Enuresis nocturna: un trastorno inducido por antipsicóticos de segunda generación infraestimado e infravalorado.

La enuresis nocturna (emisión incontrolada e involuntaria de orina durante el sueño) es un problema que afecta a muchos niños, afectando en ocasiones a la calidad de vida de estos y a su autoestima.  Sin embargo puede ser también un efecto secundario de los antipsicóticos de segunda generación. Desde 1990 este evento adverso se venía describiendo en algunos casos clínicos, si bien, es probablemente uno de los efectos secundarios menos conocidos de los antipsicóticos.

Como hemos comentado ya en alguna ocasión, los ensayos clínicos no están diseñados para averiguar la incidencia real de las reacciones adversas, dejándose este trabajo para la fase IV del ensayo, que es una fase post-comercialización y para la que el sistema sanitario no destina suficientes recursos. Con lo cual nos acabamos enterando de las cosas con años de distancia desde la comercialización, como es el caso de la reacción adversa que comentamos hoy, gracias a un estudio de cohortes publicado este mes en el British Journal of Psychiatry.

Este estudio se inició porque en Nueva Zelanda tienen en marcha un sistema bastante bien desarrollado (y que por cierto, aprovecha los recursos e infraestructura que ofrecen las oficinas de farmacia, no como en España, donde no se aprovecha lo más mínimo). El programa al que me refiero es el Intensive Medicines Monitoring Programme (IMMP), el cual recibió varios casos de enuresis nocturna asociados a clozapina, eran pocos, pero todos tenían en común que la relación de causalidad farmacológica era elevada. Dado que los ensayos clínicos y los estudios observacionales llevados a cabo hasta la fecha no han tenido sensibilidad para la detección de este fenómeno, los autores decidieron realizar un estudio de cohortes específicamente diseñado para esta cuestión: conocer con más exactitud la tasa de eneuresis nocturna con clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina.

Metodología

Para ello continuaron aprovechando la inmensa infraestructura y recursos que las oficinas de farmacia pueden proporcionar a un sistema sanitario cuando se sabe ver el potencial de esta integración. Es un tipo de estudio que en Nueva Zelanda está muy integrado, como digo, y sólo tienen que hacer preguntas específicas al sistema, para que este les devuelva la información, cada vez que lo consideran oportuno, lo cual es magnífico. En un primer lugar, señalan los medicamentos que quieren monitorizar. La captación de pacientes se hace desde las oficinas de farmacia, cada vez que un paciente acude a retirar estos medicamentos. Entonces se diseñan cuestionarios específicos que tengan sensibilidad para la identificación de las reacciones adversas que al sistema sanitario le interese observar. En este caso el cuestionario contenía preguntas específicas que permitieran la detección de la enuresis nocturna. Se excluyeron pacientes menores de 15 años y mayores de 64 años con el fin de aumentar la probabilidad de que la enuresis nocturna, si aparecía fuese debida al medicamento y no a otros procesos médicos. Más tarde los cuestionarios eran remitidos a los médicos, quienes lo completaban y remitían a su vez al IMMP. Los cuestionarios contenían las preguntas necesarias para que hubiese información suficiente para establecer la causalidad farmacológica con el algoritmo de Karl-Lasagna, que era establecida por un grupo cualificado de trabajo.

La tasa de enuresis nocturna para cada medicamento se calculó dividiendo un numerador de nuevos casos de eneuresis desde el inicio del medicamento, por el denominador que era el número de participantes que devolvieron el cuestionario al IMMP. Aquellas personas que dijeron tener este problema desde antes de haber empezado con su tratamiento fueron excluidas del estudio.

Resultados

En cuatro meses de captación de datos (de agosto a noviembre de 2004), se prescribió quetiapina, risperidona, olanzapina o clozapina a 979 personas, de los cuales una vez se excluyeron todas las prescripciones que no se correspondían con inicios de tratamiento, al final la cohorte la formaron 606 pacientes. El antipsicótico más prescrito fue risperidona (42%). Olanzapina representó un 22,5% de las prescripciones, quetiapina un 21,3% y clozapina un 14%. El diagnóstico más frecuente fue esquizofrenia y trastornos relacionados y los trastornos del humor representaron un 21%. No obstante, cerca de un 40% de la cohorte no mencionaron el diagnóstico que motivaba la prescripción del antipsicótico. En total se remitieron al IMMP 508 cuestionarios, con lo que la tasa de respuesta fue de un 79%.

