Me cuesta orinar.....

MR es un paciente diagnosticado con esquizofrenia paranoide presenta dificultades en la micción de la orina, retención urinaria obstructiva posiblemente relacionadas con hipertrofia benigna de próstata.

Este paciente está siendo tratado con:

-          Silodix (silodosina) 8mg 1/día
-          Abilify (aripiprazol) 15mg 2/día
-          Diazepam 10mg 3/día
-          Dormodor (flurazepam) 1comp
-          Seroquel (quetiapina) 500mg/día
. y un medicamento para colesterol cuyo nombre no recuerda

Sospechamos que el presente tratamiento perjudica la dificultad de orinar, debido a los efectos anticolinérgicos que presenta la quetiapina.¹ Tanto los fármacos con acción anticolinérgica como las benzodiazepinas han causado dificultades urinarias. Además, juntar dos benzodiazepinas no hay evidencia significativa de que produzca efectos positivos².  Lo mismo ocurre con la politerapia antipsicótica (quetiapina+aripiprazol), no esta demostrada su eficacia. ⁵


Se usan dosis diarias por encima de lo recomendado: ³

 -    Benzodiazepinas : Diazepan 3 dosis al dia de 10 mg equivalen a 3 DDD(Dosis Diaria Definida) y el flurazepam 30 mg al día que equivale a su DDD, en total serían 4 DDD de benzodiazepinas, es decir 4 veces más que la dosis mediana empleada en clínica.

 -   Antipsicóticos: Abilify toma 2 dosis de 15 mg, equivalente a 2 DDD, y el Seroquel toma 500mg al día, equivalente a 1,25 DDD, siendo el total 3,25 DDD en terapia antipsicótica.

Quizás sería conveniente una monoterapia antipsicótica con un neuroléptico típico como el haloperidol que presenta menos efectos anticolinérgicos (retención urinaria) que perjudican la mejoría del problema en discusión, además de menos efectos hipotensores con taquicardia compensatoria (producido por la quetiapina, también señalado por el paciente).⁴

Aunque debemos recordar que el paciente tuvo síntomas extrapiramidales mientras tomaba risperdal consta 50mg cada dos semanas, esto equivaldría aproximadamente entre 12-16mg de haloperidol, una dosis entre 5-10mg no tendría por qué manifestar estos efectos adversos.⁵

Otra posibilidad sería continuar con Abilify en monoterapia, a dosis máximas de 30mg al día( DDD= 15mg/día). Las razones para el uso de este fármaco, es que no esta implicado en la producción de los efectos adversos y además el paciente comentó una mejoría al empezar a tomar dicho fármaco, pero nunca se llegó a utilizar en monoterapia, como recomiendan las guías.⁶

Por otra parte quizás la terapia cognitiva necesaria para la mejoría de la esquizofrenia paranoide, está dificultada por el empleo masivo de benzodiazepinas y neurolépticos con acción anticolinérgica, que reducen la memoria que necesita el paciente para avanzar en su terapia psicológica. Aparte el paciente señala la necesidad de realizar actividades por la tarde, asunto imposible dado el nivel de sedación producido por el exceso de benzodiazepinas. De hecho el paciente ha comentado la necesidad de tomar 3 ó 4 cafés al día para contrarrestar el efecto sedante, indicativo de que la dosis esta muy por encima de lo necesario, creando un círculo vicioso.

Habría que ir disminuyendo la dosis de benzodiazepinas poco a poco, primero quitar la de la hora de comer, dejar solo la de la noche para poder dormir. La más adecuada sería una de vida media larga para tener efectos todo el día.

Por tanto, primero habría que ir disminuyendo la dosis de quetiapina hasta eliminación en un proceso gradual de semanas. Y después disminuir las benzodiazepinas a una sola de vida media larga por la noche.

El aumento de las transaminasas puede estar producido por cualquiera de los medicamentos que toma. Si existe daño hepático el metabolismo de los fármacos está alterado y su efecto por tanto puede ser mayor.⁶

Si con estos cambios terapéuticos (reducir carga anicolinérgica) observamos una mejoría se podría considerar la retirada del Silodyx y en caso de que no fuera así habría que pensar en añadir finasterida.

1-      Paco Martinez Granados,  Plan para la prevención de problemas de salud añadidos a causa de la intervención. 15 de diciembre de 2011 http://www.institutopsicofarmacologia.com/2011/12/plan-para-la-prevencion-de-problemas-de.html
 2-      Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2012 May;69(5):476-83.
3-      http://www.whocc.no/atc_ddd_index/
4-      Chef M, Mulsant BH, Pollock BG, Lehman ME, Greenspan A, Mahmoud RA, et al. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008;56:1333-41
5-      Robert W. Buchanan, Julie Kreyenbuhl, Deanna L. Kelly. The 2009 Schizophrenia PORT Psychopharmacological Treatment Recommendations and Summary Statements.  Schizophrenia Bulletin vol.36 nº1 pp. 71-93, 2010.
6-      Catálogo de medicamentos 2010, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.

