USO FUERA DE INDICACIÓN (OFF-LABEL)

Elaborado por:

Ester Martinez Sánchez y Marta Díaz Martínez.

Estudiantes de 5ºFarmacia UMH

Revisado por Emilio Pol (Doctor en Farmacia).

El uso de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas, o fuera de ficha técnica, es muy frecuente en algunos grupos de fármacos, y se dispone de estudios que indican que ocurre en el 74% del uso de anticonvulsivantes, el 71 % con rituximab, el 60 % en los antipsicóticos, un 50-75 % en los tratamientos en oncología o el 41 % en los antibióticos. También es frecuente en los agentes biológicos, como eritropoyetina o bevacizumab. Hay estudios que indican que, de forma global, los medicamentos se utilizan en condiciones diferentes de las aprobadas hasta en el 21 % de los tratamientos. ⁽¹⁾

Un estudio ⁽²⁾ realizado en EEUU menciona que la comercialización fuera de indicación ha aumentado y que las actividades de marketing en este uso son difíciles de detectar y examinar.

Se realizó un análisis retrospectivo de 41 quejas de 55 denunciantes contra 18 compañías farmacéuticas. Las quejas habían sido previamente presentadas a la

FCA (False Claims Act) entre enero de 1996- octubre 2010.

La mayoría de los denunciantes (39/55) eran personas que habían trabajado como representantes de ventas farmacéuticas, seguido por (11/55) gerentes de contabilidad o ventas y por último (5/55) de médicos.

Según las denuncias, los fabricantes intentan aumentar el uso de sus productos:

-          Búsqueda de usos no probados (Estrategia más frecuente (35/41 quejas)). De estos 17/35 para tratamientos de síntomas similares.

-          Variaciones en la indicación probada (22/41 quejas). Por ejemplo; pacientes distintos a los contemplados (ej diferentes edades a las recomendadas).

-          Alteraciones en la dosis probada (14/41 quejas). Por ej; los fabricantes promovieron dosis más altas para mejorar los ingresos mediante el fomento de aumentar las ventas.

Las estrategias que siguieron para aumentar las ventas fueron:

-          Prácticas relacionadas con el prescriptor. Ej: Animar el uso de fármacos con estudios desequilibrados o falsos que respalden el uso fuera de indicación; mediante la entrega de muestras gratuitas; incentivos financieros y también mediante la promoción del uso de off label en seminarios médicos.

-          Prácticas internas (incentivos y otros aspectos del entorno laboral en el que el fabricante anima al uso de off-label). Ej: En el 73 % de las 37 quejas que incluían prácticas internas, las estrategias de marketing off-label se llevaron a cabo a través de reuniones intramuros y seminarios en los que se debatieron las prácticas de comercialización. En 25 de las 37 quejas resaltan los esfuerzos por ocultar estas prácticas en off-label. En 15 de las 37 añaden que con frecuencia se dan incentivos u otras compensaciones.

-          Prácticas pagadas. Incluyen discusiones con los prescriptores sobre la manera de garantizar el reembolso del seguro para sus recetas off-label (18/23) y conversaciones directas con los propios contribuyentes (8/23). Otra estrategia es falsificación del código de facturación (cambio de diagnóstico).

-          Prácticas relacionadas con el consumidor. Casi la mitad de las quejas se concentran en los consumidores. Incluyen promoción de la demanda de consumo para uso off-label a través de pagos a organismos sin ánimo de lucro. Las empresas proporcionan a los pacientes certificados de regalo, tarjetas telefónicas e incluso tarjetas para el autobús para facilitarles que puedan acceder a la medicación. Además añaden que casi a una cuarta parte de los representantes se les dio acceso a los historiales.

En conclusión, las quejas describen una serie de prácticas de comercialización de medicamentos off-label. Pero ninguna queja se realizó con un proceso completo y evaluado por un jurado, por lo que pueden ser falsas o pueden aumentar la prevalencia más de lo real, porque algunas agrupan a su vez varias quejas.

