de vareniclina, de los cuales sólo 50 siguieron el tratamiento completo, y por tanto fueron incluidos en el estudio. El 48 % de los individuos incluidos presentaron enfermedad previa mental y un 33% de los mismos presentaron más de un estado de enfermedad psiquiátrica. 17 pacientes presentaron depresión, 5 desorden por estrés postraumático, 4 trastorno bipolar II y afectivo bipolar, 4 desorden de pánico y ansiedad generalizada, 5 desorden esquizo-afectivo, 2 déficit de atención y 1 desorden de hiperactividad y 1 trastorno de ajuste.

Se observó que de estos 50 pacientes, el 30% finalizó con éxito el tratamiento, mientras que el 70% restante no lo consiguió debido a la fatal de efectividad de la terapia o a la aparición de alguna ram (26% no lo finalizaron con éxito debido únicamente a este motivo), entre las que se encuentran náuseas, sueños anormales, estreñimiento y dolor de cabeza. La prevalencia de enfermedad mental previa en el grupo de éxito en comparación con el grupo que no finalizó el tratamiento, fue estadísticamente significativo. De los 35 pacientes que no consiguieron el objetivo, el 63% fue a causa de falta de efectividad de la terapia (fumaron al menos un cigarrillo en algún momento durante las 4 últimas semanas de tratamiento con vareniclina), y el resto de pacientes debido a una ram. Así mismo, 5 pacientes verbalizaron un incremento en los síntomas psiquiátricos durante el tratamiento; 4 de éstos pacientes no acabaron el tratamiento con éxito, mientras que el paciente que lo consiguió experimentó un estado de depresión mayor, aún así el paciente alegó que los beneficios de la vareniclina superan los riesgos. Los 4 veteranos que no finalizaron la terapia fue debido a un incremento en la conducta motora y cognitiva que apareció tras días o semanas del inicio de la terapia y que desaparecieron tras la suspensión. Estos pacientes presentaron enfermedad previa psiquiátrica y negaron haber aumentado su consumo de alcohol o haber tenido ideas suicidas. Además no se ha registrado en ninguno de los 50 pacientes ninguna conducta suicida.

Entre los factores que se asociaron positivamente al éxito en dejar el fumar con el tratamiento a base de vareniclina se encontraron: no utilizar otros productos derivados del tabaco además de fumar, menor número de paquetes de cigarrillos fumados por día, ser varón, tener mayor edad, haber realizado mayor número de intentos previos d abandono del tabaco.

Discusión:
Se observan diferencias significativas entre los resultados del estudio y los del premarketing. Durante el estudio un total de 30% de veteranos acabaron con éxito la terapia en comparación con un 44% que lo hicieron durante las pruebas de premaketing. De los pacientes de estudio un 48% presentaba enfermedad mental previa, de los cuales un 33% además presentaba enfermedad psiquiátrica activa. Un 26% de los pacientes del estudio no finalizaron la terapia debido a ram frente al 13 % de los pacientes premarketing. Los 4 veteranos incluidos en el estudio que no continuaron la terapia debido a un cambio en el comportamiento o en el humor padecían trastorno psiquiátrico previo.

Los síntomas de retirada de nicotina (depresión, insomnio, irritabilidad, frustración, ansiedad e inquietud) pueden imitar a un trastorno psiquiátrico. Sin embargo, algunos estudios prospectivos han demostrado que el riesgo de exacerbación de la depresión o psicosis en un paciente con depresión o esquizofrenia previa es menor cuando los síntomas del paciente están estabilizados previamente al intento de cesión de fumar. La evaluación de la estabilidad mental durante el periodo de retirada de nicotina esta recomendado.

El estudio contiene diferentes limitaciones. Por ejemplo, sólo un farmacéutico contacto con los pacientes y recolecto los datos a través del teléfono durante la terapia y estos datos son, por tanto, subjetivos y el diseño posee sesgos sistemáticos. La duración temporal del estudio impide conocer cuantos pacientes recaen después de abandonar el hábito de fumar.