Se trata de un paciente de 43 años, diagnosticado de esquizofrenia paranoide con antecedentes familiares de trastornos psicóticos. Tiene estudios hasta 6º de EGB y era transportista. Presenta antecedentes de consumo abusivo de alcohol hasta 2007. Recibe una pensión por discapacidad absoluta de 690 €. Su hermana es su principal apoyo.

Presenta relación delirante de prejuicio y de categoría religiosa con el diablo y espíritus que entran en su casa. Tiene alucinaciones auditivas, ilusiones ópticas e ideación persecutoria (siente miedo al salir a la calle, a ser atacado…). Respecto a los síntomas negativos presenta pérdida de memoria, hipoprasexia, dificultad en la comprensión verbal, apatía, abulia, clinofilia y aislamiento social.

Tiene limitaciones al realizar tareas domésticas relacionadas en gran medida por la sintomatología.

Los objetivos en su rehabilitación son estimulación cognitiva, entrenamiento de habilidades sociales y fomentar relaciones interpersonales, organización del tiempo libre y ocio.

La actitud del paciente hacia el tratamiento y la enfermedad es positiva, reconociendo la necesidad de continuar el proceso de rehabilitación y mantener un nivel de actividad como el conseguido hasta ahora.

El tratamiento psiquiátrico se inicia en 2009 con risperidona y se observó una mejoría parcial, se le retiró por efectos secundarios y siguieron con otros tratamientos incluido el Leponex pero ninguno eliminó los síntomas positivos, por todo esto se derivó al hospital de día de San Juan en 2010.

El paciente refirió que obtuvo una mayor mejoría con la introducción de Abilify a su tratamiento (deja de oír voces).

Actualmente vive solo en su casa, y por las mañanas acude al centro de día.

Escala PANSS en la actualidad:

- PANSS- P: Puntuación de 14 (percentil 10)
- PANSS-N: Puntuación 20 (percentil 30)
- PANSS-PG: Puntuación 36 (percentil 20)

Escala de ZUNG para la depresión tiene una puntuación total de 45, depresión subclínica y variantes normales.

En la escala de autoestima de Cooper- Smith, puntuación de 12 sobre 25. Pobre autoestima.

Respecto a las analíticas y problemas de salud: 

-          29/12/10: Acude a urgencias y se le diagnostican edemas EEII, posible RAM a fármacos. Se receta Seguril.
-          14/02/11: LDL y TG altos.
-          13/04/11: Hematuria ligera con función renal normal, hipercolesterolemia y proteínas totales normales. Síntomas de patología obstructiva baja urinaria, compatible con hipertrofia benigna de próstata.
-          9/08/11: Colesterol y triglicéridos altos, GGT alta y hemoglobina elevada.
-          11/11/11: Urgencias por diarrea y le diagnostican gastroenteritis aguda.
-          6/03/12: TG, GOT y GPT elevados, hemoglobina alta.
-          22/06/12: TG elevados, y vitamina B12 baja.

Problemas posiblemente relacionados con la medicación pasada:¹
-          Hipercolesterolemia y aumento de peso por risperdal y olanzapina.
-          Incremento del apetito, por olanzapina
-          Síntomas extrapiramidales, temblor… por Risperdal Consta
-          Hipotensión con taquicardia refleja por risperidona.
-          Sedación, producido por olanzapina
-          Edemas por olanzapina y risperidona.
-          Elevación de transaminasas, debido a olanzapina

Problemas posiblemente relacionados con la medicación actual:
-          Hipotensión con taquicardia refleja, posiblemente producido por quetiapina, aripiprazol, o por silodosina.
-          Sedación, producido por las benzodiazepinas y la quetiapina.
-          Dificultad de orinar, por quetiapina y benzodiazepinas (acción anticolinérgica).
-          Elevación de transaminasas, debido a la rosuvastatina y quetiapina.
-          Hipercolesterolemia y aumento de peso por quetiapina.
-          Síntomas extrapiramidales, temblor. Producidos por quetiapina.

Los datos recogidos y el informe se han elaborado a partir del historial clínico del paciente y la entrevista mantenida con él.

1- Medimecum, guía de terapia farmacológica (2012) .

