Un nuevo agente contra el Alzheimer no se muestra beneficioso en las formas leves-moderadas de la enfermedad

Antecedentes: El péptido beta-amiloide (A-beta42) ha sido implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzehimer (EA). Tarenflurbilo, es una nuevo agente que modula la actividad enzimática de la gamma-secretasa de manera que se reduce la producción de péptidos A-beta42 favoreciendo la producción de otros péptidos menos tóxicos (A-beta37 y A-beta38). En farmacología experimental Tarenflurbilo ha demostrado reducir los niveles cerebrales del péptido A-beta42 y asimismo ha mostrado resultados alentadores en pruebas comportamentales animales.

Un ensayo clínico en fase 2 sugería que los pacientes con EA leve y moderada respondían de manera diferente al tratamiento; los pacientes con EA leve tratados con Tarenflurbilo mostraban un deterioro cognitivo menos pronunciado (de manera dosis-dependiente) que aquellos que eran tratados con placebo; además el fármaco se mostraba bien tolerado. En base a estos resultados se diseñó el estudio que comentamos.

Pregunta: ¿Es tarenflurbilo eficaz y seguro en la EA?

Pacientes: Inicialmente se incluyeron pacientes con EA leve y moderada (puntuación en el Mini-Mental test –MMSE- de 15 a 26); sin embargo tras la publicación de los resultados del estudio en fase 2 donde se observó una eficacia más robusta en enfermos leves, se cambiaron los criterios de inclusión incluyendo a pacientes con puntuaciones en el MMSE de 20-26. Los 32 pacientes con EA moderada que se habían excluido hasta ese momento fueron excluidos del estudio.

Intervención: Inicialmente Tarenflurbilo 400-800 mg dos veces al día y tras conocer el efecto dosis dependiente del estudio en fase 2 se eliminó el grupo de 400 mg (los 42 pacientes que había en el grupo pasaron a tomar la dosis de 800 mg dos veces al día). Se permitió el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa siempre que la administración hubiese sido estable en los 6 meses previos. Asimismo se permitió el uso de memantina (en aquellos pacientes con alta adherencia al tratamiento durante al menos 3 meses) y el uso de antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, vitamina E y Gingko biloba en aquellos pacientes que tomaban estos medicamentos de forma crónica durante al menos 3 meses.

Comparador: placebo (comprimidos de aspecto similar a Tarenflurbilo dos veces al día)

Duración: 18 meses

Resultados:

Las variables primarias fueron:

1. Deterioro cognitivo valorado mediante la Subescala cognitiva de la escala de valoración de la EA (ADAS-cog; versión de 80 puntos)
2. Capacidad funcional medida con el Alzheimer Disease Cooperative Study (ADCS-ADL), escala de 78 puntos.

Las variables secundarias son:

a). Deterioro funcional medido con el Clinical Dementia Rating (CDR; subescala de 18 puntos)

b) Otras escalas empleadas: la escala MMSE (escala de 30 puntos), el Neuropsychiatric Inventory (144 puntos), una escala de calidad de vida (QOL-AD; 13-52 puntos), otra que mide la carga del cuidador (Caregiver Burden Inventory; 96 puntos), y la versión de 70 puntos del ADAS-cog.

Los resultados de las variables primarias pueden observarse en la gráfica adjunta. Los pacientes que tomaban tarenflurbilo no mostraron ningún beneficio en las escalas con respecto a placebo. La diferencia media en el ADAS-cog en el grupo experimental fue de 0.1 (CI 95%: -0.9 a 1.1; P= 0.86) y -0.5 en la escala ADCS-ADL (CI 95%: -1.9 a 0.9; P=0.48). Las pendientes no difieren a lo largo del seguimiento entre los grupos. El análisis fue por intención de tratar.

Tampoco se hallaron resultados significativos en ninguno de los resultados secundarios.

El grupo experimental tuvo ligeros incrementos en la frecuencia de mareos, anemia e infecciones con respecto al placebo. 158 pacientes en el grupo de tarenflurbilo abandonaron el tratamiento por eventos adversos frente a 95 pacientes en el grupo placebo (P<0.001).

Conclusión: Tarenflurbilo no endenteció el deterioro cognitivo ni la pérdida de actividades cotidianas en pacientes con EA leve.

