martes, 30 de marzo de 2021

SI va a PRESCRIBIR o INYECTARSE ARIPIPRAZOL (ABILIFY® MAINTENA) DEPOT INTRAMUSCULAR A DOSIS SUPERIORES A 400 MG/MES, tenga en cuenta lo siguiente:

 Rosa Puerta Martínez

 Imelda Gil Reina

(Estudiantes 5º Grado de Farmacia)


Revisado por: Paco Martínez Granados.


1.    INTRODUCCIÓN

Durante nuestra estancia de prácticas tuteladas, nos hemos encontrado con la realización de una práctica bastante común, la de administrar a pacientes dosis de mantenimiento de Abilify Maintena (aripiprazol) superiores a las establecidas en ficha técnica, concretamente 600 mg y 800 mg/mes. Esta acción estaba siendo promocionada por la industria farmacéutica, con casi nula evidencia científica. También se han apoyado en un vacío en la ficha del medicamento, ya que, para aripiprazol oral, se establecen como dosis recomendadas 15 mg/día y 20 mg/día, y como dosis máxima, 30 mg/día. Sin embargo, no encontramos dosis máxima establecida explícitamente de aripiprazol intramuscular (IM) depot en sus formas de 300 mg y 400 mg, lo cual lleva a interpretar que “se puede usar”.

El objetivo de esta revisión ha sido comparar concentraciones plasmáticas de aripiprazol oral y aripiprazol IM, con la finalidad de establecer una dosis máxima de la forma IM equivalente a la dosis máxima oral.

Al intentar buscar información sobre estudios de concentraciones plasmáticas de aripiprazol, nos es muy difícil encontrar datos y los que hallamos son muy escasos. Al contactar telefónicamente al laboratorio Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V, nos comentan que sólo tienen a disposición la ficha técnica, pero que para ofrecernos información farmacocinética sobre el depot más detallada, deberían “realizar una búsqueda más exhaustiva”, evitando darnos respuesta. Por ello, decidimos ponernos en contacto con la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), para que traten de regular esta práctica, estableciendo claramente una dosis máxima de depot equivalente a los 30 mg/día oral.

 

DISCUSIÓN

Aripiprazol es un fármaco antipsicótico de segunda generación indicado en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, caracterizado por ser agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y antagonismo de los receptores 5HT2a de la serotonina.

Aripiprazol oral se absorbe bien y el pico plasmático se alcanza tras 3-5 horas de tomar la dosis. La semivida de eliminación media de aripiprazol oral es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6. Su unión a proteínas plasmáticas es del 99%. El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y principalmente hepático. (1)

Como parámetros farmacocinéticos de aripiprazol depot IM 300 mg y 400 mg encontramos una concentración plasmática máxima a los 7 días en glúteo y a los 4 días en deltoides, un volumen de distribución de 4,9 L/kg, al igual que la forma oral, y una vida media de eliminación de 46,5 días en caso de administrar 400 mg y 29 días en caso de administrar 300 mg. Se excreta en un 27% por orina y un 60% en heces (2). Las concentraciones plasmáticas optimas sugeridas en estado estacionario se consiguen con dosis de 300 mg y 400 mg, a partir de la quinta administración (quinto mes) y se sitúan entre 150 y 300 µg/L.  Dentro de este rango terapéutico se consiguen resultados clínicos y los efectos adversos se observaron a partir de una concentración de 210 µg/L (3).

Por otro lado, la dosis de carga inicial de aripiprazol depot IM debe administrarse siguiendo una de estas dos pautas, según ficha técnica:

-          Inicio con una inyección de 300 mg o 400 mg de aripiprazol el día de inicio y continuar con el tratamiento con entre 10 mg y 20 mg diarios de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones terapéuticas durante el inicio del tratamiento.

-          Inicio con dos inyecciones consecutivas de aripiprazol 300 mg o 400 mg (2x300 mg o 2x400 mg) en lugares de administración separados, junto con una dosis de 20 mg de aripiprazol oral.

Tras una de estas dosis de carga, la dosis de mantenimiento recomendada de aripiprazol es 300 mg o 400 mg, una vez al mes como una inyección única, no antes de 26 días tras la inyección previa (2).

En la Figura 1 podemos observar la concentración plasmática en estado estacionario a partir de la décima administración, donde encontramos que la concentración plasmática de dosis de 400 mg en población estándar se encuentra entre el intervalo terapéutico sugerido de 150 y 300 µg/L (línea negra continua). En caso de inhibición del citocromo CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4, la concentración plasmática aumentaría, por encima del margen terapéutico. Algunos de los inhibidores del CYP2D6 más utilizados en el ámbito psiquiátrico serían fluoxetina, paroxetina, metadona, bupropion, quetiapina o los antidepresivos tricíclicos. Por otro lado, los inhibidores relevantes del CYP3A4 serían algunos como los canabinoides, nefazodona o el zumo de pomelo. (4)

 