Informe elaborado por estudiantes de 5º Farmacia de la Universidad Miguel Hernández, revisado por  Emilio Pol Yanguas, doctor en farmacia, farmacéutico de hospital


PD: Días después de entregar el informe, el psiquiatra del centro de salud que atiende a MR se puso en contacto telefónico con el servicio de farmacia, para interesarse y comentar el informe. Se discutió la sospecha de RAM, se decidió un plan de acción (que coincide con el expuesto en el informe), y se valoró la urgencia de la intervención. Acordándose mantener las fechas de vista previstas, es decir visita en 15 días, para no alarmar al paciente, dado que la situación si bien molesta y de riesgo requería intervención pronta, pero no inmediata.

Los probelmas médicos y conductuales en la discapacidad intelectual pueden ser efectos 2º de los psicofármacos

Valdovinos MG, Caruso M, Roberts C, Kim G, Kennedy CH. Medical and behavioral symptoms as potential medication side effects in adults with developmental disabilities. American Journal on Mental Retardation 2005; 110:164-70

http://www.aaiddjournals.org/doi/abs/10.1352/0895-8017(2005)110%3C164:MABSAP%3E2.0.CO;2

Este estudio pretende revisar los efectos adversos que produce el uso de medicación psicotrópica en pacientes con discapacidad intelectual (DI) ya que  el rango de uso de estos fármacos en esos pacientes es de un 18-49% y no se conocen bien las reacciones adversas que pueden producir en este tipo de pacientes.

Los individuos con DI presentan ciertas dificultades a la hora de que podamos detectar bien los efectos adversos ya que no pueden expresarse y comunicarse correctamente. Para esta detección se han utilizado tres tipos de escalas: monitorización de efectos adversos específicos asociados a esa clase de medicación, escalas de medida de efectos adversos para cualquier clase de medicación y escalas de efectos adversos específicos.

Se clasificaron los efectos adversos en 6 categorías generales:

-         Gastrointestinales: diarrea, aumento apetito, estreñimiento, nauseas, vómitos…

-         Neurológicos: torpeza, desmayo, marcha tambaleante, parpadeo, temblores…

-         Estado de ánimo: llorar, enfados, cambios de humor rápidos…

-         Habla: hablar en voz demasiado alta/baja, repetirse…

-         Sueño: dificultades para dormir, interrupción sueño, quedarse dormido durante el día, insomnio…

-         Salud general: fiebre, incremento salivación, congestión nasal, pérdida cabello, decoloración uñas, anemia…

Resultados:

El 89 % de los efectos adversos detectados fueron los reflejados en Physicians Desk Reference. En general cada paciente tuvo una media de 8.6 efectos adversos (rango de 2-18) .

Hubo diferencias en el número de síntomas dentro de cada categoría observándose un número mayor en los efectos neurológicos y gastrointestinales.

Durante los dos años de esta revisión cada paciente experimentó una media de 2.3 cambios en la medicación. Estos cambios fueron aumentar dosis (47%), añadir un nuevo fármaco (43%), disminuir la dosis (17%) y discontinuidad de la medicación (33%). Se observó una relación significativa entre la desaparición de efectos adversos y el número de cambios de la medicación. Este hecho fue más significativo en la categoría de estado de ánimo, en la cual 10 de cada 15 participantes experimentó un aumento de la medicación.

Discusión:

Algunos de los efectos adversos detectados como problemas gastrointestinales, en el sueño… pueden no estar causados por la medicación psicotrópica.

Mª Luisa Ibarra Mira  y Cristina Planelles Martínez (Estudiantes de 5º y 4º curso de Farmacia, Universidad Miguel Hernández)

¿Son útiles los neurolépticos en el tratamiento de las conductas agresivas en personas con discapacidad intelectual?: un ensayo aleatorizado controlado

Neuroleptics in the treatment of aggressive challenging behaviour for people with intelectual disabiliti: a randomised controlled trial

http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1321.htm

Health Technol Assess 2009;13(21):1–77

Introducción: comprobar la eficacia en dos fármacos antipsicóticos (risperidona y haloperidol) y placebo en una población de discapacitados intelectuales que presentan agresividad.

Objetivos:

-         Comprobar los efectos de un tratamiento con haloperidol, risperidona o placebo en dicha población

-         Cuantificar los efectos adversos del tratamiento con estos fármacos

-         Comparar el coste económico de cada tratamiento

Método:

Se trata de un ensayo clínico doble ciego en el que participaron 86 pacientes con discapacidad intelectual que presentan agresividad. Predominaron los hombres, siendo el 62 %. Para la elección de dichos pacientes se pusieron en contacto con centros de discapacitados siendo la gran mayoría población inglesa. Dentro de este grupo se encontraban pacientes con agresividad a diferentes niveles (30 leve, 41 moderado, 14 grave y 1 límite).

