viernes, 31 de mayo de 2013

Comentario al post "Consecuencias neurobiológicas de las recaidas en esquizofrenia"



Después de escribir un comentario a este post que he leido en Saltando Muros,http://blogsaludmentaltenerife.blogspot.com.es/2013/05/consecuencias-neurobiologicas-de-las.html, no he podido dejarlo publicado en comentarios al post, porque era muy extenso. Así es que lo dejo aquí.


Lo primero quisiera pedir al autor de este post es que nos permitiese el acceso a la bibliografía en la que se basan las siguientes conclusiones que he leído, con el fin de hacer un análisis crítico metodológico de los mismos, porque entran en confrontación con la bibliografía que personalmente manejo.


Una de estas frases es: “Los síntomas de la esquizofrenia relacionados con la no adherencia al tratamiento serían la negación de la enfermedad (que algunos autores han tipificado como el concepto neurológico de anosognosia), el deterioro cognitivo (de la memoria y la función ejecutiva), los síntomas negativos (apatoabulia), los efectos perjudiciales del alcohol y sustancias y la desconfianza al tratamiento por secundarismo.”


Hay una verdadera bastedad de artículos que analizan y estudian el fenómeno de la adherencia al tratamiento tanto en enfermedades crónicas como en la subpoblación de personas con diagnóstico de esquizofrenia. De entrada me gustaría salir de esta subpoblación, ya que la falta de adherencia a los tratamientos farmacológicos es un fenómeno que ocurre con la misma frecuencia en personas diagnosticadas de diabetes, nefrópatas, hipertensos, insuficiencia cardiaca o VIH, y su cuantificación está estimada en torno a un 50%(1). Pero es que incluso en el contexto de los ensayos clínicos (donde hay una monitorización del paciente inmensamente más estrecha y personalizada que en el mundo real), se describen tasas de abandonos del tratamiento del orden del 43-78% y subrayo, son datos generales en enfermedades comunes, por lo que no es un fenómeno que sólo se de en salud mental.


Por tanto la falta de adherencia a los tratamientos farmacológicos es un fenómeno común y se da en patologías donde no tiene sentido hablar de factores como la consciencia de enfermedad. En este sentido, podríamos equiparar el fenómeno de abandono del tratamiento con el fenómeno de absentismo escolar, pero claro, en el primer caso el sistema sanitario dice que esta gente son “malos pacientes”, en el caso concreto de la salud mental “que no son conscientes de que están enfermos” y en el caso del sistema educativo, evidentemente tienen la culpa esos “malos estudiantes”. Y nos quedamos tan panchos. 


Es en el estudio estas otras enfermedades (2) (donde el fenómeno de la falta de adherencia se ha podido analizar sin este tipo de sesgos de consciencia de enfermedad), donde se han llegado a conclusiones mucho más precisas y exactas que simplemente culpar al paciente de que “es que no es consciente de que está enfermo y no sabe lo que hace”. Bien, pues hay un 50-60% de sujetos con hipertensión arterial (entre las que puede haber algún psiquiatra) que son conscientes de que tienen hipertesión arterial (porque se lo dice un tensiómetro), pero que deciden no tomar su medicación, a pesar de evidencias mucho mejor asentadas que las que se exponen en este post (luego volveremos a ellas), porque la hipertensión arterial es un factor de riesgo de accidente cardiovascular, y por tanto, retorciendo el silogismo podemos decir que estas personas “se están dejando morir” porque su sistema cardiocirculatorio está deteriorándose progresivamente porque no se toman los antihipertensivos. Pero lo que sucede es que el conocimiento de este hecho (consciencia) no es suficiente para impactar sobre la inducción de un comportamiento crónico de por vida, como tomar medicamentos. Y esto es porque para adquirir hábitos y comportamientos crónicos hacen falta muchos más condicionantes que “el que te acojonen” y disculpad la expresión.  