Nota: Como única reflexión la siguiente: ¿permiten el uso de ansiolíticos, antipsicóticos y atidepresivos? ¿podría el uso de estos psicofármacos predisponer a una falta de respuesta a los tratamientos potenciadotes de la función cognitiva?

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Robert C. Green; Lon S. Schneider; David A. Amato; et al. Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2009;302(23):2557-2564 (doi:10.1001/jama.2009.1866)

Francisco Martínez Granados

Similitudes entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar

Similitudes entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar

Mari Carmen Bernal Soriano.
Estudiante 5º de Farmacia.

El articulo “Murray et al. (2004) revisited: is bipolar disorder identical to schizophrenia without developmental impairment?”, de la revista Acta Psychiatrica Scandinavica, con el fin de mejorar los métodos diagnósticos de trastornos mentales, habla de similitudes y diferencias en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, ambos trastornos tienen en común la presencia de psicosis*.
En dicho artículo se menciona el trabajo de Murray et al., en 2004, quién sugiere que la principal diferencia entre trastorno bipolar y esquizofrenia es una mayor prevalencia de alteraciones del desarrollo en esta última. Además hace referencia al Acta Psychiatrica Scandinavica, donde artículos recientes sugieren que las categorías de psicosis afectiva y no afectiva pueden ser similares en su patrón de asociación con características como la cognición social, volumen del cerebro y la alteración de la regulación metabólica.
Se conoce que tanto esquizofrenia* como trastorno bipolar* tienen su inicio en la adolescencia y en adultos jóvenes. La incidencia de ambas enfermedades es baja y se asocia a una elevada prevalencia debido a que son crónicas.
Los pacientes con esquizofrenia tienen altas tasas de síntomas afectivos, aunque menor que en pacientes bipolares. Y los pacientes con trastorno bipolar tienen síntomas negativos y deterioro cognitivo, aunque en menor grado que en la esquizofrenia. La diferencia entre el diagnóstico de esquizofrenia y trastorno bipolar es alta para los síntomas afectivos, pero esto se debe principalmente a los criterios artificial de exclusión de diagnostico.
El riesgo de desarrollar estas enfermedades se asocian ambas a factores genéticos entre otros. Sin embargo, el riesgo genético de la esquizofrenia se expresa fuertemente como deterioro neurocognitivo mientras que el riesgo genético para el trastorno bipolar se expresa sólo débilmente en el dominio neurocognitivo.
Los factores de riesgo que representa el estrés social y la frustración, así como principios de alteraciones emocionales se asocian con trastorno bipolar y esquizofrenia mientras que los factores de riesgo que refleja la aparición de alteraciones tempranas motoras y cognitivas son especificas para esquizofrenia. Además se observa una asociación diferencial con crecer en un entorno urbano (no asociados con el trastorno bipolar), lo que sugiere que esta exposición afecta sobre alteraciones específicas de desarrollo relacionadas con la esquizofrenia.
La literatura sobre la neuroimagen, las variables biológicas y la vida prenatal sugiere diferencias y similitudes en cuanto a su prevalencia en la esquizofrenia y trastorno bipolar; sin embargo no se pueden sacar conclusiones firmes, porque tiene muchas limitaciones metodológicas y la falta de comparaciones directas.
Como conclusión, debido a la estricta separación impuesta por el DSM y la CIE en los ámbitos de trastorno psicótico afectivo y no afectivo, se han perdido grandes oportunidades para estudiar las causas y el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Los trastornos psicóticos parecen ser procedentes (en parte) de la superposición de áreas de riesgo, uno asociado a deterioro cognitivo y otro asociado con alteración afectiva. Se ha sugerido que estas zonas de riesgo se solapan e interactúan con los riesgos ambientales; delirios y alucinaciones pueden producirse a través de una vía final común de la desregulación de la dopamina y la afectiva por sesgos cognitivos.
Por lo tanto una forma de adaptación de las revisiones de los manuales DSM y CIE de diagnóstico a la realidad científica es mantener las categorías de diagnóstico más o menos como estaban y añadir dimensiones cruzadas de trastorno psicopatológico. En el artículo se adjunta una figura, la cual se corresponde con un sistema de diagnóstico combinado dimensional y categórico de los trastornos psicóticos. Diagnóstico categórico de la esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo*, acompañados por resultados cuantitativos en cinco dimensiones principales de la psicopatología: psicosis, síntomas negativos, deterioro cognitivo, depresión y manía.
En cuanto a la esquizofrenia: se representa como mayor presencia de psicosis, síntomas negativos y deterioro cognitivo; mientras que la manía y depresión aparecen en menor medida.
El trastorno bipolar, predominan los síntomas de manía, depresión y psicosis, mientras que en menor medida encontramos los síntomas negativos y deterioro cognitivo.
El trastorno esquizoafectivo se trata de una situación intermedia entre los dos anteriores, pues presenta los cinco síntomas en similares proporciones.
La adición de dimensiones, allana el camino para un diagnóstico en psiquiatría, poniendo fin a un sistema disfuncional y rígido de la compartimentación artificial.