A cada uno de ellos se le asignó un tratamiento al azar pudiendo ser: risperidona, haloperidol, risperidona + haloperidol  o placebo dando libertad a cada centro de elegir la dosis (risperidona0.5-2mg/día y haloperidol: 1.25-5mg/día). La mayoría optaron por empezar con una dosis baja e ir aumentándola durante las 26 semanas que duraba el estudio aunque no todos eligieron esta opción, pues en algún caso se mantuvo la dosis constante y en otro la fueron disminuyendo.

Resultados:

Se observó que a la cuarta semana ya disminuyó la agresividad de todos ellos, principalmente en aquellos pacientes que tomaban placebo (79%) y la menor disminución fue en los tratados con la combinación risperidona+haloperidol.

Las reacciones adversas y el coste económico también fueron inferior con el grupo de placebo.

Conclusión:

No hay evidencias para afirmar que administrar risperidona o haloperidol a dosis bajas ofrezca alguna ventaja respecto al placebo en pacientes con discapacidad intelectual que presentan agresividad.

El tratamiento actual con neurolépticos debería ser revisado ya que la prescripción de muchos de ellos son innecesarios, al igual que otras enfermedades relacionadas con discapacidad intelectual.

Mª Luisa Ibarra Mira  y Cristina Planelles Martínez (Estudiantes de 5º y 4º Farmacia, Universidad Miguel Hernández)

discapacidad intelectual, definición, factores etiológicos, clasificación, diagnóstico, tratamiento y pronóstico

Katz G, Lazcano-Ponce E. Intellectual disability: definition, etiological factors, classification, diagnosis, treatment and prognosis. Salud Publica Mex 2008; 50 (S2):S132-41, accesible en

http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=10608705

Etiología y clasificación:

Múltiples factores causales están relacionados con la discapacidad cognoscitiva y pueden clasificarse de la siguiente manera:

-         Genéticos: aquellos que heredamos de nuestros progenitores como por ejemplo alteraciones hereditarias cromosómicas( Sd. De down, Sd. Cromosoma X frágil)

-         Adquiridos: que pueden ser congénitos (toxoplasmosis, Sd. Fetal alcoholico…) o de desarrollo (kenicterus, meningitis, encefalitis…)

-         Ambientales y socioculturales

Del mismo modo, en cuanto a la clasificación, la discapacidad cognoscitiva tiene como común denominador un nivel de funcionamiento intelectual por debajo de lo normal; sin embargo, la medida en que una persona es incapaz de afrontar las demandas establecidas por la sociedad para su grupo de edad ha dado origen a cuatro grados de severidad: ligera, moderada, grave y profunda.

Diagnóstico:

El historial clínico debe hacer énfasis en el cuidado de la salud durante el periodo prenatal, perinatal y postnatal e incluir los resultados de todos los estudios previos, incluyendo un árbol genealógico de al menos tres generaciones y una búsqueda intencional de antecedentes familiares de retraso mental, enfermedades psiquiátricas y anomalías congénitas. El examen físico debe concentrarse en anomalías secundarias y en malformaciones congénitas, medidas somatométricas, y evaluaciones del fenotipo neurológico y conductual. Si no es posible establecer un diagnóstico clínico, se deben hacer estudios citogenéticos de alta resolución en adición a las evaluaciones clínicas metabólicas. Si no se identifican datos anormales, el siguiente paso consiste en la evaluación de trastornos cromosómicos submicroscópìcos.

Prognosis:

La discapacidad intelectual no es curable, sin embargo, el prognóstico es bueno en términos generales cuando se usa como parámetro el bienestar emocional del individuo.

Conclusiones:

El tratamiento para discapacidad intelectual requiere de un enfoque amplio. Sin embargo, la tarea principal y quizás la única que tiene aplicación es la detección de las limitaciones y habilidades en función de la edad y expectativas para el futuro de la persona, con el único fin de proporcionar el apoyo necesario para cada una de las dimensiones o áreas en las que se expresa y expone la vida del individuo.

 

Mª Luisa Ibarra Mira  y Cristina Planelles Martínez (Estudiantes de 5º y 4º curso de Farmacia, Universidad Miguel Hernández)

ANTIPSICÓTICOS VERSUS PLACEBO EN LA PREVENCIÓN DE RECAÍDAS EN ESQUIZOFRENIA: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS

Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, Davis JM. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis.  The Lancet, 2012; 379:2063 – 71. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60239-6/abstract . Comentarios al artículo arriba enlazado por Hilda Ferrero, estudiante de 5º curso, Facultad de Farmacia; Universidad Miguel Hernández.

Resultados y comentarios

En estudios previos se ha observado que el 80% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, recaen durante los  primeros 5 años. Esta recaída se suele dar a los meses o años tras de la retirada de la medicación. Por ello en la revisión se plantea la siguiente pregunta ¿deberían los pacientes que solo han sufrido un episodio agudo seguir un tratamiento antipsicótico mantenido?¿durante cuanto tiempo?.