¿Qué nos enseñan los estudios que han estudiado el fenómeno de la adherencia en otras patologías donde no cabe la posibilidad de sesgo en cuanto a consciencia de enfermedad? Pues nos enseñan que el comportamiento de la adherencia a los tratamientos crónicos depende de factores que entran dentro de lo experiencial, es decir, de lo que algunos autores (Cipolle, Strand) denominan “experiencia medicamentosa(2) y esto tiene que ver con la percepción de que esta experiencia medicamentosa está resultando netamente beneficiosa, y por tanto, decido adquirir el hábito


Otro factor clave que se ha identificado y que se expone en un extenso informe del NICE cuya lectura recomiendo si de veras se quiere profundizar en el fenómeno de la falta de adherencia (3), es que los pacientes, necesitan ser empoderados y ser absolutamente integrados en el proceso de toma de decisiones sobre sus tratamientos farmacológicos. Y esto es de nuevo, de sentido común. Personalmente no voy a cambiar mis hábitos de vida en función de que un médico me imponga un tratamiento. Si mi médico quiere que lo haga, tendrá que integrar mis valores, mi forma de ser y de pensar, y juntos, tomar una decisión. Sólo entonces podré tener un buen punto de partida para cambiar mis hábitos, porque he decidido tomar las riendas de mi propio proceso, ser parte activa en él, y si soy parte activa en él, evidentemente, quiero que se me integre en la toma de decisiones acerca de si prefiero haloperidol o ziprasidona… Es curioso cómo, si se piensa, el planteamiento biologicista pone inefablemente el énfasis en generar esta conducta de tomar fármacos para reequilibrar desequilibrios neuro-bioquímicos, y por tanto, muchas veces, relega el activismo del paciente a “tomarse una pastilla”, la cual no ha seleccionado ni decidido sobre ella o sus alternativas (lo han hecho por él). Por tanto, el mensaje “tómate esta pastilla” (que he seleccionado por ti) puede conducir coherentemente a una actitud pasiva del paciente hacia su proceso terapéutico. Nos cargamos cualquier militancia o activismo de la persona hacia su proceso de recuperación y encima, le decimos que tiene la culpa de no cumplir con él. Es kafkiano. 




Por lo tanto, y volviendo a la esquizofrenia, supongamos que a mí me la diagnostican mañana y me mandan una medicación para tomármela de forma crónica, ¿Qué pasa si a pesar de tomarme la medicación sigo escuchando voces? ¿Qué pasa si a pesar de tomarme la medicación, sigo teniendo ingresos en el hospital cada año y con la misma frecuencia que antes de tomarla? ¿Qué pasa si además de esto me ha hecho engordar 25 kilos y me han diagnosticado una diabetes por culpa de la medicación? Bueno, pues igual mi “experiencia medicamentosa” no esté siendo lo suficientemente buena como para seguir adquiriendo el hábito de tenerla. Pero en lugar de entender e integrar esto, cuando se lo cuento a mi psiquiatra, me puede decir encima “Oiga usted, es que no es consciente de lo que hace”. Bueno, pues no, lleva usted razón, si, si si, lleva razón, vale, hasta luego, muchas gracias! Y en cuanto salgo por la consulta me voy a buscar vida inteligente.


Hay un estudio muy interesante que pone de manifiesto la distancia abismal que existe entre las conclusiones que sacan los psiquiatras sobre los motivos que llevan a la falta de adherencia, y las que relatan los pacientes, porque a todo esto, no olvidemos que podemos preguntar a esta gente que por qué no se toma la medicación, y escucharlos, pero bueno, vayamos a los datos científicos que es lo que a algunos les entra. En este estudio (4), se les preguntaba a psiquiatras, cuidadores y pacientes por qué no se tomaban la medicación, se hizo un brainstorming y luego, por métodos cualitativos se clasificaban las respuestas. Los psiquiatras señalaron como primera causa de falta de adherencia la “falta de consciencia de enfermedad”. Los cuidadores y los pacientes señalaron como primera causa la “falta de eficacia”. Por lo tanto, invito al autor de este post, que deje de entusiasmarse con el concepto neurológico de anosognosia y empiece a familiarizarse con el sentido común y reflexione acerca de la relación existente entre una experiencia (tomar medicamentos lo es), y un hábito conductual adquirido de forma crónica. 


Otra de las sentencias que me han impactado es: “Este incumplimiento terapéutico conlleva un mayor número de recaídas y mayor resistencia al tratamiento. Lo cual se ha correlacionados con el hallazgo de pérdida del tejido cerebral con los episodios (diapositiva)”. Y le ruego que por favor nos facilite la referencia bibliográfica que me gustaría leerme con detenimiento este artículo.