Riesgo de enuresis nocturna

52 personas describieron tener enuresis nocturnas mientras estaban en tratamiento antipsicótico. 11 de estas personas dijeron tener estos síntomas desde antes de estar tomando medicación por lo que fueron excluidos del análisis. La frecuencia con la que ocurrieron estos eventos fueron:

               20,7% en personas en tratamiento con Clozapina (n=82).

               9,6% en personas en tratamiento con Olanzapina (n=115).

               6,7% en personas en tratamiento con Quetiapina (n=105).

               6,2% en personas en tratamiento con Risperidona (n=195).

Los ajustes por edad, sexo y duración del tratamiento no resultaron en diferencias en estos resultados.

Las respuestas a la pregunta “¿Cuántas veces ha ocurrido la enuresis nocturna desde que tomas la medicación?” fue contestada por un 90% de los 41 pacientes que manifestaron tener este problema. De ellos, el 19% dijo haberle ocurrido sólo una vez, un 16% dijeron que les había ocurrido un par de veces y un 65% dijeron que les ocurría con frecuencia.

Factores de riesgo para la enuresis nocturna

Un 24% de las personas que manifestaron tener este problema de salud, estaban en tratamiento con dos antipsicóticos, porcentaje que desciende a un 4% del resto de la cohorte que respondieron al cuestionarios, la diferencia es estadísticamente significativa (p<0,0005), es decir, otro argumento más (sumado a la falta de efectividad demostrada) del uso de polifarmacia antipsicótica.

Haber tenido este problema (enuresis nocturna) en la infancia parece ser otro factor de riesgo. En total 116 personas (un 27% de la cohorte) dijeron haber tenido enuresis nocturna con anterioridad.  Un 43% de los que manifestaron tener este problema en la actualidad desde que empezaron a tomar la medicación antipsicótica tenían además el antecedente de enuresis nocturna, versus un 20% en el resto de participantes (p=0.009).

Por otra parte, por la naturaleza del estudio, llevado a cabo en condiciones reales, solía ser frecuente que estas personas, además del antipsicótico estuviesen en tratamiento con otros psicofármacos (un 71%). No hubieron diferencias estadísticamente significativas (p=0,705) en el porcentaje de psicofármacos concomitantes entre ninguno de los grupos (risperidona, quetiapina, olanzapina o clozapina).

Discusión de los autores.

El gran hallazgo de este estudio es que uno de cada cinco personas entre 15 y 64 años que están en tratamiento con clozapina, están experimentando enuresis nocturna desde que iniciaron el tratamiento antipsicótico y que este riesgo es sólo un poco más bajo para los que estén en tratamiento con olanzapina, riesperidona o quetiapina.

El análisis estadístico cuando se ajusta por variables de confusión, no altera sus resultados.

La frecuencia con que ocurre la enuresis nocturna es bastante mayor a la que estaba descrita en base a ensayos clínicos (sobre un 0,5%), lo cual confirma que la evidencia aportada por los ensayos clínicos en cuanto a reacciones adversas suelen infraestimar la magnitud de la morbilidad medicamentosa.

El estudio no se restringió a un primer contacto con antipsicóticos de segunda generación y ha incluido algunos sujetos que llevan largos periodos de tiempo con alguno de estos fármacos. Es posible por tanto que haya habido casos de enuresis noctura farmacológica que hayan remitido espontáneamente y por tanto no se hayan contabilizado. Además, también es posible que este trastorno inducido por la medicación haya sido lo suficientemente problemático para las personas que lo han padecido como para haberlos llevado a un abandono del tratamiento. Estos pacientes que han abandonado el tratamiento por este motivo, pueden ser los casos de mayor gravedad, y no han sido incluidos en el estudio por el diseño del mismo, cuya captación de sujetos fue a través de las oficinas de farmacia, gente que iba a retirar medicamentos. Por lo tanto la tasa de 21% de enuresis nocturna inducida por antipsicóticos puede ser una tasa infraestimada, y no hay que descartar que la frecuencia real rea aún mayor.

