martes, 25 de septiembre de 2018

Brexpiprazol en la esquizofrenia

Brexpiprazol                                                                                                 Aripiprazol


Brexpiprazol es un agonista parcial D2 y 5HT1A. También es antagonista 5HT2A, de los receptores NA-alfa1B y NA-alfa2C. Posee escasa actividad anti-H1. El cociente de actividad agosnista D2/5HT1A de brexpiprazol es bastante inferior que el de aripiprazol.

Se supone que el agonismo 5HT1A implica una mejoría de la capacidad cognitiva, mientras que el agonismo D2 implicaría, por una parte menos efectos parkisonizantes, discinesia tardía  y sobre la prolactina, pero la actividad intrínseca menor sobre estos receptores también implica menos efectos como acatisia, náuseas, vómitos e insomnio. La actividad 5HT2A implica menos efectos extrapiramidales. Los efectos bloqueantes NA-alfa1B parece contribuir al efecto antipsicótico, junto al efecto antagonsita parcial D2, y el efecto NA-alfa2C participa de los efectos procognitivos y antidepresivos. (Markovic M y cols 2017). Muy escasa actividad antiH1 y M1, lo que implicaría escasos efectos sedantes y otros efectos anticolinérgicos molestos. (Yee A, 2016)

Brexpiprazol tras una dosis alcanza un pico plasmático máximo aproximadamente 4h después de la toma. Su absorción no se ve afectada por la presencia de alimentos. Se metaboliza por los citocromos CYP3A4 y 2D6. Su metabolito DM-3411 es activo. El compuesto original y su metabolito presenta prolongados tiempos de hemivida de eliminación, respectivamente 91 y 86h. Los inductores y los inhibidores de los CYP3A4 y 2D6 pueden dar lugar a interacciones farmacológicas. (Markovic M y cols 2017). La insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <60ml/min) y la insuficiencia hepática (puntuación Child-Pugh > 7) moderadas  o más graves pueden requerir ajuste de dosis. En plasma se encuentra altamente fijado (99%) a proteínas: albúmina y alfaglicoproteina. (Yee A, 2016)

Lo descrito indica un perfil farmacodinámico y farmacocinético muy similar a aripiprazol, excepto en la menor actividad intrínseca D2 de brexpiprazol.

Hemos encontrado referencias a diversos ensayos clínicos abiertos: NCT01299454, NCT02013622, NCT02054702, NCT01649557, NCT01397786, NCT01810783. El primero es de fase I, los dos siguientes de fase II, los otros dos son estudios de fase III. Y estudios controlados randomizado a doble ciego: NCT0905307, NCT01393613, NCT1396421, NCT01810380 y NCT01668797. Los tres primero son de corta duración, el tercero fue un estudio de extensión.

Estudios abiertos a corto plazo

El primero NCT01299454 fue un estudio abierto de fase I, implicó a 45 sujetos, tuvo una duración de 8 días. Trató de conocer la influencia del deterioro de la función hepática sobre los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de 2mg de brexpiprazol. Presentaron acontecimientos adversos 13/45 (29%) de los sujetos. Este estudio no se han publicado al no haber acuerdo entre los investigadores y los patrocinadores del estudio, pero puede consultarse en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01299454?term=brexipiprazole&type=Intr&sect=X401256#othr .

Los estudios NCT02013622, NCT02054702 fueron estudios de fase II, de 16 y 6 semanas de duración respectivamente, con diseño abierto.

El primero https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02013622?sect=X301256#evnt  exploró la efectividad de dosis flexibles 1-4 mg/día de brexpiprazol en 49 pacientes con esquizofrenia de debut reciente durante 16 semanas, solo finalizaron el ensayo 26 sujetos. Lograron una reducción en la PANSS de 10,2 puntos en 16 semanas, el cambio fue estadísticamente significativo. Presentaron efectos adversos 14/49 sujetos (29%), aunque ninguno fue clasificado como grave.