Por último, el tema de que los antipsicóticos de segunda generación son neuroprotectores me sorprende leerlo porque tenía entendido que ya toda la comunidad médica se había enterado de que esto fue una falacia con propósitos comerciales, porque hace ya más de 10 años que se ha evidenciado que, en todo caso, los antipsicóticos podrían ser neurotóxicos, y que esta neurotoxicidad no depende de la generación del antipsicótico sino de la dosis a las que se emplean (a dosis elevadas mayor neurotoxicidad) y duración de tratamiento. Es lo que se evidenció en un estudio observacional (Ho BC, Andreassen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V.  Tratamiento antipsicótico a largo plazo y volumen cerebral, un estudio longitudinal de primeros episodios de esquizofrenia. Arch Gen Psychiatry, 2011; 68:128-37) que tradujimos y comentados debidamente en nuestro blog aquí.


Este estudio concluye lo contrario de lo que se enuncia en este post ya que evidencia una posible repercusión del tratamiento con antipsicóticos a largo plazo (independientemente de la generación del antipsicótico) sobre la atrofia de ciertas regiones cerebrales (cortex frontal, temporal y cerebelo) cuya disfunción guarda relación con la sintomatología negativa y cognitiva.



Por último lo de que los nuevos antipsicóticos desarrollan la conectividad cerebral, también me gustaría que me pasase la bibliografía al respecto.

Muchas gracias.

1.           Osterberg L, Blaschke T. Adherence to Medication. N. Engl. J. Med. 2005;353:487-97.
2.           Phatak H, Thomas J. Relationships Between Beliefs about Medications and Nonadherence to Prescribed Chronic Medications. Ann. Pharmacother. 2006;40(10):1737-42.
3.           Nunes V, Neilson J, O’Flynn N, Calvert N, Kuntze S, Smithson H, et al. Medicines adherence: involving patients in decisions about prescribed medicines and supporting adherence [Internet]. 2009. Recuperado a partir de: http://eprints.hud.ac.uk/14569
4.           Kikkert M, Schene A, Koeter M, Robson D. Medication Adherence in Schizophrenia: Exploring Patients’, Carers’ and Professionals’ Views. Schizophr. Bull. 2006;

martes, 28 de mayo de 2013

USO FUERA DE INDICACIÓN (OFF-LABEL)


Elaborado por:

Ester Martinez Sánchez y Marta Díaz Martínez.
Estudiantes de 5ºFarmacia UMH
Revisado por Emilio Pol (Doctor en Farmacia).



El uso de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas, o fuera de ficha técnica, es muy frecuente en algunos grupos de fármacos, y se dispone de estudios que indican que ocurre en el 74% del uso de anticonvulsivantes, el 71 % con rituximab, el 60 % en los antipsicóticos, un 50-75 % en los tratamientos en oncología o el 41 % en los antibióticos. También es frecuente en los agentes biológicos, como eritropoyetina o bevacizumab. Hay estudios que indican que, de forma global, los medicamentos se utilizan en condiciones diferentes de las aprobadas hasta en el 21 % de los tratamientos. (1)


Un estudio (2) realizado en EEUU menciona que la comercialización fuera de indicación ha aumentado y que las actividades de marketing en este uso son difíciles de detectar y examinar.

Se realizó un análisis retrospectivo de 41 quejas de 55 denunciantes contra 18 compañías farmacéuticas. Las quejas habían sido previamente presentadas a la

FCA (False Claims Act) entre enero de 1996- octubre 2010.

La mayoría de los denunciantes (39/55) eran personas que habían trabajado como representantes de ventas farmacéuticas, seguido por (11/55) gerentes de contabilidad o ventas y por último (5/55) de médicos.

Según las denuncias, los fabricantes intentan aumentar el uso de sus productos:

-          Búsqueda de usos no probados (Estrategia más frecuente (35/41 quejas)). De estos 17/35 para tratamientos de síntomas similares.

-          Variaciones en la indicación probada (22/41 quejas). Por ejemplo; pacientes distintos a los contemplados (ej diferentes edades a las recomendadas).

-          Alteraciones en la dosis probada (14/41 quejas). Por ej; los fabricantes promovieron dosis más altas para mejorar los ingresos mediante el fomento de aumentar las ventas.


Las estrategias que siguieron para aumentar las ventas fueron:

-          Prácticas relacionadas con el prescriptor. Ej: Animar el uso de fármacos con estudios desequilibrados o falsos que respalden el uso fuera de indicación; mediante la entrega de muestras gratuitas; incentivos financieros y también mediante la promoción del uso de off label en seminarios médicos.

-          Prácticas internas (incentivos y otros aspectos del entorno laboral en el que el fabricante anima al uso de off-label). Ej: En el 73 % de las 37 quejas que incluían prácticas internas, las estrategias de marketing off-label se llevaron a cabo a través de reuniones intramuros y seminarios en los que se debatieron las prácticas de comercialización. En 25 de las 37 quejas resaltan los esfuerzos por ocultar estas prácticas en off-label. En 15 de las 37 añaden que con frecuencia se dan incentivos u otras compensaciones.