(1) Purvis T.L, Mambourg S.E, Balvanz T.M, Magallon H.E, Pahm R.H Safety and Effectiveness of Varenicline in a Veteran Population with a High Prevalence of Mental Illness.
Ann Pharmacother 2009;43:862-7


Alexandra Grau Domínguez
Miguel Mira Moroño
Beatriz Fernández María
Estudiantes de 5ºcurso de la Facultad de Farmacia de la UMH

Quetiapina de liberación sostenida – otra vez – más de lo mismo

He tratado de conocer que aporta Seroquel Prolog. La patente de Seroquel ha caducado y ahora disponemos de quetiapina genérica y bien envasada (con identificación correcta de cada dosis). Pero mira por donde, se lanza al mercado farmacéutico, justo ahora, no antes, Seroquel Porlog, una forma farmacéutica oral de liberación lenta de quetiapina. Se dice que mejora a la presentación original, manteniendo una eficacia similar, con menos efectos adversos (se evitan picos plasmáticos) y mejora el cumplimiento, ya que reduce tomas. Bueno, parece interesante, así que había que leer la bibliografía pertinente. Me puse manos a la obra y me puse a leer un grupo de separatas proporcionadas por el propio laboratorio.

Algunos artículos no sirvieron para nuestro propósito, es decir ubicar comparativamente la forma farmacéutica de liberación retardada (LR) de quetiapina frente a la forma convencional (LI). Estos artículos comparan quetiapina LR frente a placebo, en pacientes previamente tratados con antipsicóticos, concluyen que cuando un paciente necesita antipsicótico, y se lo quitas, es mejor darles quetiapina LR que placebo. Pero nada más. Son los correspondientes a las referencias: Peuskens J y cols. Psychiatry, 2007;4: 34-50 ; Genesan S, y cols. Curr Med Res Opin, 2008; 24:21-132; Järrink K y cols. Curr Med Res Opin, 2009; 25:709-16

Había otros 2 artículos que incluyen ambas formas farmacéuticas de quetiapina (LR y LI. Uno de ellos Kan RS, y cols, J Clin Psychiatry 2007;68:832-42 compara tres dosis de quetiapina LR y frente a placebo, e incorpora como control activo quetiapina LI. La variable principal de eficacia era le cambio en la PANSS total. Las cuatro ramas con fármaco activo se mostraron similares y significativamente mejores que placebo. No se realiza comparación entre ellas.

El otro estudio, Möller HJ y cols, Int Clin Psychopharmacology 2008; 23:95-105. Se compara directamente ambas formas de quetiapina, en tres ramas de tres dosis diferentes. Se trata de un análisis de no inferioridad, con un margen del 6% en la variable principal de eficacia, que era la proporción de pacientes que suspenden la medicación por falta de eficacia, en un análisis por intención de tratamiento modificada. En estas condiciones, la forma LR no mostró ausencia de inferioridad sobre la LI .

En ambos estudios la administración de dos tomas al día- una de ellas con placebo en el grupo LR, impide comprobar las ventajas de una sola toma frente a dos. La incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos con quetiapina.

Hay que comentar que las dosis comparadas de quetiapina LR en los ensayos anteriores eran de 400mg, 600mg y 800 mg. Las presentaciones comercializadas son de 50, 200, 300 y 400 mg. Por tanto, las dos últimas dosificaciones, requieren de la toma de 2 comprimidos. No sabemos como esto puede afectar al cumplimiento, pero es de preveer que si una toma es mejor que dos, el dar dos comprimidos en una toma es peor que dar solo1 comprimido por toma. Por tanto puede anularse el efecto supuesto de la forma retardada sobre el cumplimiento.

El resto de trabajos hablan sobre los factores que afectan al cumplimiento, en general y algunos de ellos en la población esquizofrénica en particular. En general muestran que una reducción del número de tomas mejora el cumplimiento. Esto es importante al pasar desde 4 tomas al día a un tratamiento más simplificado.(Osterberg L , y cols. NEJM, 2005; 353:487-97). Por ejemplo, entre los factores asociados a buen cumplimiento figuró el tomar la medicación en un esquema posológico de una ó dos veces al día y no más frecuentemente (Razali MS y cols. Acta Psychiatr Scand, 1995; 91:331-5 – no proporcionado por el laboratorio-, y citado por Linden M y cols, Schizophrenia Bulletin, 2001; 27:585-96)). El resto de artículos tratan también del cumplimiento pero no consideran la frecuencia de tomas como un factor relevante.

Conclusión Los estudios no reflejan una superioridad de Seroquel Prolog sobre quetiapina LI, la eficacia es igual o incluso inferior, no llegando a demostrar la no inferioridad, y la frecuencia de efectos adversos son muy similares. Del mismo modo se observa que si la dosis óptima es superior a 400 mg/día, la toma de más de un comprimido, podría comprometer los hipotéticos beneficios sobre la adherencia al tratamiento. En esta situación, no se ha visto cómo influiría el hecho de tomar los comprimidos en una sola toma, o dividir la administración de los comprimidos en varias tomas al día. Es por tanto que la nueva presentación no cumple ninguno de los objetivos, como son la mejora de la eficacia, reducción de efectos adversos y mejorar la adherencia. Lo que si está claro es que Seroquel Prolog es bastante más caro que la quetiapina en forma farmacéutica convencional, así que preguntamos ¿pagaría usted más por el mismo producto?.