El segundo  ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5616320/pdf/pyw041.384.pdf  y https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02054702 ), aunque abierto, fue randomizado, implicó a 97 sujetos con episodios de reagudización de la esquizofrenia, empleó brexpiprazol  1-4mg en 64 sujetos y como control aripiprazol 10-20mg en 33 sujeto. No hubo grupo placebo. Ambos fármacos se comportaron de forma similar, respectivamente completaron 24 y 12 sujetos, con reducciones en la PANSS de 22.9 y 19,4 puntos. Presentaron eventos adversos graves 4 sujetos: 3 en el grupo brexpiprazol  y 1 en el grupo aripiprazol. Hubieron eventos adversos no clasificados como graves en  36/64 (56%) sujetos con brexpiprazol   y 21/33 (64%) sujetos con aripiprazol (Yee A, 2016)

Estudios a corto plazo a doble ciego.

El estudio NCT0905307 es de fase II, de 6 semanas de duración, a doble ciego. Comparó brexipiprazol a dosis de 0,25; 1; 2,5 y 5mg con placebo, se empleo como control activo aripipprazol 15mg. Implicó a 459 pacientes, respectivamente 42, 89, 90, 93,95 y 50, de los que completaron el estudio 20, 52, 53, 56,53 y 34. Para el análisis estadístico de las medidas de eficacia empleo el método de “la ultima observación arrastrada”. No encontró diferencias ni de las diferentes dosificaciones de brexpiprazol, ni del control activo aripiprazol, frente placebo en el cambio al final del estudio en la PANSS total, ni en las subescalas positiva y negativa de la PANSS, ni en la escala de impresión clínica global (ICG). Hubieron 17 eventos adversos graves, 3/89 en el grupo de brexpipraxol  1mg, 5/90 en el grupo de 2,5mg, 4/93 en el grupo de 5mg (1 de ellos muerte), en el grupo placebo hubieron 3/95  y 2/50 en el grupo aripiprazol. En cuanto a efectos adversos no graves, se presentaron 20/42 en el grupo brexpiprazol 0,25mg;  41/89 en el grupo 1mg, 39/90 en el de 2,5mg, 53/93 en el de 5mg, 39/95 en el grupo placebo y 22/50 en el grupo aripiprazol. ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00905307 )

El estudio  NCT01393613, fue un estudio fase III, controlado, randomizado, a doble ciego de 6 semanas de duración e implicó 674 sujetos. Comparó placebo con brexpiprazol 1, 2 y 4mg. Completaron en estudio 458,  118/184 (placebo), 81/120 grupo de 1mg), 129/186 (2mg) y 130/186 (4mg).  La dosis de 4mg se mostró superior a placebo en el cambio en la PANSS (-6,47 puntos), pero no las dosis de 1 y 2mg. Las dosis de 2 y 4mg se mostraron mejor que placebo respecto al cambio de la ICG. Se identificaron 21 eventos adversos graves, 10/180 en el grupo placebo, y el los grupos brexpiprazol 3/120 (1mg), 4/186 (2mg) y 4/184 (4mg). Estos incluyeron 19 casos de psicosis o esquizofrenia, de ellos 10 en el grupo placebo. En cuanto a efectos adversos no clasificados como graves, se identificaron en 239 sujetos, en 71/184 del grupo placebo, en 37/120 del grupo con 1mg, 65/186 con 2mg y en 66/184 en el de 4mg.  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01393613?term=NCT01393613&rank=1&sect=X70156#outcome1 )

El estudio NCT01396421 fue también un estudio fase III, de 6 semanas de duración, controlado, randomizado y a doble ciego, implicó 636 sujetos. Comparó con placebo brexpiprazol a dosis de 0,25; 2 y 4 mg. Completaron el ensayo 410 sujeto, 109/184 (placebo), 56/90 (0,25mg) 124/182 (2mg); 121/180 (4mg). Las dosis de 2 y 4mg se mostraron superiores a placebo en el cambio en la PANSS (-8,72 y -7,4 puntos de diferencia) y de la ICG. ( -0,4 y -0,35 puntos). Hubieron 17 eventos adversos graves, 7/184 placebo, 4/90 (0,25mg), 4/182 (2mg) y 2/180 (4mg). De los efectos adversos graves 13 fueron psicosis o esquizofrenia. Padecieron eventos adversos no clasificados como graves 207/636 sujetos, 65/184 en el grupo placebo, 25/90 del de 0,25mg, 53/182 en el de 2mg y 64/189 en el de 4mg ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01396421 )