Para intentar responder a esta pregunta en la revisión y el metanálisis se reevalua el uso de antipsicóticos frente a placebo para evitar las recaídas en la enfermedad, ya que en revisiones anteriores no se ha detallado mucho al respecto El tipo de paciente incluido en esta revisión padece un trastorno esquizofrénico y se encuentra en una fase estable de la enfermedad.

Las dosis estudiadas eran distintas entre los estudios, pero se estudiaron como equivalentes de 459mg de clorpromazina. Esta forma de analizar las dosis puede generar sesgos ya que en ningún momento se muestra una tabla de equivalencias.

Para evitar sesgos 16 estudios fueron aleatorizados adecuadamente y 18 presentaban una asignación oculta correcta. El resto se aleatorizaeron pero no se menciona ningún detalle al respecto. Excepto 2 estudios, todos fueron doble ciegos pero solo 3 de ellos confirmaron que el procedimiento fue correcto. En este punto cabe decir que el ciego y el enmascaramiento son difícil de mantener en estos medicamentos ya que los efectos adversos suelen ser muy llamativos.

Muchos protocolos consideraron la recaída una razón para excluir a los pacientes del estudio dando lugar a altas tasas de abandonos. Otra información dada de forma selectiva son los efectos adversos, algunos investigadores solo los comunican cuando afectan al menos del 5-10% de los pacientes. Aquí  se da una intranotificación de los efectos adversos y la interrupción de los estudios suele favorecer la sobreestimación de los efectos de los fármacos. En los análisis intermedios, no se especifica si la interrupción del estudio se debe a altas tasas de recaídas, a la falta de eficacia de los antipsicóticos o al aumento de efectos adversos

Otros sesgos que aparecen en los distintos estudios se deben a: una finalización temprana del estudio tras un análisis intermedio, las altas o bajas dosis, datos basales no homogéneos entre grupos, pérdida del ciego tras recaídas y alteraciones en la aleatorización .

Los datos de recaídas, readmisión y abandonos estaban muy bien recogidos, pero por el contrario los datos de suicidio y calidad de vida fueron escasos, y los que recogían la situación laboral de los pacientes muy escasos. Ninguno de los estudios había evaluado el grado de satisfacción de los cuidados recibidos.

Al evaluar los resultados para responder a la pregunta principal de la revisión, estos mostraron que pocos pacientes con terapia antipsicótica recayeron frente al grupo placebo. Esta diferencia se observó en todos los intervalos de tiempo estudiados y fue independiente de la duración del estudio.

En cuanto a los costes, menos de 1/3 de los pacientes tuvieron recaídas graves en las que fuera necesaria la hospitalización. Cuando los análisis recogían información tanto de las recaídas como de las readmisiones se observó que un 25% de los pacientes con antipsicóticos recayó frente a un 69% en el grupo placebo.

La principal causa de abandono fueron las recaídas ya que era motivo de retirada estipulado en los protocolos. Los abandonos por efectos adversos no fueron muy significativos. Estos efectos no se recogen bien, y por otra parte muchos de los efectos adversos en la esquizofrenia se asumen como parte de la enfermedad y por tanto no se tienen en cuenta.

Al finalizar los estudios el número de pacientes que habían empeorado era menor en el grupo tratado que en el grupo placebo. En la revisión no se especifica como se midió ese emperoramiento/mejoría.  Pocos pacientes tratados con respecto a placebo, tuvieron un comportamiento agresivo (solo se evalúa  a menos del 10% de la población).

En 3 estudios se observó que la calidad de vida fue mayor en el grupo con antipsicóticos. Únicamente en 2 estudios describieron la condición laboral de los pacientes y entre ambos grupo no hubo diferencias.

Tampoco hubo diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa, natural, suicidio o intento de suicidio, aunque cabe decir que el número de muertes fue pequeño.

Sin embargo, en el grupo tratado se observaron más efectos adversos que en el placebo (alteraciones en el movimiento, acatisia, distonía, uso de antiparkinsonianos, sedación, aumento de peso). La discinesia se dio más frecuentemente en el grupo placebo (puede deberse a la retirada brusca de la medicación). En de pacientes en los que al menos un se observó un efecto adverso no se encontraron entre los dos grupos diferencias significativas.

Con las formulaciones depot de haloperidol y flufenazina se observó un mayor  efecto que con otros antipsicóticos, este hallazgo también se contrastó con las formulaciones orales. Analizan las fórmulas depot por principio activo, pero no las orales, y entre las depot no se incluye la de risperidona, ni tampoco clozapina. En cuanto al análisis de haloperidol depot solo incluyen a 20 pacientes.

En cuanto a la eficacia de los antipsicóticos de 1ª generación frente a los de 2ª generación, tampoco se detectaron diferencias significativas.