-          Prácticas pagadas. Incluyen discusiones con los prescriptores sobre la manera de garantizar el reembolso del seguro para sus recetas off-label (18/23) y conversaciones directas con los propios contribuyentes (8/23). Otra estrategia es falsificación del código de facturación (cambio de diagnóstico).

-          Prácticas relacionadas con el consumidor. Casi la mitad de las quejas se concentran en los consumidores. Incluyen promoción de la demanda de consumo para uso off-label a través de pagos a organismos sin ánimo de lucro. Las empresas proporcionan a los pacientes certificados de regalo, tarjetas telefónicas e incluso tarjetas para el autobús para facilitarles que puedan acceder a la medicación. Además añaden que casi a una cuarta parte de los representantes se les dio acceso a los historiales.



En conclusión, las quejas describen una serie de prácticas de comercialización de medicamentos off-label. Pero ninguna queja se realizó con un proceso completo y evaluado por un jurado, por lo que pueden ser falsas o pueden aumentar la prevalencia más de lo real, porque algunas agrupan a su vez varias quejas.


Aunque los datos son limitados, como por ejemplo el hecho de que en la mayoría de los casos los participantes eran representantes de ventas y no médicos que son los únicos con una completa visión de comercialización,  si son suficientes para demostrar que es necesario frenar la comercialización fuera de etiqueta. Hay que alentar a los médicos a pedir información acerca del uso fuera de indicación. Cambios en el código PhRMA (código de ética que prohíbe ciertos regalos y la visita de representantes en academias médicas)  son positivos e indican que la industria es sensible a las preocupaciones de las personas acerca de las prácticas inapropiadas.


Ejemplos de fármacos implicados en las quejas:


Fármaco
Indicación
Uso off-label descritos en artículo
Gabapentina
Epilepsia
Enf. Psicóticas como trastorno bipolar o depresión.
Modafinilo
Somnolencia asociada a narcolepsia
Somnolencia en pacientes sin narcolepsia
Valdecoxib
Antiinflamatorio en un número limitado de pacientes.
Antiinflamatorio en amplio número de pacientes.
Nesiritide
Insuficiencia cardiaca aguda descompensada
Insuficiencia cardiaca  crónica estable
Ciclopirox gel
Dermatosis fúngicas en pacientes mayores de 10 años
Dermatosis fúngicas en bebes
Oxcarbamazepina
Epilepsia
Usado en epilepsia pero a dosis muy altas
Sirolimus
Rechazo en pacientes trasplantados en combinación con ciclosporina y corticoides
Sin combinación con otras drogas o combinación con fármacos que un médico podría dar para mejorar sus posibilidades de mercado.




El uso off-label puede causar daño en el paciente. Ejemplo de ello lo encontramos en otro artículo (3), en el que los autores describen la conducta errónea, por parte de un médico en el uso de un fármaco off-label. El fármaco que prescribió al paciente fue topiromato para adelgazar (uso off-label). Tras la administración de topiromato, el paciente había comenzado a manifestar síntomas preocupantes, que se caracterizan por la aparición de pesadillas, dolores de cabeza, depresión, excitabilidad, somnolencia… lo que empujó a los padres de la niña a ponerse en contacto con el médico para una corrección de la terapia. Pero lo que ocurrió es que sin examinar o solicitar ensayos de diagnóstico, diseñados para definir mejor el estado de salud, confirmaron la idoneidad del tratamiento en curso y sugirieron aumentar la dosis del fármaco. Los padres preocupados por la salud de su hija, recurrieron a un segundo médico que decidió retirar el fármaco. Aunque las lesiones, eran reversibles, la paciente las padeció durante meses por lo que se tomaron medidas contra el médico por lesiones agravadas voluntarias.


Con frecuencia no se declaran los conflictos de interés en la promoción del uso off-label, a esta conclusión llega un artículo (4). En el artículo añaden una tabla sobre la asociación entre la adecuación o no del conflicto de interés de la divulgación y las características de los artículos y autores. En la misma vemos, según los datos que tienen,  que en psiquiatría, se realiza una divulgación adecuada en un 26% de los casos, porcentaje que puede parecernos bajo pero mayor a los datos en otros campos, como  nefrología (8%), cirugía/urología (4%), neurología (7%) y otros (4%).