Dr. Emilio Pol Yanguas (Farmacéutico), Miguel Ángel León (5º curso, Farmacia UMH)

Iloperidona otro más de la serie: risperidona, paliperidona, iloperidona. ¿Quién decía que había pasado la época de los “yo también”?

El día 6 de mayo la FDA ha aprobado iloperidona (Fanapta®, Zomaril®), un nuevo medicamento oral para la esquizofrenia, pertenece al grupo químico de los benzisoxazoles como risperidona y paliperidona.(1). Está previsto lanzar en un futuro próximo la forma inyectable de depósito (2).

Aunque se postula como un antagonista mixto de los receptores D2/5HT2A, muestra una elevada afinidad sobre los receptores de norepinefrina alfa-1, de dopamina D3, y de serotonina 5HT2A. Afinidad intermedia por los receptores de norepinefrina alfa-2C, de dopamina D2A y D4, y de serotonina 5HT1A, 5HT1B, 5HT2C y 5HT6. La afinidad por otros receptores como los de norepinefrina alfa-2A, alfa-2B, beta1, beta2, de acetilcolina muscarínicos M1-M5, de histamina H1, de dopamina D1 y D5, colecistokinina A y B, de serotonina 5HTT7, y sobre los transportadores de dopamina y norepinefrina es baja. (3). Este perfil de afinidad a receptores permiten clasificar a iloperidona como un antipsicótico atípico, y se ha propuesto que el antagonismo sobre los receptores de noradrenalina alfa-2C puede contribuyen a mejorar la función cognitiva deteriorada en la esquizofrenia. (4). En los ensayos clínicos de fase II ha mostrado ser efectivo a dosis de 8 mg/día y presentar una buena tolerabilidad hasta dosis de 32 mg/día. Se recomienda emplear dosis de 12 a 24 mg/día en dos tomas. (5)
Iloperidona se absorbe bien cuando se administra por vía oral a sujetos en ayunas, El pico de concentraciones plasmáticas se produce al cabo de 2-4 horas tras la administración oral. La vida media de eliminación de iloperidona es, t1/2:18-33 h, lo que da lugar a que se precisen de 3-6 días de administración repetida, para obtener concentraciones en equilibrio estacionario. La coadministración con alimentos, enlentece la velocidad absorción, disminuye Cpmax y demora Tmax, pero no modifica la cantidad absorbida (AUC). Los efectos adversos más usuales con iloperidona son hipotensión ortostática, vértigo y somnolencia, parecen estar relacionados con los picos de dosis y la administración del fármaco con alimentos reduce su incidencia y gravedad. (6). Se metaboliza extensamente a través de los isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, generando dos metabólitos principales: P88 y P95, cuyas Cmax aparecen respectivamente a las 2 y 6h de la administración del producto padre, tienen respectivamente vidas medias de eliminación entre 26-37 y 23-31 h. Iloperidona y sus metabolitos tienen una elevada fijación a proteínas plasmáticas (95%). El metabolito P95 es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica, y por tanto no contribuye al efecto terapéutico. El segundo presenta un perfil de afinidad a receptores similar al de iloperidona. (7). Aproximadamente la mitad de la dosis administrada oralmente es eliminada por orina, mientras que 1/5 parte es recuperada en heces.
En abril del 2008, la revista Journal of Clinical Psychopharmacology dedicó un suplemento completo a los ensayos clínicos de iloperidona.
El primer artículo (8) se informa de forma sumaria de los resultados de eficacia obtenidos en 3 ensayos (estudios 1, 2 y 3) similares de fase III, randomizados, a doble ciego, para comparación de diversas dosis, controlados con placebo y con fármaco activo, de 6 semanas duración, 1 de titulación de dosis y 5 de mantenimiento. Los pacientes debían tener entre 18 y 65 años, y encontrarse en fase de exacerbación aguda o subaguda y una puntuación en la escala de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (PANSS) ≥ 60 al inicio del ensayo. Se excluyeron los pacientes que necesitaron de forma continua otros fármacos psicotrópicos, incluyendo antidepresivos y estabilizadores del humor, pacientes tratados con clozapina en los 60 días antes del ensayo, o los que no hubieran mejorado suficientemente con tratamiento antipsicótico en los últimos 2 años. Durante el ensayo se permitió el uso de fármacos anticolonérgicos, lorazepam, zolpiden o hidrato de cloral. El análisis de la eficacia se realizó por intención de tratar (ITT), que incorpora a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicamento y que posteriormente fueron evaluados con la PANSS al menos 1 vez. Se emplearon los datos de obtenidos en la última visita del paciente o método de la última observación arrastrada hacia delante (LOCF). Se realizó un análisis de la covarianza, ajustado por centro de investigación, a dos colas considerando significativas p≤0,005.