No se encontraron diferencias a la hora de evaluar el efecto antipsicótico con el tiempo que el paciente llevaba estable. Incluso en pacientes que llevaban estables 3-5-6 años las recaída fueron mayores en el grupo placebo.

Tampoco influyó que el medicamento se retirase de forma brusca o de forma gradual, pues no se modificó la tasa de recaída.

El único factor estadísticamente significativo de la meta-regresión fueron las diferencias entre fármaco y placebo que disminuían con el paso del tiempo.

Incluso cuando únicamente se analizaron pacientes que no habían recaído en 3, 6 o 9 meses, los antipsicóticos seguían siendo más efectivos que placebo.

Discusión

 Esta revisión llega a la conclusión de que un tratamiento antipsicótico mantenido reduce considerablemente el riesgo de recaídas en pacientes esquizofrénicos durante 2 años . Los fármacos tienen un efecto especialmente importante en aquellos pacientes que han tenido 1 solo episodio o los pacientes que están en periodo de remisión, pero parece que el efecto antipsicótico disminuye con el tiempo.

Los profesionales sanitario necesitan saber si pacientes tratados que han estado estables durante un periodo de tiempo, todavía responden a la medicación o si no van a necesitar más los antipsicóticos. La reducción en las recaídas no difiere entre el grupo tratado y control cuando los pacientes han estado estables durante 3-6 años.

Desde el primer episodio, el tiempo de estabilidad más largo fue de 1 año, este dato podría utilizarse como el tiempo mínimo recomendado en un tratamiento antipsicótico mantenido.

La meta-regresión indica que los antipsicóticos pueden perder efectividad con el tiempo. Sin embargo en estudios de 1 año o menos de duración, esta pérdida de efectividad no se detecta. La mayoría de pacientes de los grupos placebo habían recaído al año, así que la diferencia del efecto a largo plazo podría explicarse porque los pacientes en tratamiento continúan estables.

Esta disminución del efecto se puede deber a muchos factores tales como la brevedad o prolongación de los estudios o a una disminución de la adherencia en el grupo tratado con el tiempo. Pocos investigadores revisaron el cumplimiento terapéutico en el estudio lo que también podría suponer una pérdida en la efectividad.

Los estudios no apoyan la hipótesis de que el efecto beneficioso de los antipsicótico se deba únicamente a la psicosis por supersensibilidad. Tampoco se puede decir que haya diferencias entre una retirada de la medicación abrupta o gradual, ni tampoco que el tiempo de retirada gradual influya. Aunque 3 de los estudios analizados muestran  que con la retirada brusca de fármacos las tasas de recaídas son mayores. En el tercer estudio, si se observó que la retirada brusca de flufenazina oral frente a la depot, aumentaba el riego de recaídas (solo duró 15 semanas, tiempo quizás corto para que toda la flufenazina se  haya eliminado) . Aun con ello, la revisión recomienda una retirada gradual, ya que el metanálisis puede que no tenga la suficiente sensibilidad para detectar esta diferencia, y la psicosis por supersensibilidad podría explicar solo una parte la disminución del efecto antipsicótico con el tiempo.

Dado que la estancia hospitalaria es el coste principal en el tratamiento de la esquizofrenia, el estudio de las recaídas es importante. La diferencia en el riesgo de recaída entre el grupo tratado y control fue mucho mayor que las readmisiones. En los costes calculados se debe tener en cuenta que menos de un 1/3 de las recaídas necesitaron ingreso hospitalario.

Los antipsicóticos mejoran el comportamiento agresivo, uno de los aspectos que más estigmatizan la esquizofrenia y que puede afectar a la vida social de los pacientes. El estudio de la calidad de vida de los pacientes es fundamental, porque es un indicador de la efectividad y efectos adversos. Sin embargo existen pocos estudios que nos informan de la situación laboral y en estos no se detectan diferencias entre grupos.

Pocos estudios revelan datos sobre mortalidad y suicidio así que esta duda queda todavía por resolver. Los antipsicóticos producen varios efectos adversos como aumento de peso, preocupante ya que puede desencadenar diabetes y ACV. En el grupo control aparece con más frecuencia la discinesia, que puede explicarse por aparición de un efecto rebote al retirar la medicación de manera brusca (más estudios para conocer si los efectos son nuevos o ya existían antes de la aleatorización) (se deben priorizar estudio de larga duración para evaluar la mortalidad y la morbilidad).

En los estudios realizados hace 50 años se utilizaban distintas definiciones de recaída, para evitar esta heterogeneidad del concepto se precisa universalizar las definiciones tanto de recaída como de estabilidad.