Mecanismos posibles por los cuales los antipsicóticos pueden inducir la enuresis nocturna

No están claros. Los mecanismos fisiológicos que interfieren en el mantenimiento adecuado de la continencia urinaria son diversos, y son varios de estos submecanismos los que podrían estar interceptados por los antipsicóticos.

Por un lado la actividad anticolinérgica hace que se inhiba la contracción de la vejiga (lo que podría conducir al síndrome contrario, es decir, a la retención urinaria), pero lo habitual es que esta actividad de sume a otras muchas, ya que los antipsicóticos de segunda generación son bastante inespecíficos en su mecanismo de acción. La actividad antiadrenérgica puede deprimir el tono del esfínter de la vejiga urinaria. Otros mecanismos posibles pueden ser la sedación o la disminución del umbral para el potencial de acción de las células nerviosas.

Por otro lado, un mecanismo interesante sería uno indirecto: la diabetes mellitus cursa con poliuria lo cual puede resultar en incontinencia nocturna, y es conocido que los antipsicóticos atípicos pueden inducir diabetes mellitus.

Por otro lado la Diabetes insípida también es un trastorno que puede estar inducido por este tipo de antipsicóticos y que también cursa con poliuria. Este mecanismo fue propuesto en un caso de sobredosis a olanzapina, donde el paciente desarrolló una diabetes insípida y cuya poliuria fue resuelta con el uso de desmopresina intravenosa.

Conclusiones

Este estudio hecho en el mundo real nos recuerda que la enuresis nocturna es un problema relacionado con la medicación que puede estar siendo infravalorado por muchos motivos. En primer lugar la ocurrencia con que puede darse este problema es bastante superior a lo que dicen los ensayos clínicos, monografías, etc (al menos un 21% de las personas en tratamiento con clozapina y al menos un 10% para risperidona, olanzapina y quetiapina). En segundo lugar porque es un efecto secundario que puede resultar difícil de ser manifestado en la consulta, ya que puede resultar incómodo comunicarlo. En tercer lugar porque precisamente por esto, y porque realmente puede condicionar la vida de muchas personas, puede ser uno de los motivos que conduzcan al abandono de la medicación, y cuando el abandono se produce sin un asesoramiento adecuando y con apoyo técnico y humano, puede resultar en un abandono errático y conducir a recaídas (ver anteriores posts en cuanto a este tema). Por lo tanto se deben incorporar preguntas que focalicen en este trastorno y en sus consecuencias para la percepción de las personas que toman antipsicóticos de segunda generación.

El estudio arroja un dato que me gustaría resaltar para acabar: un factor de riesgo es la polifarmacia antipsicótica, como también lo es para otros problemas inducidos por fármacos como la prolongación del intervalo QTc, y la falta de evidencia científica que avale esta estrategia. ¿Cuántos argumentos más necesitamos para dejar de “pactarla” masivamente con los pacientes?

Paco Martínez Granados

Doctor, ¿qué haría usted en mi lugar?

 El alejamiento que los profesionales sanitarios tenemos con respecto a los pacientes es algo que ya se ha evidenciado en algún estudio. (Kikkert, Schene, & Koeter, 2006). La evidencia más palpable es cuando las personas toman la decisión de abandonar el tratamiento que le ha sido prescrito. Se sabe que cuanto menos participación de una persona en el proceso de toma de decisiones en su tratamiento farmacológico, mayor es la probabilidad de que abandone su tratamiento. El abandono puede verse como un exilio de una persona con su sistema de salud y evidencia la frontera existente entre ambos agentes. Por consiguiente, es pertinente que profundicemos en este alejamiento y que indaguemos en los mecanismos exactos que hacen que se produzca.