En el estudio 1, los pacientes fueron randomizados en proporción 1:1:1:1:1, para recibir iloperidona a dosis de 4, 8, ó 12 mg/día, haloperidol 15 mg/día o placebo; se incorporaron respectivamente 121, 125, 124, 124 y 127 pacientes, se evaluaron 113, 114, 115,114 y 117. La variable principal de eficacia fue el cambio en la puntuación PANSS del inicio al final del ensayo. Solo la dosis más alta de iloperidona y haloperidol se mostraron superiores a placebo de forma estadísticamente significativa. La diferencia en el cambio en la PANSS entre el grupo de iloperidona 12 mg/día y placebo fue de 5,3 puntos (p=0,047), mientras que esta diferencia entre haloperidol y placebo fue 9,3 puntos (p<0 n="36);" p="0,010),"> 60, no debían haber padecido reciente otra patología médica ni comorbilidad psiquiátrica. La randomización se hizo en proporción 3:1 para recibir iloperidona (4-8 mg/día) o haloperidol (5 a 20 mg/día). Las dosis se ajustaron hasta la 4º semana, y luego se mantuvieron estables hasta la 6º semana. Los pacientes que completaron este periodo inicial de 6º semana a doble ciego fueron elegibles para continuar durante un periodo de mantenimiento 48 semanas, también a doble ciego. Se definió respuesta al tratamiento como una reducción de la PANSS≥20% desde el valor basal a la semana 4º o 6º. La principal variable de eficacia fue el tiempo hasta recaída durante el periodo de seguimiento a largo plazo. Se definió recaída como un incremento de la PANSS (empeoramiento) ≥ 25% respeto el inicio de la fase de seguimiento a largo plazo., o un incremento ≥10 puntos, o la interrupción del tratamiento por falta de eficacia, o agravamiento de la psicosis que conlleve a hospitalización, o in incremento ≥2 puntos en la CGI-C después de la 6º semana.
En la fase inicial de 6 semanas se incluyeron 1239 pacientes en el grupo con iloperidona y 405 al de haloperidol. Completaron esta fase el 1014 (81,8%) del grupo iloperidona y 312 (77,0%) del de haloperidol. De estos, 371 (36,6%) en el grupo iloperidona y 118 (37,8%) del grupo haloperidol, exhibieron respuesta al tratamiento y fueron elegibles para entrar en la fase de seguimiento a largo plazo. De estos 350 del grupo iloperidona y 114 del grupo haloperidol recibieron al menos una evaluación durante la fase de seguimiento. Durante la fase de seguimiento a largo plazo, el 36,4% de los pacientes de cada grupo de tratamiento interrumpió la medicación antes de finalizar el ensayo.
Al finalizarla fase de 6 semanas, la dosis media de iloperidona y haloperidol fueron 11,8 mg/día y 13,2 mg/día respectivamente. Al finalizar la fase de seguimiento a largo plazo las dosis medias de ambos fármacos fue igual, 12,5 mg/día.
Las tasas de recaídas fueron del 43,5% para iloperidona y 41,2% para haloperidol, riesgo relativo 1.030 (95%CI:0,743-1,428; p=0,8596). El tiempo medio hasta recaída fue de 89,8 días para iloperidona (mediana 50,0 días) y 101,8 días (mediana 78.0 días) para haloperidol (p=0,8411).
El cambio en la PANSS desde la evaluación basal a la última evaluación realizada (arrastrada hacia delante), fue de -16,1 puntos para iloperidona y -17,4 para haloperidol. Al final de estudio el 65% del grupo iloperidona y 66% del grupo haloperidol exhibieron mejoría con la CGI-C.
Durante la fase de 6 semanas de duración, el 68,6% de los 1231 sujetos que recibieron iloperidona presentaron al menos 1 efecto adversos, frente al 79,9% de los 403 del grupo que recibió haloperidol. La frecuencia de abandonos por acontecimientos adversos fue del 6,7% en el grupo iloperidona y del 9,4% del grupo con haloperidol. Fueron graves el 7,6% y el 7,7% en el grupo iloperidona y el de haloperidol respectivamente.
Durante la fase de seguimiento a largo plazo, presentaron al menos 1 efecto adverso, el 73,3% de los 371 pacientes del grupo iloperidona y del 68,6% de los 118 pacientes en el grupo haloperidol. Fueron serios en el 18,1% de los sujetos del grupo iloperidona y en el 16,1% del grupo haloperidol. Causaron la salida del estudio en el 4,3% del grupo iloperidona y en el 8,,5% en el grupo haloperidol.