Otro estudio (5) muestra las consecuencias de las demandas en el uso off-label de gabapentina. Utilizaron una muestra del 5% de los beneficiarios de Medicare relacionadas con reclamaciones de Medicaid, para valorar el impacto de la demanda  y vieron que las demandas se tradujeron en una reducción del uso de gabapentina. Pero el problema fue que aumento la cuota del mercado de otros anticonvulsivantes.


Nos podemos preguntar cómo se debe de actuar y concretamente nos puede interesar la situación en España. Revisando la legislación, en el capítulo III del RD 1015/2009 (6), encontraremos que en España, con carácter excepcional y limitándose a situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, se permite la utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento, notificar las sospechas de reacciones adversas y respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. Debe informar en términos comprensibles al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre.

La agencia podrá elaborar recomendaciones cuando pudiera preverse un riesgo para los pacientes que se tendrán en cuenta en la elaboración de protocolos terapéuticos asistenciales de centros sanitarios.

Por su parte el laboratorio, titular de la autorización está obligado a no realizar promoción del uso del medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas, ni distribuir ningún tipo de material que, de forma indirecta, pudiera estimular su uso y promocionar a la Agencia cualquier información relativa al medicamento que pudiera tener un impacto a efectos de las recomendaciones.


Cuando se plantee la inclusión de un fármaco off-label en los protocolos terapéuticos asistenciales, es necesario tomar en consideración algunos aspectos importantes: (7)

-          Si se trata de un fármaco nuevo, la evidencia científica que avale su uso off-label puede no estar basada en estudios de calidad y, además, es posible que únicamente se disponga de información limitada.

-          Si se trata de un fármaco ya comercializado desde hace tiempo, su uso off-label puede plantear situaciones muy diferentes.

-          El uso off-label de fármacos con reacciones adversas graves y conocidas requiere una especial atención en todos los aspectos relativos a la seguridad del paciente.

-          El uso off-label de medicamentos de alto coste requiere que se exijan unas expectativas razonables en cuanto a la obtención de resultados clínicos.

-          En todo caso, el uso off-label de medicamentos exige disponer de una mínima evidencia científica que avale su uso.


Para finalizar, señalar que en psiquiatría el uso off-label está muy extendido, quizás porque la causa clara de muchas enfermedades psiquiátricas no se conoce y los fármacos disponibles son poco eficaces, situación que se complica, si añadimos la posible dificultad, por parte de los pacientes con la adherencia terapéutica y para defender sus derechos. Como consecuencia hay veces en las que los pacientes se convierten en objeto de experimento. Es interesante citar dos publicaciones sobre el tema en Tecnoremedio y realizadas por otros compañeros de nuestra facultad que llevan por título: Prevalencia de uso de dosis altas de antipsicóticos entre enfermos mentales institucionalizados (8) y Psiquiatría y cambio en el consumo de anticonvulsivantes en una década. (9)


Referencias bibliográficas:

(1)   Delgado O, Puigventós F, Clopés A. Posicionamiento del farmacéutico del hospital ante la utilización de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas. Farm Hosp. 2009; 33: 237-9.

(2)   Kesselheim AS, Mello MM, Studdert DM. Strategies and Practices in Off-Label Marketing of Pharmaceuticals: A Retrospective Analysis of Whistleblower Complaints. Plos Medicine. 2011; 8: e1000431. Doi: 10.1371.

(3)   Brini M, Brugaletta C, Ingravallo F, Cicognani A. Condotta dolosa del medico nella prescrizione di farmaci off label. Cultura e practica del medico d’aggi. 2009; 2: 25-27.

(4)   Kesselheim AS, Wang B, Studdert DM, Avorn J. Conflict of Interest Reporting by Authors Involved in Promotion of Off-Label Drug Use: An Analysis of Journal Disclosures. Plos medicine. 2012; 9.

(5)   Chace MJ, Zhang F, Fullerton CA, Huskamp HA et al.  Intended and unistended conseguences of the gabapentin off-label marketing lawsuit among patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1388-94. doi: 10.4088/JCP.

(6)   Capítulo III del RD 1015/2009, de 19 de Junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales.

(7)   Garcia-Sabina A, et al. Revisión sobre el uso de medicamentos en condiciones no incluidas en su ficha técnica. Farm Hosp. 2011. Doi: 10.1016/j.farma.2010.06.011.