Esto es lo que trata de hacer un estudio experimental randomizado que salió publicado en 2010 en British Journal of Psychiatry (Mendel, Hamann, Traut-Mattausch, Bühner, Kissling, & Frey, 2010), que trata de indagar, como decíamos en este alejamiento, focalizando la cuestión en una pregunta “Doctor, ¿qué haría usted en mi lugar?”. Los autores defienden que se trata de una pregunta que suelen hacer las personas diagnosticadas de enfermedades cuando la decisión de elegir un tratamiento se les viene grande. El sentido de la pregunta cuando es enunciada por una persona es claro; según los autores de este estudio, al preguntar “Doctor, ¿qué haría usted en mi lugar?” lo que los pacientes buscan es que el médico vaya más allá de sus consejos técnicos y les revelen cuáles son sus preferencias personales si se imaginasen a ellos mismos en el lugar en el que los pacientes se encuentran, es decir, si se tronasen los roles y el médico fuera el paciente que busca ayuda en el sistema sanitario.  Los pacientes, al formular esta pregunta intentan también alejar a los médicos de consideraciones estratégicas impuestas por las autoridades sanitarias o de conflictos de intereses con la industria farmacéutica (intereses que, cada vez más, intuye la gente que está despertando del autoritarismo). Este alejamiento se manifiesta en más especialidades médicas, como recuerdan los autores, es conocido que los médicos se someten a menos intervenciones quirúrgicas que la población general, y aunque en muchas ocasiones recomiendan e incluyen a sus pacientes en ensayos clínicos ellos mismos son reticentes a hacerlo. En el campo de la psiquiatría, los autores citan un estudio donde los profesionales sanitarios rechazan los tratamientos que son típicamente prescritos a los pacientes. Muchas veces los pacientes son conscientes de las limitaciones que ofrecen los psicofármacos, por ejemplo la eficacia limitada que aportan los antidepresivos, en estos casos, los pacientes están, según los investigadores, especialmente interesados en conocer la opinión del facultativo en cuanto a qué harían ellos mismos. Por tanto, se conocen las barreras que los pacientes tratan de saltar, lo que no se sabe con tanta certidumbre es la reacción que esta pregunta realmente desencadena en los médicos, si es que provoca alguna.

El diseño de este estudio es experimental randomizado con dos escenarios diferenciados: un primer tratamiento para una persona diagnosticada de depresión y un segundo tratamiento para una persona diagnosticada de esquizofrenia. El estudio incluyó hasta tres condiciones experimentales: En un grupo, se les decía a los psiquiatras que se imaginasen que eran el médico que tenía que proporcionar una recomendación regular a un paciente (rol-play de recomendación regular). En otro escenario, se les decía a los psiquiatras que se imaginasen que caían enfermos y que tenían que tomar una decisión para ellos mismos (rol-play de autocuidado). A un tercer grupo se les decía que se imaginasen que un paciente les preguntaba “¿Doctor, qué haría usted en mi lugar?” (rol-play de qué haría usted).

En cada uno de los escenarios, los psiquiatras que participaban en el estudio podían elegir entre dos tratamientos. En el escenario de la depresión, las dos opciones eran “permanecer en observación” versus “antidepresivo” y en el escenario de la esquizofrenia las dos opciones eran “antipsicóticos orales” versus “antipsicóticos depot”. Estas opciones fueron elegidas por los investigadores basándose en el hecho de que son dos cuestiones que son frecuentes en la actualidad y para las que hay datos contradictorios, ya que no hay datos que sugieran que cualquiera de las alternativas son mejores que las otras (aunque las tendencias de la industria y de la práctica clínica sí que parecen decantarse por una de estas opciones, pero esto es un comentario mío).

Los participantes eran 515 psiquiatras reclutados durante el congreso anual de la Asociación Alemana de Psiquiatría, sin hacer ninguna preselección. La tasa de participación fue del 90%.

Los cuestionarios fueron repartidos de manera aleatoria a los participantes. Los cuestionarios que recibían los psiquiatras trataban de uno de los dos escenarios (depresión o esquizofrenia) y una de las tres condiciones experimentales (rol-play de recomendación regular; rol-play de autocuidado y rol-play de qué haría usted). Después de haber leído el cuestionario, se les pedía que procediesen a elegir uno de los dos tratamientos para el rol-play que le había tocado.