Las diferencias en la eficacia entre principios activos son pequeñas , con la excepción de clozapina. Sin embargo si se observó un incremento de la eficacia en el tratamiento con haloperidol y flufenazina depot.

Tampoco se aprecia diferencia en la efectividad de los antipsicóticos de 1ª generación frente a los de 2ª, salvo en los efectos adversos.

Opinión

A lo largo del texto muchos de los datos analizados como efectos adversos, comportamientos agresivos, empeoramiento de la enfermedad, necesitan ser analizados en profundidad. Se deben definir correctamente estos conceptos y posteriormente describir y concretar las herramientas de evaluación de los mismos. Por otra parte se debe realizar más estudios acerca de la calidad de vida y trabajo de los pacientes con enfermedad mental, además de priorizar también estudios de larga duración que evalúen la efectividad y la mortalidad de los antipsicóticos.

USO DE ÁCIDO VALPROICO EN ESQUIZOFRENIA.

La actividad del ácido valproico esta relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido inhibidor, el acido gamma-aminobutírico(GABA), al inhibir los enzimas encargados de su catabolismo. Pudiendo implicarse en la fisiopatología de la esquizofrenia ya que el GABA inhibe la actividad dopaminérgica.₁

 Recopilamos información sobre el ácido valproico para ver si esta demostrada su utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia:

 Existen estudios que aprueban el uso de ác.valproico en el tratamiento de la esquizofrenia, como el realizado con 12 pacientes hospitalizados con un episodio agudo de esquizofrenia tratados con haloperidol, añadiéndoles placebo o ác.valproico. Observándose que con la adición de valproico se presentaba una mayor mejoría en la escala de impresión clínica global. Tras la retirada del ác.valproico el día 15 se observan sus efectos durante las siguientes 3 semanas. Debemos tener en cuenta que el tamaño muestral fue muy pequeño, perdiendo validez este estudio (2000).₂

 Encontramos dos ensayos clínicos que comparaban la eficacia de la monoterapia con risperidona u olanzapina con la terapia añadiendo ácido valproico. En el primer ensayo (2003) se concluía que la adición del ácido valproico mejoraba antes los síntomas de exacerbación aguda sin embargo en el otro (2009) se concluía lo contrario, que no mejoraba la eficacia de la monoterapia. El diseño de los dos ensayos era idéntico aunque en el último y más reciente el tamaño muestral era mayor y también el tiempo de observación, por lo que si hubiera diferencias en la eficacia del tratamiento entre monoterapia y adición de valproico se hubieran detectado con mayor claridad y no fue así. _3,4

 Un ensayo clínico (2002) doble-ciego, placebo-control, se observó el uso del ác.valproico en individuos alcohólicos con el objetivo de disminuir la irritabilidad, hostilidad e impulsividad. Observándose un descenso significativo en la irritabilidad (utilizando el índice de hostilidad de Buss-Durkee) ₅

 En otro artículo se plantean dos casos de mujeres esquizofrénicas tratadas con haloperidol a dosis altas y valproico que cuando se retira este último aparecen signos de galactorrea, síntomas extrapiramidales y empeoramiento en la escala PANSS, lo que pretende justificar la utilidad del ácido valproico como modulador de la transmisión dopaminérgica. Se trata de casos aislados en los que puede que el hecho de bajar la dosis del haloperidol sea suficiente. (2004)₆

 En un estudio de 2004 se observó que la adición de ácido valproico a risperidona u olanzapina, redujo la hostilidad la primera semana de la administración, perdiendo la eficacia al terminar la semana. Concluyendo que el efecto en la hostilidad es independiente del efecto antipsicótico. ₇ Este estudio coincide en duración, número de pacientes y autores con el realizado en el 2003(referencia nº3)

 En casos de esquizofrenia con hostilidad se probó la utilidad del ácido valproico unido a risperidona en comparación con la monoterapia con risperidona, midiéndose los resultados en la escala PANSS, en la escala de hostilidad, en la de impulsividad y la observación de la enfermería. Los resultados no mostraron diferencias significativas en el comportamiento, aunque los tratados solamente con risperidona abandonaban antes el tratamiento(2007).₈

 En una revisión realizada en el 2008 sobre el uso de ácido valproico asociado a antipsicóticos se hace una lectura de los ensayos clínicos previos concluyendo que esta asociación podría ser útil en casos de esquizofrenia severa asociada a agresividad. Pero el tamaño muestral de los ensayos realizados hasta el momento no es lo suficientemente grande para sacar datos realmente concluyentes, además de ser a corto plazo e incompletos. ₉

Con posterioridad se realizó el ensayo clínico de 2009, citado anteriormente (ref. 4), con el tamaño muestral y el diseño adecuado concluyendo que no.