(8)   Lahoz J. Prevalencia de uso de dosis altas de antipsicóticos entre enfermos mentales institucionalizados. http://www.institutopsicofarmacologia.com/2011/03/prevalencia-de-uso-de-dosis-altas-de_21.html

(9)   Brotons A, Ferrero H, Pol E. Psiquiatría y cambio en el consumo de anticonvulsivantes en una década. http://www.institutopsicofarmacologia.com/2012/09/psiquiatria-y-cambio-en-el-consumo-de.html?q=ana+hilda

viernes, 17 de mayo de 2013

Antipsicóticos y Epilepsia



 Marta Díaz Martínez y Ester Martínez Sánchez. Estudiantes de 5º Farmacia en UMH. Elaborado el 06/05/2013.



Caso clínico:
Paciente de 50 años con leve retraso mental ingresado por problemas de conducta. Inicialmente sin tratamiento anticonvulsivante, pero al presentar una conducta agitada se le prescribió risperidona 18 mg/día (3 DDD). Además hubo una reducción parcial de la dosis de clonazepam. Se sospecha que esta crisis estuvo relacionada con los cambios en la medicación. Como consecuencia le dieron Kepra 2 g y le suspendieron la risperidona. El paciente volvió a tener problemas de conducta y entonces iniciaron tratamiento con olanzapina 20 mg/día.
 ¿Hay algún antipsicótico con menos riesgo de causar convulsiones?

Factores de riesgo de convulsiones inducidas por sustancias psicotrópica


-      
  • -        Historia de epilepsia en el paciente o su familia.
    -        Anormalidades neurológicas (incluido daño cerebral, angioma cavernoso, anormalidades en la barrera hematoencefálica.
    -        Arteriosclerosis cerebral.
    -        Edad avanzada.
    -        Reducción en el aclaramiento de fármaco.
    -        Preexisten alteraciones en el EEG.
    -        Enfermedades físicas (hipertensión).
    -        Polifarmacia.
 
Recomendaciones prácticas en la pre-existencia de epilepsia:

  • Uso de anticonvulsivantes con propiedades psicotrópicas cuando sea posible (ej. carbamazepina, lamotrigina o valproato).
  • Evitar fármacos con alto riesgo.
  • Iniciar a dosis bajas y subir lentamente, monitorizando los niveles plasmáticos y EEG cuando sea posible.
  • Mantener dosificación sencilla y evitar polifarmacia.

 Antipsicóticos:

  • Mantener la dosis diaria lo más baja posible, el efecto proconvulsivante es dosis dependiente.
  • Tener especial cuidado con la existencia de factores de riesgo, incluido el traumatismo craneal, historia previa de convulsiones y fármacos concomitantes (especialmente otros antipsicóticos). Los pacientes más susceptibles aquellos con una historia de epilepsia, condiciones que predisponen a la epilepsia, y a los pacientes que les han retirado un depresor mayor.
  • Uso de fármacos con menor riesgos y solo lo esencial.
  • Utilizar una velocidad tanto de entrada como de retirada lenta. El uso de anticonvulsivantes podría ser apropiado.
  • Los cambios de dosis deberían ser pequeños y suaves.
  • Evitar antipsicóticos cuando además se toman antihistamínicos, antiserótoninérgicos, sedantes y aquellos con efecto antiadrenérgico, los cuales podrían tener un mayor umbral de convulsiones, disminuyendo el efecto.

Riesgo de epilepsia


Bajo Riesgo
Moderado riesgo
Alto riesgo
Antipsicóticos
Amisulprida
Aripiprazol
Haloperidol
Pimozida
Quetiapina
Risperidona
Sulpirida
Zuclopentixol
Olanzapina
Fenotiazina
Sertindola
Ziprasidona
Clorpromazina
Clozapina
Losapina
Zotepina



La incidencia de convulsiones con risperidona es un 0,3% (porcentaje muy bajo). En este caso la dosis administrada al paciente fue muy elevada lo que podría justificar las convulsiones. Por otro lado, la olanzapina debería ser utilizada cautelarmente en pacientes con historia de convulsiones ya que inexplicablemente en ensayos clínicos previos a la comercialización ocurrieron convulsiones en el 0,88 % de los casos. (1)


Muchos de los fármacos que actúan en el sistema nervioso aumentan o disminuyen el riesgo de sufrir convulsiones. Este estudio se basa en comunicaciones con la tarjeta amarilla y nos sirven para levantar hipótesis pero nos faltaría conocer el número total de pacientes expuestos o el total de dosis consumidas. (2)


Categoría (ATC)
Fármacos
Total de notificaciones de convulsiones
% total de convulsiones del total de EEAA notificados
Neuroléptico (N05)
Clorpromazina
148
2.46