Aunque los datos son limitados, como por ejemplo el hecho de que en la mayoría de los casos los participantes eran representantes de ventas y no médicos que son los únicos con una completa visión de comercialización,  si son suficientes para demostrar que es necesario frenar la comercialización fuera de etiqueta. Hay que alentar a los médicos a pedir información acerca del uso fuera de indicación. Cambios en el código PhRMA (código de ética que prohíbe ciertos regalos y la visita de representantes en academias médicas)  son positivos e indican que la industria es sensible a las preocupaciones de las personas acerca de las prácticas inapropiadas.

Ejemplos de fármacos implicados en las quejas:

Fármaco	Indicación	Uso off-label descritos en artículo
Gabapentina	Epilepsia	Enf. Psicóticas como trastorno bipolar o depresión.
Modafinilo	Somnolencia asociada a narcolepsia	Somnolencia en pacientes sin narcolepsia
Valdecoxib	Antiinflamatorio en un número limitado de pacientes.	Antiinflamatorio en amplio número de pacientes.
Nesiritide	Insuficiencia cardiaca aguda descompensada	Insuficiencia cardiaca  crónica estable
Ciclopirox gel	Dermatosis fúngicas en pacientes mayores de 10 años	Dermatosis fúngicas en bebes
Oxcarbamazepina	Epilepsia	Usado en epilepsia pero a dosis muy altas
Sirolimus	Rechazo en pacientes trasplantados en combinación con ciclosporina y corticoides	Sin combinación con otras drogas o combinación con fármacos que un médico podría dar para mejorar sus posibilidades de mercado.

El uso off-label puede causar daño en el paciente. Ejemplo de ello lo encontramos en otro artículo ⁽³⁾, en el que los autores describen la conducta errónea, por parte de un médico en el uso de un fármaco off-label. El fármaco que prescribió al paciente fue topiromato para adelgazar (uso off-label). Tras la administración de topiromato, el paciente había comenzado a manifestar síntomas preocupantes, que se caracterizan por la aparición de pesadillas, dolores de cabeza, depresión, excitabilidad, somnolencia… lo que empujó a los padres de la niña a ponerse en contacto con el médico para una corrección de la terapia. Pero lo que ocurrió es que sin examinar o solicitar ensayos de diagnóstico, diseñados para definir mejor el estado de salud, confirmaron la idoneidad del tratamiento en curso y sugirieron aumentar la dosis del fármaco. Los padres preocupados por la salud de su hija, recurrieron a un segundo médico que decidió retirar el fármaco. Aunque las lesiones, eran reversibles, la paciente las padeció durante meses por lo que se tomaron medidas contra el médico por lesiones agravadas voluntarias.

Con frecuencia no se declaran los conflictos de interés en la promoción del uso off-label, a esta conclusión llega un artículo ⁽⁴⁾. En el artículo añaden una tabla sobre la asociación entre la adecuación o no del conflicto de interés de la divulgación y las características de los artículos y autores. En la misma vemos, según los datos que tienen,  que en psiquiatría, se realiza una divulgación adecuada en un 26% de los casos, porcentaje que puede parecernos bajo pero mayor a los datos en otros campos, como  nefrología (8%), cirugía/urología (4%), neurología (7%) y otros (4%).

Otro estudio ⁽⁵⁾ muestra las consecuencias de las demandas en el uso off-label de gabapentina. Utilizaron una muestra del 5% de los beneficiarios de Medicare relacionadas con reclamaciones de Medicaid, para valorar el impacto de la demanda  y vieron que las demandas se tradujeron en una reducción del uso de gabapentina. Pero el problema fue que aumento la cuota del mercado de otros anticonvulsivantes.

Nos podemos preguntar cómo se debe de actuar y concretamente nos puede interesar la situación en España. Revisando la legislación, en el capítulo III del RD 1015/2009 ⁽⁶⁾, encontraremos que en España, con carácter excepcional y limitándose a situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente, se permite la utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. El médico responsable del tratamiento deberá justificar convenientemente en la historia clínica la necesidad del uso del medicamento, notificar las sospechas de reacciones adversas y respetar en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario. Debe informar en términos comprensibles al paciente de los posibles beneficios y los riesgos potenciales, obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre.