Del total de pacientes que participaron en el estudio, 224 (18,2%) del grupo iloperidona y 56 (13,9%) del grupo haloperidol precisaron hospitalización durante el estudio. Se produjeron en este periodo 4 muertes, 3 en el grupo iloperidona y 1 en el grupo haloperidol.
Al final de estudio, el 48,2% de los pacientes con el grupo iloperidona y el 34,7% de los tratados con haloperidol habían mejorado, pero el 13,5% recibiendo iloperidona y el 36,4% de los recibiendo haloperidol, habían empeorado de su sintomatología extrapiramidal (p<0>0,001).
Durante las primeras 6 semanas, en el grupo iloperidona se ganó un promedio de 2,6 kg, frente a 0,6 kg en el grupo haloperidol. De los 222 pacientes que finalizaron las 52 semanas, la ganancia media de peso fue de 4,8 kg, mientras que en los 70 que finalizaron el el grupo haloperidol fue de 3,0 kg. Iloperidona mostró un perfil sobre los lípidos séricos menos desfavorable que haloperidol, pero más desfavorable sobre la glucemia.
La prolongación promedia del intervalo QTc al final de estudio fue de 10,3 mseg en el grupo iloperidona y de 9,4 mseg en el grupo haloperidol.
Comentarios finales
Las publicaciones que informan de iloperidona son borrosas, mezclan resultados de distintos ensayos clínicos, como si fueran un megaensayo,. y no lo es. Lo más correcto sería presentar por separado los resultados de los distintos ensayos.
Los ensayos de dosis múltiples de iloperidona sirven para detectar la dosis óptima, pero no para comparar con placebo o con fármaco activo. En estos ensayos los controles sirven para identificar un marco de referencia de las respuestas esperables.
Los datos de los estudios dan un perfil de seguridad muy favorable respecto a los controles activos, pero las dosis empleadas son comparativamente más bajas con iloperidona que con haloperidol o risperidona.
En algunos de los estudios se omiten las mediciones de la prolactinemia, lo que puede estar falseando los resultados.
En el estudio de seguimiento, el porcentaje de pacientes que pueden iniciar la fase de seguimiento a largo plazo es baja, pero aún más baja es la proporción de pacientes que acaban la fase de seguimiento.
La dosis recomendada de inicio de iloperidona es de 1 mg, 2 veces al día, con incrementos de 1 mg en cada toma, hasta una dosis de 6 a 12 mg dos veces al día (12-24 mg/día). Las dosis deben reducirse la mitad en pacientes que reciben inhibidores potentes de los CYP2D6 y CYP3A4, así mismo se debe actuar con precaución cuando se coadministre junto a otros medicamentos que se sepa que también prolonguen el intervalo QTc. Hay que tener en cuenta que, aunque no está recomendada, la polifarmacia antipsicótica es frecuente en psiquiatría.
Iloperidona parece un antipsicótico más, a ubicar entre risperidona, paliperidona y ziprasidona, con los que comparte estructura química y perfil de seguridad. No parece aportar nada nuevo al tratamiento de la esquizofrenia.
La esquizofrenia es un trastorno crónico, que afecta a las personas en las épocas tempranas de su vida adulta, y conlleva una carga tremenda de sufrimiento, discapacidad y disfuncionalidad en las personas que la padecen y sus familias. Las necesidades de las personas con esquizofenia son enormes, y generalmente insatisfechas, lo último que las personas con esquizofrenia necesitan son nuevos medicamentos que no aportan nada nuevo frente a los previamente existentes. Es más, estos nuevos medicamentos sustraen recursos que deberían ser invertidos en otras áreas verdaderamente carenciales, como recursos para una vida independiente, pisos protegidos, programas de inserción laboral, detección precoz de pródromos y apoyo domiciliario en las crisis y un largo etcétera. ,
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Bibliografía
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(2) Kelleher JP, Centorrino F, Albert MJ, Baldessarini RJ Advances in atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia: new formulations and new agents. CNS Drugs. 2002;16:249-61.
(3) Kalkman HO, Subramanian N, Hoyer D. Extended radioligand binding profile of iloperidone: a broad spectrum dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:904-14.
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