Fluflenazina
84
3.49

Levomepromazina
94
4.26

Haloperidol
329
3.27

Zuclopentizol
46
4.18
Neurolépticos atípicos (N05)
Ziprasidona
96
3.79

Clozapina
3758
9.00

Risperidona
618
3.68

Quetiapina
253
5.90

Olanzapina
700
4.91

Aripiprazol
83
2.59
Antidepresivos (N06)
Amitriptilina
342
4

Nortriptilina
111
3.93

Clomipramina
334
5.60

Maprotilina
468
14.43

Trazodona
144
2.57

Citalopram
471
4.26

Fluoxetina
1689
3.35

Paroxetina
991
2.9

Sertralina
949
3.23

Venlafaxina
797
4.79

Mirtazapina
243
4.23

Bupropion
2670
9.48
Antiparkinsonianos (N04)
Trihexilfenidilo
24
2.04

Biperideno
39
5.26

Levodopa
6
0.11

Bromacriptina
208
5.48
Ansiolíticos (N05)
Diazepam
206
2.5

Clormetiazol
4
1.22

Lorazepam
291
4.94

Alprazolam
403
5.55

Midazolam
260
5.27
Misceláneo
Donepecilo
355
8.40

Rivastigmina
134
6.41

Galantamina
59
5.36

Mamantina
87
4.08

*Los fármacos resaltados en gris son los que mayor riesgo poseen.




El siguiente artículo consultado (3), trata sobre la incidencia de convulsiones en ensayos clínicos de psicofarmacología: Un análisis de la FDA basado en el resumen básico de aprobación. Nos indica que está bien establecida la asociación entre clozapina y el incremento del riesgo de convulsiones, desde niveles plasmáticos considerados terapéuticos. La FDA la sitúa dentro de “la caja negra” sobre el peligro de convulsiones.

Olanzapina, que es estructuralmente similar a la clozapina, ha sido asociada con EEG disminuido o anomalías epileptiformes y es asociado por algunos autores con mayor riesgo de convulsiones.

Los eventos incluidos por la SBA (Resumen básico de aprobación) son los que no han sido provocados por un factor de identificación, tales como lesión cerebral traumática aguda o por la abstinencia de alcohol. Los fármacos incluidos son todos los antidepresivos de segunda generación y antipsicóticos atípicos.


Para algunos fármacos, la FDA tiene en cuenta la indicación clínica del tratamiento, separa los casos de incidencia de convulsiones con fluoxetina por la indicación de depresión, OCD (trastorno obsesivo convulsivo) o bulimia.


El SIR (ratio de incidencia estandarizada) se utiliza en este estudio para calcular la probabilidad basada en la hipótesis nula, de que la incidencia de convulsiones observada en pacientes que reciben tratamiento activo es igual que la incidencia de convulsiones en los tratados con placebo.




El conjunto de todos los antipsicóticos fue asociado con un incremento significativo en la incidencia de convulsiones, el cual permaneció significativa después de la eliminación de clozapina, pero no después de la eliminación de ambos clozapina y olanzapina, lo que indica que el aumento observado en la incidencia de convulsiones en la categoría de antipsicóticos se explica por los dos fármacos, clozapina y  olanzapina. La quetiapina se asoció también con un aumento de la incidencia convulsiones en relación con el placebo. Los restantes antipsicóticos, como ziprasidona, risperidona y el aripiprazol no mostraron un efecto significativo sobre la incidencia de convulsiones.
 
El tratamiento con antidepresivos parece estar asociado con una disminución de la incidencia de convulsiones relativa al placebo, excepto bupropion que aumenta la incidencia.  

La incidencia de convulsiones fue mayor en la indicación de OCD en relación con el placebo, pero no después de los datos sobre clomipramina que fueron eliminados en el análisis. La clomipramina parecía explicar la mayor incidencia de convulsión en la categoría de OCD y por sí mismo se asoció con una mayor incidencia de convulsiones en relación con el placebo. 

Para el alprazolam, el riesgo de convulsiones se debe al parecer, al retiro de la benzodiacepina, un riesgo particular asociado con alprazolam en comparación con otras benzodiazepinas, que es debido a su vida media corta.



Los datos de los ensayos clínicos analizados en este estudio indican que una tasa relativamente alta de convulsiones se produjo en pacientes asignados a placebo, lo que sugiere que los trastornos psiquiátricos por sí mismos pueden estar asociados con el riesgo de convulsiones. Se puede concluir que un posible efecto sobre el umbral de convulsiones sea debido a la enfermedad psiquiátrica en sí. La reducción del umbral de las convulsiones parece estar asociado con un subgrupo limitado de agentes psicotrópicos.