El estudio NCT01810380 fue también controlado, randomizado y doble ciego, de 6 semanas de duración, empleo dosis flexibles de brexpipazol (2-4mg/día), placebo y quetiapina (400-800mg/día) como control activo. Un total de 468 sujetos fueron randomizados, de ellos se asignaron a placebo 163 (2 no se trataron), a brexpiprazol 151 (1 no se trató) y a quetiapina 153 (1 no se trató). Completaron, respectivamente 108, 113 y 122. Brexpiprazol se empleo a una dosis promedio de 3,5mg/día y quetiapina de 674,4mg/día. La diferencia entre brexpiprazol y placebo no alcanzó la significación estadística prefijada; se atribuye este hecho a la elevada reducción de la PANSS en el grupo placebo. Sin embargo sí se alcanzó significación estadística cuando en este estudio se compararon placebo y el control activo quetiapina. Hubieron 15 sujetos afectados de eventos adversos graves, 6/161 en el grupo placebo, 7/150 en el grupo brexpiprazol y 2/152 en el de quetiapina. Se clasificaron como eventos adversos graves 11 casos de psicosis/esquizofrenia, entre ellos 6 del grupo placebo. Otros efectos adversos no graves se presentaron en 44/161 sujetos con placebo, 48/150 con brexpiprazol y 73/153 con quetiapina. (Marder SR, 2017) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01810380 )

Estudios de larga duración:

El estudio NCT01649557, de hasta 52 semanas, incluyo 244 sujetos procedentes del estudio NCT00905307, de los cuales habían recibido previamente brexpiprazol 179, aripiprazol 24 y placebo 41; terminaron el estudio 135, 27 y 15 sujetos respectivamente. A todos los participantes, independientemente del tratamiento previo, se les administró brexpiprazol 2mg que se aumentaron si toleraba hasta 6mg/día. Hubieron 11 sujetos con eventos adversos graves, de ellos 8 episodios de psicosis/esquizofrenia. Padecieron eventos adversos no graves 45 sujetos. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01649557?term=NCT01649557&rank=1

En el estudio NCT01397786, también de hasta 52 semanas, participaron 1072 sujetos. Se analizaron solo 1031 sujetos en la variable principal prefijada: % sujetos con eventos adversos. Estos fueron padecidos por 60,5% de los sujetos analizados, el 12,9% se los sujetos padeció eventos adversos serios. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01397786

El estudio NCT01810783 de fase III, fue abierto, no controlado, con dosis brexpiprazol  flexibles de hasta 4mg/día; de 52 semanas de duración. Los pacientes recibieron de 1 a 4mg/día, una vez al día, tabletas, por vía oral. Los pacientes recibieron 2 mg/día de brexpiprazol el día 1. Si un paciente no podía tolerar la dosis de 2 mg el día 1, la dosis se redujo a 1 mg/día el día 2. Los pacientes recibieron 1 o 2 mg/día de los días 2 a 7, 1, 2 o 3mg/día de los días 8 a 14 y 1, 2, 3 o 4mg/día desde el día 15 hasta la finalización del período de tratamiento. Iniciaron el estudio  210 sujetos pero 1 no recibíó ninguna dosis de brexpiprazol. Solo 101 lo completaron.  Los efectos adversos graves afectaron a  31/209 sujetos (14,83%). Entre estos efectos adversos graves se contabilizaron, 18 casos de esquizofrenia y 2 de psicosis Además 47 sujetos sufrieron efectos adversos no considerados graves. ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01810783?term=NCT01810783&rank=1 )