A continuación, se les pedía que contestasen a algunas preguntas adicionales sobre la efectividad de las opciones de tratamiento dadas, sobre la importancia de que las elecciones que hacían estuviesen en conformidad con lo que decían las guías de práctica clínica y sobre lo desagradable de las opciones de tratamiento para el paciente y para ellos mismos. Todas estas preguntas en una escala de Likert de 6 puntos de 1 (bajo) a 6 (alto). Se mantuvo el anonimato entre los participantes.

RESULTADOS

Se les pidió participación a 578 psiquiatras. 40 de ellos (7%) renunciaron a participar y otros 23 (4%) no devolvieron el cuestionario, lo que hace una tasa de participación del 89%. La edad media de los participantes era de 46.1 años y la media de años de experiencia era 15 años. No se encontraron diferencias demográficas significativas entre los escenarios ni entre los tres diferentes rol-plays.

Los resultados de ambos escenarios muestran que las opciones seleccionadas por los psiquiatras eran distintas dependiendo rol-play en el que se encontraban (escenario depresión: X2=44.36, P<0.001; escenario esquizofrenia: X2=37.79, P<0.001).

Además, los psiquiatras en el rol-play “qué haría usted” diferían en sus elecciones con respecto a los que se encontraban en el rol-play “autocuidado” (escenario depresión: X2=32.30, P<0.001; escenario esquizofrenia: X2=36.66, P<0.001), pero eran las mismas elecciones que en el rol-play de recomendación regular (escenario depresión: X2=29.15, P<0.001; escenario esquizofrenia: X2=20.93, P<0.001).

Focalizando en las elecciones terapéuticas escogidas, los psiquiatras en el rol-play “qué haría usted”, al igual que los que formaban parte del rol-play “recomendación regular”, seleccionaban “tratamiento antidepresivo” en el escenario de depresión y “antipsicóticos depot” en el escenario de esquizofrenia, a diferencia de los psiquiatras en el rol-play “autocuidado”.

               Psiquiatras que escogieron tratamiento antidepresivo:

-        81.4% en el rol play “qué haría usted”

-        79.3% en el rol play “recomendación regular”

-        39.1% en el rol play “autocuidado”

Psiquiatras que escogieron tratamiento antipsicótico depot:

-        58.8% en el rol play “qué haría usted”

-        46.4% en el rol play “recomendación regular”

-        14.1% en el rol play “autocuidado”

Son dos las conclusiones principales:

1.      Las elecciones difieren dependiendo de la situación en la que se proyecta el psiquiatra como terapeuta o como individuo padeciente.

2.      La pregunta “Doctor, ¿qué haría usted en mi lugar?” aparentemente no motiva a los psiquiatras a revelar sus preferencias personales.

Tanto los psiquiatras en el rol-play “qué haría usted” como los que formaban parte del rol-play “recomendación regular” eran participantes que percibían las opciones de tratamiento más invasivas (tratamiento antidepresivo y antipsicóticos depot) como alternativas menos desagradables para los pacientes, a diferencia del grupo de psiquiatras que se encontraban en el rol-play “autocuidado”.

El t-test reveló asimismo que las opciones de tratamiento más invasivas (antidepresivos y antipsicóticos depot) eran percibidas como las más efectivas, esto independientemente del rol-play y de manera significativa con valores p<0.001.

El análisis de regresión logística jerárquica reveló resultados similares. En esta regresión se testó si el rol-play del psiquiatra influenciaba la elección del tratamiento independientemente de otros factores como la importancia de las guías clínica, por ejemplo. Se introdujo la variable “rol-play” como variable independiente, y el modelo evidenció un fuerte efecto dicha variable (escenario depresión: R2=0.19; escenario esquizofrenia: R=0.20). Los psiquiatras en el rol-play “autocuidado” escogieron con más frecuencia las opciones terapéuticas menos invasivas que los participantes del grupo “que haría usted” (escenario depresión: OD=5.96 (CI95% 2.95-12.06, P<0.001); escenario esquizofrenia: OR=8.43 (CI95% 3.96-17.96, P<0.001). Los psiquiatras en el rol-play “recomendación regular” no mostraron diferencias de criterio en la toma de decisiones con respecto al rol-play “qué haría usted”.