En el último artículo consultado (4), indica dos tipos de psicosis en pacientes con epilepsia: Interictal “IIP” (cualquier psicosis que ha sido previamente diagnosticada con epilepsia y la psicosis no es exclusiva durante o inmediatamente después de una convulsión) y postictal “PIP” (cuadros psicóticos que se inician poco después de una crisis epiléptica).

El síndrome de psicosis se define por la presencia de alucinaciones, delirios, y / o un número limitado de graves comportamientos anormales, como la intensidad emocional e hiperactividad, marcado retraso psicomotor y comportamiento catatónico. Algunos estudios señalan que las personas con epilepsia tienen un mayor riesgo de psicosis (2-3 veces más).



Interictal: El diagnóstico a veces se complica pues los pacientes no pueden recordar claramente convulsiones previas, se deben buscar meticulosamente pistas clínicas que indiquen la presencia de actividad convulsiva. Algunos estudios concluyen que los pacientes con epilepsia focal tienen un mayor riesgo de psicosis interictal que los pacientes con epilepsia generalizada, pero otros estudios no lograron encontrar asociaciones entre epileptogenicidad del lado izquierdo y psicosis interictal, puede haber sido sobreestimada la importancia de la lateralización de epileptogénesis.


Hay pocos datos disponibles sobre el tratamiento de IIP específicamente. Pero si hay datos de que algunos antiepilépticos inducen psicosis, como: Etoxumida, fenitoína, zonisaprida, topiramato y vigabatrina, aunque la mayoría de los informes se han basado en casos individuales o pequeñas series de casos sin exámenes sistemáticos podría decirse que es más seguro evitar dar estos fármacos en pacientes que tienen un riesgo alto de psicosis.



Postictal: Reconocer una crisis PIP parece ser más fácil que una IIP, pero si la atención no es la precisa, un signo de estado de ánimo alto o labilidad emocional puede ser pasado por alto, lo que podría llevar a la no intervención temprana y una emergencia psiquiatrita posterior que podría haberse evitado.


En la fase aguda, los sedantes son generalmente necesarios. Algunos expertos recomiendan benzodiazepinas y otros prefieren combinar estas con antipsicóticos. Los antipsicóticos son conocidos por disminuir el umbral de convulsión, especialmente de algunos como zotepina y clozapina que aumentan las convulsiones.




   
Por otro lado, el ácido valproico, la carbamazepina y lamotrigina son beneficiosos en profilaxis de las crisis postictales.



El tratamiento incluye tanto el abordaje de una crisis, como la prevención de nuevos episodios. En algunos pacientes, una simple reevaluación de la terapia farmacológica puede tener éxito en detener las convulsiones. Sin embargo, un número considerable de pacientes que ya han intentado casi todos los agentes antiepilépticos disponibles por el momento para tratar las crisis postictales, muestran una perspectiva bastante desalentadora. En algunos pacientes refractarios, técnicas neuroquirúrgicas podrían ser útiles.


Para finalizar se puede concluir que los trastornos psicóticos son frecuentes en pacientes epilépticos. Se tiene que proponer protocolos de tratamiento para psicosis tanto interictales como postictales que sean concisas y prácticas. Además, las intervenciones psicosociales básicas ayudan a reforzar la adherencia al tratamiento y deberían tenerse más en cuenta.
Los datos recogidos en este artículo son limitados pero pensamos que da conciencia de la importancia de estos problemas y ayuda a futuros estudios.





Referencias bibliográficas:

1.     Bazire S. Psychotropic drug directory. Fivepin 2005; 218-221.

2.     Eva Kumlien, Per Olov Lundberg. Seizure risk associated with neuroactive drugs: Data from the WHO adverse drug reactions database. Seizure 19 2010; 69–73.

3.     Kenneth Alper, Kelly A. Schwartz, Russell L. Kolts, and Arif Khan. Seizure Incidence in Psychopharmacological Clinical Trials: An Analysis of Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval Reports. BIOL PSYCHIATRY 2007; 62:345–354.

4.     Naoto Adachi, Kousuke Kanemoto, Bertrand de Toffol, Nozomi Akanuma y col. Basic treatment principles for psychotic disorders in patients with epilepsy. Epilepsia, 54(Suppl. 1) 2013; 19–33.

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