*La psicosis, se trata de trastornos mentales graves que causan ideas y percepciones anormales. Las personas con psicosis pierden el contacto con la realidad. Dos de los síntomas principales son delirios y alucinaciones. Los delirios son falsas creencias, tales como la idea de que alguien está en su contra o que la televisión le envía mensajes secretos. Las alucinaciones son percepciones falsas, como escuchar, ver o sentir algo que no existe. (1)
*La esquizofrenia es un grupo de trastornos psicóticos caracterizados por problemas de percepción, conducta afectiva y comunicación que persisten durante más de seis meses (esto incluye la conducta psicótica). La persona que sufre de esquizofrenia presenta un deterioro de sus capacidades en los ámbitos ocupacional, interpersonal y de sustento propio. (1)
*El trastorno bipolar implica períodos de excitabilidad (manía) que alternan con períodos de depresión. Las "fluctuaciones en el estado de ánimo" entre manía y depresión pueden ser muy abruptas. (1)
*Trastorno esquizoafectivo: Es una afección mental que provoca tanto pérdida de contacto con la realidad (psicosis) como problemas anímicos. (1)

Bibliografía:
(1) http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/
(2) Kaymaz N., Van Os J. “Murray et al. (2004) revisited: is bipolar disorder identical to schizophrenia without developmental impairment?”. Editorial Acta Psychiatr Scand 2009: 120: 249-252
(3) Van Os J., Kapur S. “Schizophrenia”. The Lancet 2009, 374: 635-645

Un nuevo test (ASK-12) para valorar el cumplimiento con el tratamiento es capaz a la vez, identificar creencias de salud y barreras que lo dificultan

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La adherencia al tratamiento prescrito es esencial para la efectividad del mismo. La escala de Morisky es un instrumento sencillo, valido y fiable para determinar el grado de adherencia. Este instrumento, sin embargo, informa poco sobre las barreras que impiden el cumplimiento y las conductas relacionadas. Para evaluar estos últimos aspectos se desarrollo una escala de 20 items, con 5 posibilidades de respuesta, el ASK-20 (Adherence Starts with Knowledge). La escala ASK-7 ⁽¹⁾ es una versión derivada de las ASK-20 tras un proceso de depuración que condujo, además de a su simplificación, a un aumento de sus propiedades psicométricas. Mientras que la ASK-20 se descompone en 2 subesclas, “conductas de incumplimiento” y “barreras al cumplimiento”, la nueva escala ASK-7 se compone de 3 subescalas, al descomponer esta última en dos “creencias de salud” y “barreras al cumplimiento. A la vez, la nueva escala mantiene su validez y fiabilidad (alfa de Combrach = 0,75 y correlación interclase test-retest = 0,79), presenta una elevada correlación con otras medias de cumplimiento como el test de Morisky (r= 0,74, p<0,001).>12 a 60 puntos, con mayor puntuación indicando mayor riesgo de incumplimiento. Si se omite una respuesta en una subescala, se le aplica el valor medio de la subescala. Se acepta hasta un máximo de 1 respuesta vacía por subescala. Si hay dos respuestas vacías en una subescala el resultado de dicha subescala carece de validez. Si hay en total más de tres respuestas vacías, el valor suma de escala carece de validez.