El estudio NCT01668797  fue un estudio de fase III, controlado con placebo, randomizado, a doble ciego, de larga duración, 52 semanas, en pacientes que experimentaron exacerbación aguda de la esquizofrenia (PANSS>80). En una 1º fase, que implico 524 participantes, fueron cambiados de su tratamiento habitual a brexpiprazol a dosis de 1-4mg en 1-4 semanas. En la 2º fase, de estabilización con brexpiprazol, entraron 464 pacientes. Los que lograron mantenerse estables durante 12 semanas con brexpiprazol a dosis flexibles entre 1 y 4mg, fueron aleatorizados a continuar con brexpiprazol (97 sujetos) o recibir placebo (202 sujetos). La dosis de brexpiprazol promedio empleada en el mantenimiento fue 3,6mg/día. Las tasa de recaídas tras aleatorización (variable principal) fueron superiores en el grupo placebo (40 sujetos, 38,5%) a las del grupo de continuación (13 sujetos, 13,5%), (p<0,0001%). Este estudio terminó prematuramente, ya que el grupo experimental se mostró superior al control en el análisis intermedio previsto. La consecuencia es que terminaron el ensayo solo 14 sujetos en el grupo activo  y 9 sujetos en el grupo placebo.         (Fleischhacker W, 2017, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5412583/pdf/pyw076.pdf , https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01668797?term=NCT01668797&rank=1 )

En las tablas adjuntas se han agregado los efectos adversos recogidos en los ensayos anteriores, cuya información más detallada puede consultarse en los hipertextos indicados arriba. Se informa por una parte (tabla 1) de los estudios de corta duración, NCT01299454, NCT02013622, NCT02054702,  NCT01810783 NCT0905307, NCT01393613, NCT1396421, NCT01810380, y entre los que se ha incluidos la fase abierta de estabilización del estudio NCT01668797. Por otro lado se informa de los eventos adversos en los estudios a largo plazo (tabla 2) que incluye los estudios NCT01649557, NCT01397786 y la fase a doble ciego del estudio NCT01668797.
Tabla 1                                   Eventos adversos notificados en ESTUDIOS A CORTO PLAZO
Eventos adversos  
Farmaco
brexpiprazol
aripiprazol
quetiapina
placebo
Total de pacientes

1976)
83
153
345
Gastrointestinales
Nauseas
 (42) 2,1%
(2) 2,4%

(10) 2,9%

vómitos
 (12) 0,6%
(3) 0,4%

 (6) 0,2%

Sequedad de boca
 (7) 0,4%
(2) 0,2%
 (13) 8,5%
 (2) 0,6%

dispepsia
(40) 2,0%
(4) 4,8%

 (13) 3,8%

Ulcera gástrica



(1) 0,3%

estreñimiento
 (17) 0,9%
 (4) 4,8%

 (8) 2,3%

diarrea
(31) 1,6%
(6) 7,2%

 (6) 1,7%

Dolor dental

2 (2) 2,4%


Cardio-respiratorio
tos
(5) 0,3%




Infarto miocardio
 (1) <0,1%



metabilicos
Diabetes  M tipo 2
(1) <0,1%




Aumento de peso
 (63) 3,2%
(6) 7,2%
(20) 13,1%
(9) 2,6%
Investigaciones
hipoglucemia
(1) <0,1%




