Antipsychotic
drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic
review and meta-analysis. The Lancet, 2012; 379:2063 – 71. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60239-6/abstract . Comentarios al artículo arriba enlazado por Hilda Ferrero, estudiante de 5º curso, Facultad de Farmacia; Universidad Miguel Hernández.
Resultados y comentarios
En estudios previos se ha observado que
el 80% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, recaen durante
los primeros 5 años. Esta recaída se
suele dar a los meses o años tras de la retirada de la medicación. Por
ello en la revisión se plantea la siguiente pregunta ¿deberían los pacientes
que solo han sufrido un episodio agudo seguir un tratamiento antipsicótico
mantenido?¿durante cuanto tiempo?.
Para intentar responder a esta pregunta
en la revisión y el metanálisis se reevalua el uso de antipsicóticos frente a
placebo para evitar las recaídas en la enfermedad, ya que en revisiones
anteriores no se ha detallado mucho al respecto El tipo de paciente incluido en
esta revisión padece un trastorno esquizofrénico y se encuentra en una fase
estable de la enfermedad.
Las dosis estudiadas eran distintas entre
los estudios, pero se estudiaron como equivalentes de 459mg de clorpromazina. Esta forma de analizar las dosis puede
generar sesgos ya que en ningún momento se muestra una tabla de equivalencias.
Para evitar sesgos 16 estudios fueron
aleatorizados adecuadamente y 18 presentaban una asignación oculta correcta. El
resto se aleatorizaeron pero no se menciona ningún detalle al respecto. Excepto
2 estudios, todos fueron doble ciegos pero solo 3 de ellos confirmaron que el
procedimiento fue correcto. En este punto
cabe decir que el ciego y el enmascaramiento son difícil de mantener en estos
medicamentos ya que los efectos adversos suelen ser muy llamativos.
Muchos protocolos consideraron la recaída
una razón para excluir a los pacientes del estudio dando lugar a altas tasas de
abandonos. Otra información dada de forma selectiva son los efectos adversos,
algunos investigadores solo los comunican cuando afectan al menos del 5-10% de
los pacientes. Aquí se da una intranotificación de los efectos
adversos y la interrupción de los estudios suele favorecer la sobreestimación de
los efectos de los fármacos. En los análisis intermedios, no se especifica si
la interrupción del estudio se debe a altas tasas de recaídas, a la falta de
eficacia de los antipsicóticos o al aumento de efectos adversos
Otros sesgos que aparecen en los distintos
estudios se deben a: una finalización temprana del estudio tras un análisis
intermedio, las altas o bajas dosis, datos basales no homogéneos entre grupos,
pérdida del ciego tras recaídas y alteraciones en la aleatorización .
Los datos de recaídas, readmisión y
abandonos estaban muy bien recogidos, pero por el contrario los datos de
suicidio y calidad de vida fueron escasos, y los que recogían la situación
laboral de los pacientes muy escasos. Ninguno de los estudios había evaluado el
grado de satisfacción de los cuidados recibidos.
Al evaluar los resultados para responder
a la pregunta principal de la revisión, estos mostraron que pocos pacientes con
terapia antipsicótica recayeron frente al grupo placebo. Esta diferencia se
observó en todos los intervalos de tiempo estudiados y fue independiente de la
duración del estudio.
En cuanto a los costes, menos de 1/3 de
los pacientes tuvieron recaídas graves en las que fuera necesaria la hospitalización. Cuando
los análisis recogían información tanto de las recaídas como de las
readmisiones se observó que un 25% de los pacientes con antipsicóticos recayó
frente a un 69% en el grupo placebo.
La principal causa de abandono fueron las
recaídas ya que era motivo de retirada estipulado en los protocolos. Los abandonos
por efectos adversos no fueron muy significativos. Estos efectos no se recogen bien, y por otra parte muchos de los
efectos adversos en la esquizofrenia se asumen como parte de la enfermedad y
por tanto no se tienen en cuenta.
Al finalizar los estudios el número de
pacientes que habían empeorado era menor en el grupo tratado que en el grupo
placebo. En la revisión no se especifica
como se midió ese emperoramiento/mejoría.
Pocos pacientes tratados con respecto a placebo, tuvieron un
comportamiento agresivo (solo se
evalúa a menos del 10% de la población).
En 3 estudios se observó que la calidad
de vida fue mayor en el grupo con antipsicóticos. Únicamente en 2 estudios
describieron la condición laboral de los pacientes y entre ambos grupo no hubo
diferencias.
Tampoco hubo diferencias significativas
en la mortalidad por cualquier causa, natural, suicidio o intento de suicidio,
aunque cabe decir que el número de muertes fue pequeño.
Sin embargo, en el grupo tratado se
observaron más efectos adversos que en el placebo (alteraciones en el
movimiento, acatisia, distonía, uso de antiparkinsonianos, sedación, aumento de
peso). La discinesia se dio más frecuentemente en el grupo placebo (puede deberse a la retirada brusca de la
medicación). En de pacientes en los que al menos un se observó un efecto
adverso no se encontraron entre los dos grupos diferencias significativas.
Con las formulaciones depot de
haloperidol y flufenazina se observó un mayor
efecto que con otros antipsicóticos, este hallazgo también se contrastó
con las formulaciones orales. Analizan
las fórmulas depot por principio activo, pero no las orales, y entre las depot
no se incluye la de risperidona, ni tampoco clozapina. En cuanto al análisis de
haloperidol depot solo incluyen a 20 pacientes.
En cuanto a la eficacia de los
antipsicóticos de 1ª generación frente a los de 2ª generación, tampoco se
detectaron diferencias significativas.