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(1) Matza LS, Park J, Coyne KS, Skinner EP, MAlley KG, Wolever RQ. Derivation and validation of the ASK-12 adherence barrier survey. Ann Pharmacoterapy, 2009; 43:1621-30

Dr. Emilio Pol Yanguas

GlaxoSmithKline decide pagar a una familia 2,5 millones de dólares después de que el juez hallase pruebas de que paroxetina era el fármaco responsable

Traducido de :BMJ 2009;339:b4266

Un jurado de Filadelfia (USA) ha encontrado que el antidepresivo paroxetina (comercializado como Seroxat ® en Europa) provocó el defecto congénito cardiaco de un niño, Lyam Kilker, cuya madre, Michelle Davis había tomado el fármaco durante su embarazo. El jurado ha decidido compensar a la familia con 1.7 millones de euros.
El juicio celebrado es el primero pronunciarse al respecto, si bien, existen alrededor de 600 juicios que reclaman que paroxetina causó defectos congénitos en niños derivados de la toma del fármaco durante el embarazo.
GlaxoSmithKline, la compañía farmacéutica con sede en Londres declaró que “no está de acuerdo con el veredicto y que piensa apelar”. La compañía dice que, aunque simpatiza con el niño y su familia, “la evidencia científica no establece que la exposición a Seroxat ® durante el embarazo haya sido la responsable de su condición actual. Desgraciadamente, prosiguen, los defectos congénitos ocurren con una frecuencia del 3-5% de los nacimientos vivos hayan o no sido expuestos a paroxetina”.
La compañía afirma que ha “actuado de forma responsable y apropiada” en los ensayos clínicos con paroxetina y que compartió la documentación y resultados obtenidos con las agencias reguladoras. También dictaminó que actuó correctamente en el marketing del medicamento “incluyendo el seguimiento de su seguridad y actualizando la información concerniente al embarazo tan pronto como se generaba la evidencia a este respecto y comunicando a las agencias reguladoras, comunidad científica y público en general toda la información importante sobre la seguridad de su producto”.
El jurado sin embargo estima que los oficiales de GlaxoSmithKline cometieron una negligencia al no advertir al médico que llevaba a la madre de Lyam sobre los riesgos de paroxetina y concluyeron que paroxetina fue una causa factual del defecto congénito cardiaco del niño según el informe del servicio de noticias Bloomberg.

Lyam aún no ha cumplido cuatro años y ya ha pasado varias veces por quirófano para intervenirse del corazón.

Paroxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina, fue aprobada por la FDA en 1992 y sólo el año pasado produjo beneficios por valor de 942 millones de dólares, según el Philadelphia Inquirer.
En diciembre de 2005 la FDA cambió el etiquetado del medicamento advirtiendo de que el medicamento podría no ser seguro en el embarazo pero indicaba que “para aquellas mujeres que ya lo estén tomando los beneficios del tratamiento pueden ser mayores a los riesgos potenciales para el feto”

Un meta-análisis de baja calidad metodológica que trata de aproximarse al antipsicótico de elección en esquizofrenia