Elevación CPK suero
 (8) 0,4%


(1) 0,3%
musculoesqueletico
Dolor en extremidad
(4) 0,2%
 (1) 1,2%



Dolor espalda
 (13) 0,7%
 (2) 2,4%

(1) 0,3%

Dolor en el pecho
(1) <0,1%




Espasmo muscular

2 (2) 2,4%



rabdomiolisis
(3) 0,2%
(1) 1,2%


piel
angioedema
 (1) <0,1%




Edema periferico
(1) <0,1%



Sistema nervios
Sedación
 (7) 0,4%
(2) 2,4%
(8) 5,2%
 (5) 1,4%

somnolencia
(22) 1,1%

(34) 22,2%
 (10) 2,9%

Convulsiones gran mal
(3) 0,2%
(1) 1,2%

(1) 0,3%

Presíncope

(1) 1,2%



Acatisia
 (104) 5,3%
 (9) 10,8%
(6) 3,9%
(25) 13%

Cefalea
(165) 8,5%
(7) 8,4%
 (9) 5,9%
(63) 18,3%

Mareos
 (16) 0,8%
 (1) 1,2%
 (18) 11,8%
 (4) 1,2%

Extrapiramidales
 (12) 0,6%
 (2) 2,4%

 (4) 1,6%
Psiquiátrico
Insomnio
(217) 11,0%
 (4) 4,8%
 (4)  2,6%
(71) 20,6%

Ansiedad
(28) 1,4%
(5) 6%

(12) 3,5%

Agitación
(118) 6,0%
(5) 6%

 (36) 10,4%

Nerviosismo
(2) 0,1%
 (3) 3.6%

(2) 0,6%

Irritabilidad



1 (1) 0,3%

Agresión
 (1) <0,1%




Esquizofrenia7psicosis
 (127)  6,4%

(17) 11,1%
 (51) 14,8%

Depresión mayor
(1) <0,1%



infección
Hepatitis B
(1) <0,1%



Accidentes y otros
Fractura de cadera
 (1) <0,1%




Fractura de radio
(1) <0,1%




Herida por arma de fuego
(1) <0,1%




Quemadura 2º
(1) <0,1%




injurias múltiples
(1) <0,1%



otros
Muertes
 (1) <0,1%



Suicido
Ideación suicida
 (1) <0,1%




Intento de suicidio
 (4) 0,2%




Intento suicida
(1) <0,1%



Tabla 2                                   Eventos adversos notificados en ESTUDIOS A LARGO PLAZO
Eventos adversos  