Comentarios:

Por lo tanto:

1.      El proceso de toma de decisiones en la selección de los tratamientos está fuertemente influenciado por el hecho de que el médico se ponga en la piel del paciente y se plantea qué haría él si fuese diagnosticado de una enfermedad mental.

2.      Cuando esto ocurre los psiquiatras eligen tratamientos que son menos invasivos, menos efectivos y más arriesgados (según sus propias percepciones), que en el caso concreto de este estudio sería la elección de no tratar farmacológicamente una depresión y de cumplir con un régimen antipsicótico oral y no depot.

3.      La pregunta “Doctor, ¿qué haría usted en mi lugar?” no tiene ningún efecto en el psiquiatra y no los saca de sus criterios profesionales y técnicos, no consigue por tanto la intención del emisor de dicha pregunta.

Las conclusiones pueden ser varias, a gusto del consumidor. Una posibilidad puede ser que cuando una persona (aunque tenga un conocimiento técnico) cuando se ve en la situación de medicarse diariamente, integra otras variables como el temor a reacciones adversas o la fe que tiene en los beneficios globales que le pueden aportar los medicamentos. He dicho fe y he dicho temor, en beneficios globales y en efectos adversos. La confianza que les damos a nuestra propia fuente de información puede ser otra variable que puede influir en nuestra fe y en nuestro temor. Yo particularmente tengo poca fe en un estudio financiado por la industria que deja un representante en  mi despacho, sobre todo si lo leo y veo que hay sesgos tan importantes que las conclusiones que me venden son inventadas porque no se corresponden con los datos que el propio estudio presenta, por ejemplo (en estas situaciones pienso que me tratan de imbécil que no sabe leer un estudio). Y tendría temor a los efectos secundarios porque sé que los ensayos clínicos en fases I a III no están diseñados para contestar a la pregunta de si los fármacos son seguros, sino únicamente a la pregunta de si son eficaces que es lo que necesitan para ser autorizados por las agencias reguladoras. Las preguntas de si son seguros los medicamentos se dejan por contestar para la “fase IV” que es una fase postcomercialización que depende de los sistemas sanitarios y para los que no se destinan los recursos que esta fase necesita, por lo tanto, tengo poca confianza en los resultados que pudieran obtener los sistemas sanitarios de esta fase IV. Así es que probablemente yo en muchos casos tendría poca fe en los beneficios que a mi realmente voy a querer (mejorar mi calidad de vida, tener menos hospitalizaciones por ejemplo, que son las variables que escasean en los ensayos clínicos) y tendría temor si el fármaco que me dicen que me tome porque es lo mejor en la actualidad, acaba de ser comercializado, quizás también optaría por no tratarme, o por tratarme con fármacos antiguos que ya conozco, no va a darme sorpresas y además, como lo conozco, puedo monitorizar, sé qué dosis, puedo sacar concentraciones plasmáticas, puedo ajustar dosis en función de la evolución de mi riñón o hígado o de mi peso, puedo saber qué analíticas pedir para garantizar efectividad y seguridad, hay resultados de estudios en condiciones no experimentales y con sujetos más parecidos a mí, etc, etc, etc. Así es que si yo hubiese formado parte de este estudio, seguramente hubiese contribuido a la tendencia expresada por los participantes.

NOTA: los comentarios son míos, los de los autores pueden leerse directamente en el artículo, si a alguien le interesa puedo mandárselos por correo, en cualquier caso siguen esta línea de pensamiento.

Trabajos citados

Kikkert, M., Schene, A., & Koeter, M. (2006). Medication Adherence in Schizophrenia: Exploring Patients’, Carers’ and Professionals’ Views. Schizophrenia Bulletin , 1-9.

Mendel, R., Hamann, J., Traut-Mattausch, E., Bühner, M., Kissling, W., & Frey, D. (2010). What would you do if you were me, doctor? Randomised trial of psychiatrists personal versus professional perspectives on treatment recommendations. British Journal of Psychiatry , 441-447.

Paco Martínez Granados

Farmacéutico Especialista de Departamento de Salud.