1. PREGUNTA
1.1.Pregunta: ¿Son los antipsicóticos de segunda generación de elección versus los antispicóticos de primera generación en el tratamiento de la esquizofrenia?
1.2. Pacientes:
En el texto únicamente refiere que se incluyen “pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados (esquizoafectivo, esquizoiforme o delirio)”. No se definen los criterios diagnósticos de ninguno de los trastornos ni de las comorbilidades incluidas/excluidas del meta-análisis; no se especifica la fase de la enfermedad (aguda o crónica); no se define el rango de edad seleccionado ni qué factores debían cumplir los sujetos incluidos en el meta-análisis (toxicomanías, años de enfermedad, nivel social, etc), factores todos ellos condicionantes de la respuesta a los tratamientos. En resultados se nos presenta una población “con una duración media de enfermedad de 11.8 años (SD 7,7) y con una media de edad de 36,2 años (SD 7,1)” y ampliamente heterogénea en factores pronósticos de la enfermedad. No hay ninguna tabla comparativa de los sujetos incluidos el grupo intervención versus grupo control que nos pueda dar orientar del grado de herterogeneidad de los sujetos diana del meta-análisis global ni por grupos de intervención.
1.3. Intervención:
Se incluyeron los siguientes antipsicóticos “de segunda generación”: amisulprida 50-300 mg/día para sujetos con predominancia de síntomas negativos y 400-800 mg/día para aquellos sujetos con predominancia de síntomas positivos; aripiprazol 10-30 mg/día; olanzapina 10-20 mg/día; quetiapina>250 mg/día; risperidona 4-6 mg/día; sertindol 16-24 mg/día y ziprasidona 120-160 mg/día.
1.3. Comparador:
El grupo de antipsicóticos de segunda generación se comparó frente al grupo de primera generación; se incluyeron en este grupo: haloperidol, clorpromazina, perfenazina, flufenazina, flupentixol, tioridazina, levomepromazina, clopentixol, zuclopentixol, mosapramina, tiotixeno, clocapramina, trifluoperazina, periciacina, “y cualquier otro antipsicótico de primera generación”. No se han definido dosis.
1.4. Resultados:
El objetivo que manifiestan los autores es comparar ambos grupos de antipsicóticos “sobre varias variables”, lo cual no puede ser más genérico. Cuando definen las variables no se especifica qué ensayos consideraron qué variables como primarias y secundarias. Si se pretende conocer qué grupo de antipsicóticos tiene mejores resultados de eficacia, siguiendo las recomendaciones Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6, habría que definir qué variables de eficacia considero de calidad en la revisión sistemática y en cuántos estudios dicha variable se ha considerado primaria y en cuántos secundaria.
El estudio –sin mención de si son resultados primarios- refiere las siguientes variables:
- Cambio en la sintomatología global: cambio medio en la escala PANSS desde la medida basal; de no disponerse de esta medida se utilizaría el cambio en la BPRS.
- Síntomas negativos, positivos y depresivos: No está definido cómo se evalúa esta sintomatología (empleo de subescalas?, ítems?…)
- Calidad de vida: No está definido el instrumento de medida
- Reducción del 50% en la escala PANSS o BPRS. Cuando no se dispone de esta variable, se dice que se aplicaría “la definición de respuesta de los autores del estudio”, lo cual tampoco está definido a priori.
- Ganancia de peso (media de diferencia de peso) y sedación (no se define la variable)
- Síntomas extrapiramidales: Se mide con la variable “uso de medicación antiparkinsoniana” o efectos secundarios de tipo extrapiramidal o síntomas extrapiramidales con escalas de evaluación clínica (no define cuales son)
1.5. Duración de los estudios: Muy heterogéneo (de 3 a 104 semanas)

2. MÉTODO
2.1. Diseño: Meta-análisis de ensayos clínicos randomizados
2.2. Fuente de información:
La estrategia de búsqueda para la selección de estudios no está correctamente definida. Los autores refieren haber buscado en MedLine (hasta octubre 2006), en el registro de la Cochrane Schizophrenia Group (no especifican hasta qué fecha) y en la web de la FDA (no especifican fecha). No se mencionan otras fuentes de información (registro de ensayos clínicos controlados?) ni se especifica una estrategia de búsqueda de ensayos clínicos no publicados.
2.3. Selección de estudios y evaluación de la calidad:
El único criterio de inclusión fue que los estudios estuvieran randomizados (sin especificar el método de randomización). No se menciona qué autor o autores valoran la relevancia de los estudios (si son expertos o en qué campos), si los autores de la selección conocen los nombres de los investigadores, instituciones o revistas de los estudios incluidos ni se definen los criterios de inclusión en caso de que hubiese un desacuerdo. No se tuvieron en cuenta los siguientes criterios considerados importantes en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6:
- Adecuación del cegamiento: de hecho se incluyen estudios abiertos y simples-ciegos. En un primer análisis los autores observaron que la falta de cegamiento favorecía al grupo de antipsicóticos de segunda generación por lo que en los análisis subsiguientes únicamente incorporaron estudios a doble ciego –se terminaron por excluir 65 ensayos abiertos por este motivo-
- Número de participantes que se retiraron o se excluyeron del ensayo después de la asignación al azar y el número de pacientes con seguimiento incompleto
- Si se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat) o si era posible realizar tal análisis