 Un ensayo clínico doble ciego randomizado, se estudiaron 3 grupos tratados con antipsicótico + lamotrigina, ác. valproico o placebo. Para analizar si mejoraban la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos), la escala de depresión, la escala de desmoralización y la impresión clínica global. Los resultados no reflejaron la utilidad de la adición de ác. Valproico o lamotrigina en la mejora de los síntomas.₁₀

También se ha observado que en un estudio pequeño el ácido valproico mejoraba la discinesia tardía. ₁₁

Respecto a la farmacocinética:

Encontramos un estudio nos indica que no existe interacción farmacocinética entre el ác.valproico y el haloperidol, al contrario de lo que ocurre con la carbamazepina y el resto de neurolépticos (interacción a nivel hepático, aumentándose el riesgo de abandono del tratamiento) ₁₂

Otro estudio en el que se administraba en un grupo primero ácido valproico y después se añadía quetiapina y en otro grupo con el orden invertido para observar como se afectaba a las concentraciones plasmáticas de fármaco con la adición del segundo. Se concluía que no había interacciones significativas entre ambos fármacos. (2007)₁₃

Respecto a los efectos adversos:

 La adición de valproico supone un aumento del riesgo metabólico asociado a olanzapina y risperidona.₁₄

Los posibles beneficios en el tratamiento de la discinesia tardía con ácido valproico no compensa el riesgo de aparición de efectos adversos como la sedación o la ataxia.₁₅

Conclusiones:

Con todo esto podemos concluir que la adición de ácido valproico en el tratamiento de la esquizofrenia puede estar justificado excepcionalmente y de forma correctamente monitorizada en pacientes con hostilidad, irritabilidad en ataque agudo o pacientes esquizofrénicos con problemas de abuso alcohólico. En el resto de casos no esta justificado su uso al no estar probada su eficacia por encima del tratamiento con monoterapia antipsicótica, superando los efectos adversos a los posibles beneficios.

La relación entre la concentración plasmática y la actividad de este fármaco no esta claramente establecida. Al saturarse las proteínas plasmáticas, el fármaco se distribuye a otros compartimentos más profundos, aumentando el volumen de distribución(al ser de coeficiente de extracción bajo), pudiendo llegar a acumularse hasta 3 semanas después, aumentando así la toxicidad.

El tratamiento se iniciaría con dosis de 15mg/kg/24 horas aumentándose hasta un máximo de 30mg/kg/24 horas. La duración del tratamiento sería de una semana, observándose sus efectos terapéuticos hasta tres semanas después por lo que su uso crónico no estaría justificado.₁

ver tambien: (cita 4)
http://www.institutopsicofarmacologia.com/2010/05/el-acido-valproico-depakine-no-ayuda.html

Bibliografía:

1-Catálogo de medicamentos 2010, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.

2-Randomized, placebo-controlled pilot study of divalproex sodium in the treatment of acute exacerbations of chronic schizophrenia. J Clin psychopharmacol. 2000 Jun;20(3):357-61

3-Effect of Divalproex Combined with Olanzapine or Risperidone in Patients with Acute Exacerbation of Schizophrenia. Neuropsychopharmacology (2003) 28, 182-192.

4-Divalproex ER Combined with Olanzapine or Risperidone for Treatment of Acute Exacerbations of Schizophrenia.Neuropsychopharmacology (2009) 34, 1330-1338

5- The use of divalproex in alcohol relapse prevention: a pilot study. Drug Alcohol Depend, 2002 Aug 1;67(3):323-30.

6-Valproic Acid Induces Manifestations of Simultaneous Dopamine Enhancement and Reduction in Schizophrenia. Neuropsychopharmacology (2004) 29, 1217

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9-Valproate for Schizophrenia.Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD004028

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11-Augmentation of atypical antipsychotics with valproic acid. An open-label study for most difficult patients with schizophrenia. Hum psychopharmacol. 2009;24(8):628-38

12-Effects of carbamazepine and valproate on haloperidol plasma levels and on psychopathologic outcome in schizophrenic patients. J Clin psychopharmacol 1999 Aug; 19(4):310-5.

13-Open-label steady-state pharmacokinetic drug interaction study on co-administered quetiapine fumarate and divalproex sodium in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or bipolar disorder. Hum Psychopharmacol. 2007; 22(7): 469-76

14-A 12-month randomized, open-label study of the metabolic effects of olanzapine and risperidone in psychotic patients: influence of valproic acid augmentation. J. Clin psychiatry. 2011; 72(12): 1602-10

 15-Gamma-aminobutyric acid agonists for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13; (4): CD000203

Realizado por estudiantes de 5º de Farmacia, Universidad Miguel Hernández: Joel Rodríguez Del Amo y María Luisa Ibarra Mira, supervisado por Dr. Emilio Pol Yanguas