La agencia podrá elaborar recomendaciones cuando pudiera preverse un riesgo para los pacientes que se tendrán en cuenta en la elaboración de protocolos terapéuticos asistenciales de centros sanitarios.

Por su parte el laboratorio, titular de la autorización está obligado a no realizar promoción del uso del medicamento en condiciones diferentes a las autorizadas, ni distribuir ningún tipo de material que, de forma indirecta, pudiera estimular su uso y promocionar a la Agencia cualquier información relativa al medicamento que pudiera tener un impacto a efectos de las recomendaciones.

Cuando se plantee la inclusión de un fármaco off-label en los protocolos terapéuticos asistenciales, es necesario tomar en consideración algunos aspectos importantes: ⁽⁷⁾

-          Si se trata de un fármaco nuevo, la evidencia científica que avale su uso off-label puede no estar basada en estudios de calidad y, además, es posible que únicamente se disponga de información limitada.

-          Si se trata de un fármaco ya comercializado desde hace tiempo, su uso off-label puede plantear situaciones muy diferentes.

-          El uso off-label de fármacos con reacciones adversas graves y conocidas requiere una especial atención en todos los aspectos relativos a la seguridad del paciente.

-          El uso off-label de medicamentos de alto coste requiere que se exijan unas expectativas razonables en cuanto a la obtención de resultados clínicos.

-          En todo caso, el uso off-label de medicamentos exige disponer de una mínima evidencia científica que avale su uso.

Para finalizar, señalar que en psiquiatría el uso off-label está muy extendido, quizás porque la causa clara de muchas enfermedades psiquiátricas no se conoce y los fármacos disponibles son poco eficaces, situación que se complica, si añadimos la posible dificultad, por parte de los pacientes con la adherencia terapéutica y para defender sus derechos. Como consecuencia hay veces en las que los pacientes se convierten en objeto de experimento. Es interesante citar dos publicaciones sobre el tema en Tecnoremedio y realizadas por otros compañeros de nuestra facultad que llevan por título: Prevalencia de uso de dosis altas de antipsicóticos entre enfermos mentales institucionalizados ⁽⁸⁾ y Psiquiatría y cambio en el consumo de anticonvulsivantes en una década. ⁽⁹⁾

Referencias bibliográficas:

(1)   Delgado O, Puigventós F, Clopés A. Posicionamiento del farmacéutico del hospital ante la utilización de medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas. Farm Hosp. 2009; 33: 237-9.

(2)   Kesselheim AS, Mello MM, Studdert DM. Strategies and Practices in Off-Label Marketing of Pharmaceuticals: A Retrospective Analysis of Whistleblower Complaints. Plos Medicine. 2011; 8: e1000431. Doi: 10.1371.

(3)   Brini M, Brugaletta C, Ingravallo F, Cicognani A. Condotta dolosa del medico nella prescrizione di farmaci off label. Cultura e practica del medico d’aggi. 2009; 2: 25-27.

(4)   Kesselheim AS, Wang B, Studdert DM, Avorn J. Conflict of Interest Reporting by Authors Involved in Promotion of Off-Label Drug Use: An Analysis of Journal Disclosures. Plos medicine. 2012; 9.

(5)   Chace MJ, Zhang F, Fullerton CA, Huskamp HA et al.  Intended and unistended conseguences of the gabapentin off-label marketing lawsuit among patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1388-94. doi: 10.4088/JCP.

(6)   Capítulo III del RD 1015/2009, de 19 de Junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales.

(7)   Garcia-Sabina A, et al. Revisión sobre el uso de medicamentos en condiciones no incluidas en su ficha técnica. Farm Hosp. 2011. Doi: 10.1016/j.farma.2010.06.011.

(8)   Lahoz J. Prevalencia de uso de dosis altas de antipsicóticos entre enfermos mentales institucionalizados. http://www.institutopsicofarmacologia.com/2011/03/prevalencia-de-uso-de-dosis-altas-de_21.html

(9)   Brotons A, Ferrero H, Pol E. Psiquiatría y cambio en el consumo de anticonvulsivantes en una década. http://www.institutopsicofarmacologia.com/2012/09/psiquiatria-y-cambio-en-el-consumo-de.html?q=ana+hilda