3. RESULTADOS
3.1. Cambio en la sintomatología global
Los autores afirman que cuatro antipsicóticos de segunda generación son más eficaces que el resto del grupo de segunda generación y que todos los de primera generación. Esta afirmación se basa en los siguientes resultados expresados como la diferencia de medias estandarizada (DME) g de Hedges que es la diferencia entre las medias de los dos grupos dividida por la desviación estándar: AMISULPIRIDA: -0.31 (CI95%: -0.44 a -0.19); CLOZAPINA: -0.52 (CI95%: -0.75 a -0.29); OLANZAPINA: -0.28 (CI95%: -0.38 a -0.18); RISPERIDONA: -0.13 (CI95%: -0.22 a -0.05). No se disponen de los resultados del test de heterogeneidad ni significación del meta-análisis puesto que, debido a la alta heterogeneidad, se aplicó un modelo de efectos randomizados.
3.2. Síntomas negativos, depresión, calidad de vida y recaídas
Los autores afirman que cuatro antipsicóticos de segunda generación (amisulpirida, clozapina, olanzapina y risperidona son más eficaces que el resto del grupo de segunda generación y que todos los de primera generación en el tratamiento de la sintomatología negativa. Señala a amisulprida, clozapina, olanzapina, aripiprazol y quetiapina como los más eficaces frente a síntomas depresivos y a amisulprida, sertindol y clozapina como los que poseen mejor efecto sobre la calidad de vida, si bien, no se especifica el intrumento de medida de ninguna de estas variables ni se publican resultados de puntuaciones finales-basales. Los resultados referentes a la variable recaídas no pueden ser tomados en consideración ya que esta variable no está definida.
3.3. Efectos secundarios
Todos los antipsicóticos de segunda generación se asociaron con menores efectos adversos extrapiramidales que haloperidol (medido mediante uso de medicación antiparkinsoniana y sin distinguir las dosis de haloperidol que sirvieron de comparador). Amisulprida, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol y zotepina se asociaron con aumentos de peso significativamente mayores que haloperidol. No se determina la forma de medición de la sedación por lo que no podemos dimensionar el ítem clínicamente.

4. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Los antipsicóticos de segunda generación difieren en muchas de sus propiedades por lo que no pueden considerarse una clase farmacológica homogénea. Según los autores el presente meta-análisis proporciona datos para una individualización del tratamiento en base a la eficacia, seguridad y coste.

5. RESUMEN EXTRAIDO DE:
Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Chunbo Li, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31–41

6. NOTAS/COMENTARIOS
El presente trabajo trata de meta-analizar diversos ensayos clínicos randomizados sin definir previamente dos cuestiones fundamentales que deben ser determinadas previamente en toda hazaña meta-analítica: ¿qué población? y ¿qué variables de respuesta?. Se han incorporado al meta-análisis sujetos con factores pronósticos y de respuesta a los tratamientos dispares (algunos crónicos, otros en fase aguda, otros toxicómanos, niños, adolescentes, ancianos, etc). Esto puede hacer viable un tratamiento estadístico siguiendo un modelo de efectos aleatorios pero lo hace inviable si se tiene el propósito de dimensionar clínicamente los hallazgos, además de ir contra el propósito de cualquier meta-análisis: esclarecer una duda aumentando los sujetos para ganar potencia estadística, en lugar de añadir incertidumbre y confusión. Del mismo modo, las mayorías de las variables no se han definido por lo que no sabemos si los resultados meta-analizados tienen una interpretación lógica o no. La variable recaída es un ejemplo: no se define de partida y en resultados “aparece” sin conocer lo que cada estudio ha considerado que es una recaída (ver tabla). Otro ejemplo es la variable “síntomas negativos”; según las guías científicas elaboradas por la Unidad de Investigación de Medicamentos Humanos de la EMEA, una mejoría en la sintomatología negativa podría ser reclamada por un medicamento en el caso de que los síntomas negativos fuesen definidos de forma clara y cuando se demuestra que la mejoría se debe al medicamento y no a otras causas secundarias (hospitalización, medicación concomitante, mejora en la sintomatología positiva, etc). Según la guía referida no es en absoluto suficiente registrar un cambio favorable en una escala de sintomatología negativa. En una referencia explícita a la BPRS comentan que no es una escala que pueda ser empleada con esta finalidad; en cuanto a la PANSS únicamente se considera un instrumento válido si previamente se ha demostrado una inter-variabilidad en las puntuaciones dentro de unos rangos satisfactorios. El estudio no cumple con ninguno de estos criterios ya que no ha definido lo que considera sintomatología negativa, no ha estudiado otras causas que puedan explicar el fenómeno y además no sabemos con qué método se ha cuantificado el cambio en la sintomatología negativa (aunque se sabe que se ha empleado la escala BPRS).
Lo mismo cabría decir para la sintomatología depresiva.