brexpiprazol
placebo
Total de pacientes

1805
104
Gastrointestinales
Úlcera gastroduodenal
(2) 0,1%


Estreñimiento



Diarrea/colitis
(1) <0,1%


Hernia abdominal
(1) <0,1%

Urinario/renales
Retención orina
(1) <0,1%

Cárdio-respiratorio
EPOC
(1) <0,1%


Infarto miocardio angina, coronariopatia
(1) <0,1%
(1) 0,1%

Fracaso cardiaco
(2) 0,1%


Hipertensión
(32)  1,8%
(1) 0,1%

Arritmia

(1) 0,1%
Metabólicos
Aumento de peso
(107) 5,9%


Hipoglucemia


Investigaciones
Cetoacidosis diabetica
(1) <0,1%


Elevación ALT
(1) <0,1%


Elevación AST
(1) <0,1%


Elevación bilirrubina
(1) <0,1%


Elevación enzimas hepáticas
(1) <0,1%

Sistema nervios
Somnolencia
(1) <0,1%


Convulsiones gran mal
(3) 0,2%


Acatisia
(132) 7,3%


Cefalea
(29) 1,6%


Extrapiramidales
(5) 0,3%


Temblor
(10) 0,6%


Accidente cerebrovascular
(1) <0,1%


Insomnio
(130) 7,2%

Psiquiátrico
Ansiedad
(9) 0,5%


Pánico
(1) <0,1%


Agitación
(62)   3,4%


Agresión
(1) <0,1%


Esquizofrenia/psicosis
(141) 7,8%
(9) 8,7%

Trastorno emocional
(1) <0,1%


Alucinaciones auditivas
(1) <0,1%


Astenia
(2) 0,1%

infección
Bronquitis7pneumonia
(2) 0,1%


Gripe
(1) <0,1%


Apendicitis/peritonitis
(4) 0,2%


Sepsis, shock séptico
(2) 0,1%


Absceso
(1) <0,1%


Endometrio/útero
(2) 0,1%

cancer
Carcinoma pulmón no especificado
(1) <0,1%

Accidentes y otros
Fractura humero/radio
(1) <0,1%


Fractura de costilla
(1) <0,1%


Intoxicación
(1) <0,1%


Embarazo
(1) <0,1%

suicidio
Ideación suicida
(3) 0,2%
(1) 0,1%

Conducta suicida
(1) <0,1%


Intento de suicidio
(2) 0,1%


Suicidio completado
(1) <0,1%

sociales
Aisalamiento social
(1) <0,1%


Los estudios abiertos no controlados y los estudios abiertos sugieren que el fármaco puede ser activo, pero distan mucho de mostrar el verdadero valor de un fármaco, que solo puede mostrarse en ensayos clínicos randomizados y controlados a doble ciego. En este último tipo de estudios, la prueba del algodón para la eficacia de un fármaco, los resultados son distintos, uno resultó negativo frente a placebo incluso a dosis de 5mg/día (NCT0905307), otro solo la dosis más alta (4mg/día) se mostró superior a placebo (NCT01393613). En un tercero ensayo (NCT01396421), por fín las dosis de brexpiprazol de 2 y 4mg se mostraron superiores a placebo. Esto cuando menos alerta sobre la falta de fiabilidad en la eficacia del nuevo fármaco.
Una de las razones por las que un nuevo fármaco no se muestre superior a placebo es que el diseño no sea adecuado para detectar diferencias respecto al placebo, por ello se emplean los controles activos. En ninguno de los 2 ensayos controlados con  placebo y control activo (NCT0905307 yNCT01810380), mostró el fármaco a ensayo diferencias respecto a placebo. En uno de los casos (NCT01810380) el control activo (quetiapina 400-800mg/día) si mostró diferencias frente a placebo. En el otro (NCT0905307) el control activo (aripiprazol 15mg/día) tampoco mostró diferencias respecto a placebo. 
Los estudios de larga duración no son controlados, excepto el estudio NCT01668797. Por tanto poca información puede extraerse de ellos. Por otra parte el estudio controlado es un estudio de retirada realmente, por tanto lo que muestra es que la retirada del fármaco tras su empleo durante varias semanas, puede ser problemática. En estos casos la suspensión anticipada del estudio es poco adecuada.
Por otra parte se detecta una elevada pérdida de sujetos a lo largo de los estudios, esto introduce una eleva incertidumbre en los resultados.
En los informes en clinicaltrials.gov enlazados anteriormente, puede verse que para estos estudios existe frecuentemente un desacuerdo entre investigadores y patrocinadores, lo que ha conducido a que los resultados de estos ensayos clínicos en la mayoría de los casos no hayan sido publicados en revistas médicas, o solo aparezcan como presentaciones en congresos o como artículos de revisión en los que curiosamente hay una notable ausencia de ensayos.
Es probable que el énfasis en la promoción de brexpiprazol se ponga en sus efectos procognitivos. Sin embargo este efecto no ha sido nunca considerado como variable principal de los estudios. Pero ¿Qué dicen los ensayos controlados al respecto?. Los ensayos NCT0905307, NCT01393613 y NCT01396421 no incluyen entre las medidas resultado ninguna referente a la mejora de la capacidad cognitiva de los sujetos de estudio. El estudio NCT01810380 incluye entre sus variables secundarias la escala de funcionamiento persona y social, pero no se realizó ningún análisis estadístico. En el estudio a largo plazo NCT01668797, de cambio a placebo, el cambio en el funcionamiento personal y social se incluyó entre “otras medidas resultados”, después de las principales y secundarias, y no encontró diferencias en el cambio en la puntuación de esta escala entre los pacientes que continuaron con brexpiprazol y los que fueron cambiados a placebo, tampoco con el cambio en la escala de funcionamiento general. De nuevo estos resultados, más que el beneficio del fármaco, bien pudieran reflejar los daños de su retirada brusca tras uso continuado. 
Podemos concluir que se trata de un nuevo fármaco de eficacia y seguridad cuando menos deficiente. ¿Quién tiene necesidad de un fármacos así?. Aripiprazol y brexpiprazol han sido desarrollados y comercializados por Otsuka y Lundbeck. La patente de aripiprazol ha caducado, disponemos de genéricos de este fármacos desde 2014.


Bibliografía no enlazada con hipertextos:

Marder SR, Hakala MJ, Josiassen MK, Zhang P, Ouyang J, Weiller E, Weiss C, Hobart M. Brexpiprazole in patients with schizophrenia: overview of short- and long-term phase 3 controlled studies. Acta Neuropsychiatr. 2017; 29(5):278-290. DOI: 10.1017/neu.2016.57.
Markovic M, Gallipani A, Patel KH, Maroney M. Brexpiprazole. Ann Pharmacother. 2017; 51 (4): 315-322. DOI: 10.1177/1060028016678262.
Yee A Brexpiprazole for the treatment of schizophrenia, Expert Review of Neurotherapeutics, 2016. 16(2): 109-122. DOI:10.1586/14737175.2016.1129901.


Emilio Pol Yanguas

1 comentario:

Prescripción de Zonegran en indicaciones no autorizadas

Prescripción de Zonegran en indicaciones no autorizadas, zonisamida 3 tomas de 100mg. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/04307004/FT_043...