No se encontraron diferencias a la hora
de evaluar el efecto antipsicótico con el tiempo que el paciente llevaba
estable. Incluso en pacientes que llevaban estables 3-5-6 años las recaída
fueron mayores en el grupo placebo.
Tampoco influyó que el medicamento se
retirase de forma brusca o de forma gradual, pues no se modificó la tasa de
recaída.
El único factor estadísticamente
significativo de la meta-regresión fueron las diferencias entre fármaco y
placebo que disminuían con el paso del tiempo.
Incluso cuando únicamente se analizaron
pacientes que no habían recaído en 3, 6 o 9 meses, los antipsicóticos seguían
siendo más efectivos que placebo.
Discusión
Esta
revisión llega a la conclusión de que un tratamiento antipsicótico mantenido
reduce considerablemente el riesgo de recaídas en pacientes esquizofrénicos
durante 2 años . Los fármacos tienen un efecto especialmente importante en
aquellos pacientes que han tenido 1 solo episodio o los pacientes que están en
periodo de remisión, pero parece que el efecto antipsicótico disminuye con el
tiempo.
Los profesionales sanitario necesitan
saber si pacientes tratados que han estado estables durante un periodo de
tiempo, todavía responden a la medicación o si no van a necesitar más los
antipsicóticos. La reducción en las recaídas no difiere entre el grupo tratado
y control cuando los pacientes han estado estables durante 3-6 años.
Desde el primer episodio, el tiempo de
estabilidad más largo fue de 1 año, este dato podría utilizarse como el tiempo
mínimo recomendado en un tratamiento antipsicótico mantenido.
La meta-regresión indica que los
antipsicóticos pueden perder efectividad con el tiempo. Sin embargo en estudios
de 1 año o menos de duración, esta pérdida de efectividad no se detecta. La
mayoría de pacientes de los grupos placebo habían recaído al año, así que la
diferencia del efecto a largo plazo podría explicarse porque los pacientes en
tratamiento continúan estables.
Esta disminución del efecto se puede
deber a muchos factores tales como la brevedad o prolongación de los estudios o
a una disminución de la adherencia en el grupo tratado con el tiempo. Pocos
investigadores revisaron el cumplimiento terapéutico en el estudio lo que
también podría suponer una pérdida en la efectividad.
Los estudios no apoyan la hipótesis de
que el efecto beneficioso de los antipsicótico se deba únicamente a la psicosis
por supersensibilidad. Tampoco se puede decir que haya diferencias entre una retirada
de la medicación abrupta o gradual, ni tampoco que el tiempo de retirada
gradual influya. Aunque 3 de los estudios analizados muestran que con la retirada brusca de fármacos las
tasas de recaídas son mayores. En el tercer estudio, si se observó que la
retirada brusca de flufenazina oral frente a la depot, aumentaba el riego de
recaídas (solo duró 15 semanas, tiempo
quizás corto para que toda la flufenazina se
haya eliminado) . Aun con ello, la revisión recomienda una retirada
gradual, ya que el metanálisis puede que no tenga la suficiente sensibilidad
para detectar esta diferencia, y la psicosis por supersensibilidad podría
explicar solo una parte la disminución del efecto antipsicótico con el tiempo.
Dado que la estancia hospitalaria es el
coste principal en el tratamiento de la esquizofrenia, el estudio de las
recaídas es importante. La diferencia en el riesgo de recaída entre el grupo
tratado y control fue mucho mayor que las readmisiones. En los costes
calculados se debe tener en cuenta que menos de un 1/3 de las recaídas
necesitaron ingreso hospitalario.
Los antipsicóticos mejoran el
comportamiento agresivo, uno de los aspectos que más estigmatizan la
esquizofrenia y que puede afectar a la vida social de los pacientes. El estudio
de la calidad de vida de los pacientes es fundamental, porque es un indicador
de la efectividad y efectos adversos. Sin embargo existen pocos estudios que
nos informan de la situación laboral y en estos no se detectan diferencias
entre grupos.
Pocos estudios revelan datos sobre
mortalidad y suicidio así que esta duda queda todavía por resolver. Los
antipsicóticos producen varios efectos adversos como aumento de peso,
preocupante ya que puede desencadenar diabetes y ACV. En el grupo control
aparece con más frecuencia la discinesia, que puede explicarse por aparición de
un efecto rebote al retirar la medicación de manera brusca (más estudios para conocer si los efectos son nuevos o ya existían
antes de la aleatorización) (se deben
priorizar estudio de larga duración para evaluar la mortalidad y la morbilidad).
En los estudios realizados hace 50 años
se utilizaban distintas definiciones de recaída, para evitar esta
heterogeneidad del concepto se precisa universalizar las definiciones tanto de
recaída como de estabilidad.
Las diferencias en la eficacia entre
principios activos son pequeñas , con la excepción de clozapina. Sin embargo si
se observó un incremento de la eficacia en el tratamiento con haloperidol y
flufenazina depot.
Tampoco se aprecia diferencia en la
efectividad de los antipsicóticos de 1ª generación frente a los de 2ª, salvo en
los efectos adversos.
Opinión
A lo largo del texto muchos de los datos
analizados como efectos adversos, comportamientos agresivos, empeoramiento de
la enfermedad, necesitan ser analizados en profundidad. Se deben definir
correctamente estos conceptos y posteriormente describir y concretar las
herramientas de evaluación de los mismos. Por otra parte se debe realizar más
estudios acerca de la calidad de vida y trabajo de los pacientes con enfermedad
mental, además de priorizar también estudios de larga duración que evalúen la
efectividad y la mortalidad de los antipsicóticos.