Otro aspectos que no ha sido definido es el rango de dosis de antipsicóticos de primera generación (lo cual sí se hace para el grupo intervención) por lo que si observamos el material extra, podemos comprobar que se han incluido estudios donde se emplean dosis superiores a 12 mg/día de haloperidol (lo cual es considerado el límite superior del intervalo terapéutico y uno de los principales sesgos en la comparación de estos dos grupos farmacológicos). La variable de reducción del 50% en la escala PANSS o BPRS representa una dicotimización de una variable continua y esto repercute en una sobreestimación de los resultados expresados como NNT.
Aún haciendo un sobreesfuerzo en la consideración clínica de los resultados presentados, veamos qué significación clínica podrían tener y para ello transformemos el tamaño del efecto en el porcentaje de no solapamiento de la distribución de las variables continuas entre el grupo experimental y grupo control. Para risperidona un tamaño de efecto de -0.13 significaría que ambas curvas de distribución de la variable continua (la del grupo experimental y la del grupo control) no se solapan en un 7.7%. Para olanzapina y amisulpirida no se solapan en un 21.3%, para clozapina no se solapan en un 33%, aunque si observamos el límite inferior del intervalo de confianza obtenemos el mismo grado de no solapamiento que para olanzapina y amisulpiride. Todos son resultados sin relevancia clínica (el único que estaría en la frontera de conseguir la significación clínica es clozapina). Por lo tanto ninguno de los antipsicóticos tiene un claro tamaño de efecto clínicamente relevante.

El presente meta-análisis fue evaluado en el I taller de de la lectura a la graduación de la fortaleza de las recomendaciones organizado por la iniciativa tecnoremedio. En el taller se empleó la metodología GRADE para la evaluación de la calidad del estudio mediante el software GRADEPro. El resultado fue “muy baja calidad metodológica” por lo que tiene una gran debilidad en la fortaleza de las recomendaciones; no es por tanto candidato a impactar sobre el proceso de toma de decisiones.

Otro batacazo al uso de psicofármacos en el trastorno límite de la personalidad

1. PREGUNTA:
Pregunta: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de dosis variables de olanzapina en sujetos con trastorno límite de la personalidad?
Pacientes: 314 sujetos ambulatorios (18-65 años) diagnosticados de trastorno límite de la personalidad (DSM-IV) y con una puntuación de 9 en la escala Zanarini Rating Scale forBorderline PersonalityDisorder (ZAN-BPD) en el momento de la randomización.
Localización: 52 centros en 9 países: Bélgica, Francia, Alemania, Noruega, Portugal, España, Suiza, Reino Unido y USA.
Intervención: Olanzapina (2.5-20 mg/día) o placebo. Los sujetos en el brazo de olanzapina iniciaban el tratamiento a dosis de 2.5 mg o 5 mg según juicio clínico. Después de 1 semana, en función de la respuesta clínica, las dosis podían incrementarse en 2.5 mg o 5 mg hasta un máximo de 20 mg/día. En la semana 4, aquellos sujetos que no habían obtenido reducciones superiores a 30% en la escala ZAN-BPD se les prescribían dosis incrementadas hasta un máximo de 20 mg al día a no ser que desarrollaran efectos adversos. Los sujetos que llegaron a la dosis máxima y no conseguían la reducción objetivo en la escala permanecieron en el estudio.
Resultados: La variable de respuesta primaria fue el cambio medio en la puntuación de la escala ZAN-BPD desde el momento basal hasta el final del estudio. Los nueve ítems de la escala ZAN-BPD corresponden a los nueve criterios diagnósticos del DSM-IV para el trastorno límite de la personalidad y están graduados de 0 (ausencia de síntoma) a 4 (síntomas severos) con una puntuación total de 0 a 36. Las variable secundarias incluyeron respuesta definida como una reducción ≥30% y ≥50% en la escala ZAN-BPD desde el momento basal en cualquier momento del estudio y el tiempo hasta respuesta. Los signos vitales, valores de laboratorio, hallazgos en ECG, y reacciones adversas fueron parámetros de valoración de la seguridad. Las evaluaciones se hacían semanalmente durante las primeras 2 semanas y luego cada dos semanas.
Seguimiento de pacientes: 52% de sujetos en tratamiento con olanzapina y 62% de sujetos con placebo completaron las 12 semanas de tratamiento.

2. MÉTODO
Diseño: ensayo clínico randomizado
Asignación: oculta
Cegamiento: doble ciego
Duración del estudio: 12 semanas

3. RESULTADOS PRINCIPALES
Las puntuaciones en la ZAN-BPD disminuyeron de forma significativa desde el momento basal (p<0.001) p="0.661" p="0.062;" p="0.095)." p="0.022)." p="0.008)," p="0.010).">

4. CONCLUSIONES
Olanzapina no fue superior a placebo en sus efectos sobre la sintomatología del trastorno límite de la personalidad.

5. RESUMEN EXTRAIDO DE
Schulz SC, Zanarini MC, Bateman A, et al. Olanzapine for the treatment of borderline personality disorder: variable dose 12-week randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2008;193:485–92.
Fuente de financiación: Eli Lilly
Traducido de: Evid. Based Ment. Health 2009;12;89

6. NOTAS/COMENTARIOS
El tratamiento farmacológico del trastorno límite de la personalidad es controvertido y de hecho, en la actualidad ningún laboratorio tiene la autorización para comercializar medicamentos para esta indicación. El presente estudio tampoco consigue demostrar una efecto terapéutico de olanzapina aún habiendo reclutado a una población “ideal”, esto es, sujetos con comorbilidades psiquiátricas y aquellos con antecedentes de abuso de sustancias ilícitas fueron excluidos. Además no se permitió el uso de otra medicación concomitante la cual tuvo que ser abandonada previamente a la randomización. Además es considerable el alto porcentaje de abandonos del tratamiento (algo superior para olanzapina).
La evidencia cada vez más ecuánime sobre el uso de psicofármacos en esta población contrasta con la práctica clínica del mundo real.

Pfizer pagará 1.600 millones de euros por la promoción ilegal de sus medicamentos

Pfizer ha llegado a un acuerdo con el gobierno de EEUU para pagar 2.300 millones de dólares (unos 1.617 millones de euros) para resolver los cargos civiles y criminales que recaían contra la empresa por la promoción ilegal de cuatro de sus medicamentos: Bextra (valdecoxib), Geodon (ziprasidona), Lyrica (pregabalina) y Zyvox (linezolid), según anuncia El País con fecha de hoy. No es la primera vez. Un artículo publicado en BMJ (BMJ 2009;338:b217) en enero de este año anunciaba que Eli Lilly pagó una cifra record (1.1 billones de euros) como multa por promocionar Zyprexa (olanzapina) para usos no autorizados. Ambos casos han supuesto multas sin antecedentes.
Zyprexa fue autorizada para su comercialización en el tratamiento de la esquizofrenia y en el trastorno bipolar, sin embargo entre septiembre de 1999 y noviembre de 2003 Eli Lilly realizó una fuerte campaña de promoción del medicamento para otros usos como demecia, agresividad, depresión o problemas de sueño. Recordemos que el uso de un medicamento en indicaciones no autorizadas implica que la compañía no tiene que invertir fondos en investigación (no invierte por tanto en diseñar un ensayo clínico que evalúe los resultados obtenidos por el uso de Zyprexa en demencia), por lo que en primer lugar, le sale más barato y por otro no tienen el problema que tendrían si estos estudios se llevaran a cabo -¿serían eficaces?, ¿aumentarían la mortalidad como han reflejado algunos estudios observacionales para el caso de pacientes con demencia?- La práctica choca frontalmente con cualquier pilar moral o ético, es, sencillamente una experimentación humana sin una metodología científica que lo respalde o justifique.
Según el artículo publicado en BMJ la compañía comenzó su promoción animando a médicos de residencias geriátricas a prescribir olanzapina justificando que uno de sus efectos adversos es la sedación. Llegaron a confeccionar un slogan "5 a las 5" haciendo referencia a que 5 mg de olanzapina a las 5 pm ayudarían a los pacientes a dormir.
Más tarde, en el año 2000 expandieron este uso ilegal a médicos de atención primaria con la campaña "Viva Zyprexa" cuyo objetivo era conseguir que el medicamento fuese de uso diario en atención primaria aún reconociendo que ni la esquizofrenia ni el trastorno bipolar etan afecciones que se viesen en este nivel asistencial.
El acuerdo que anuncia hoy El País da por cerrados "todos los asuntos pendientes" con el departamento de Jusitica de EEUU, asegura Pfizer en un comunicado, incluida la investigación sobre el pago a algunos médicos para que recetasen sus productos. "Es una gran oportunidad porque permite que Pfizer centre de nuevo su atención a las cosas que realmente importan para una empresa biofarmacéutica", asegura Amy W. Schulman, consejero general de la compañía.