Figura 1. Concentración media de aripiprazol en estado estacionario en población estándar vs. Concentraciones de aripiprazol en inhibidores de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 e inhibidores de ambos CYP3A4 y CYP2D6 tras la 10ª y 11ª administración de una dosis de 400 mg. Las líneas discontínuas representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol. (5)

Desde la perspectiva de la farmacocinética (PK), el régimen de dosificación de inicio propuesto por el siguiente estudio es apropiado. Antes de que los pacientes recibieran la primera inyección, todos los pacientes fueron estabilizados con 10 mg de aripiprazol oral. Se administró la primera inyección IM. El perfil de tiempo de concentración de aripiprazol se mostró en la Figura 2. Las concentraciones en estado estacionario de aripiprazol después de las inyecciones depot de 300 mg y 400 mg se encontraban dentro del intervalo de la concentración en estado estacionario habitual obtenido con la administración de 10 mg y 15 mg, respectivamente, de comprimidos orales, que eran los niveles de dosis terapéutica aprobados. Las concentraciones medias en estado estacionario de aripiprazol después de una inyección de depósito de 200 mg estaban por debajo de los niveles de concentración mínima (Cmin) de 10 mg, lo que no se recomendaba en condiciones estándar. Durante el ensayo también se realizó una suplementación oral durante las dos primeras semanas. No hubo problemas de tolerabilidad ni falta de eficacia durante esta fase. Por lo tanto, el régimen de dosificación de 300 mg - 400 mg propuesto es apropiado, siempre que no haya una inhibición del CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4. (5)

Sin embargo, en base a este estudio, no existiría una correspondencia depot a la dosis oral en el rango de 20 mg/dia – 30 mg/dia en ausencia de inhibidores del CYP2D6. En presencia de inhibidores CYP2D6 las concentraciones aumentan situándose en el límite superior del rango terapéutico. Además, las concentraciones plasmáticas de 300 mg y 400 mg IM sin inhibidores del CYP2D6, quedan por debajo de las concentraciones máximas de 30 mg oral que es la dosis máxima establecida en ficha técnica, antes de alcanzar el estado estacionario. Se sabe que el estado estacionario se alcanza a partir de los 5 meses y el fármaco se deja de acumularse tras la cuarta administración, por lo tanto, la figura 2 no sería concluyente ya que solo se observa datos hasta la cuarta administración.

Figura 2. Concentraciones de aripiprazol tras administración de inyección depot IM de 200 mg, 300 mg y 400 mg, previas al estado estacionario.(5)

En base al “Clinical Pharmacology Review Aripiprazole IM Depot Formulation”, además de 400 mg de aripiprazol IM, se considera adecuada una dosis de mantenimiento de 300 mg. Se realizaron simulaciones farmacocinéticas poblacionales para evaluar si 300 mg era una dosis de mantenimiento aceptable. Para el aripiprazol oral, el ensayo de mantenimiento se realizó en pacientes que recibían una dosis de 15 mg diarios. La exposición media de aripiprazol en estado estacionario tras una dosis de 300 mg es similar a la de una dosis oral diaria de 15 mg. Además, la Cmin de aripiprazol en los pacientes que reciben una dosis de 300 mg es superior a la Cmin de estado estacionario en los pacientes administrados con una dosis oral diaria de 15 mg. (5)

Figura 3. Estado estacionario medio simulado de concentraciones de aripiprazol depot IM de 300 mg y 400 mg (izquierda) y oral 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg (derecha). Las líneas discontinuas representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol.(5)

Como conclusión de la Figura 3, estableciendo una dosis máxima de 30 mg vía oral, las dosis de 300 mg y de 400 mg vía IM son comparables con las dosis de 15 mg y 20 mg vía oral, respectivamente, quedando así ambas dentro del margen terapéutico. 

 

3.     CONCLUSIÓN

Con una dosis de 300 mg - 400 mg de aripiprazol una vez al mes se consigue una Cmin aproximada a los niveles plasmáticos en estado estacionario logrados con la dosis oral de 15 mg/dia - 20 mg/dia, en ausencia de inhibidores del CYP2D6.  La mayoría de los estudios encontrados no llegaron a analizar concentraciones plasmáticas más allá de la quinta administración, la cual se considera estar en estado estacionario, lo que finalmente nos dificultó la comparación entre concentraciones plasmáticas de las formas IM y oral.

Por lo tanto, las concentraciones máximas de 400 mg IM quedarían por debajo de las concentraciones plasmáticas de 30 mg oral en ausencia de inhibidores del CYP2D6, considerada dosis máxima de aripiprazol por vía oral. Sin embargo, no existen datos de concentraciones plasmáticas de dosis mayores a 400 mg IM, como 600 mg o 800 mg, por lo que no se sabe si estas superarían el margen terapéutico, no pudiendo garantizar su seguridad y eficacia.

Por ello, si el médico decide realizar dicha práctica, siempre deberá haber un consentimiento informado hacia pacientes o tutores, ya que el tratamiento con dosis superiores a 400 mg/mes podría suponer un riesgo o inconveniente de previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente, quien estaría en su pleno derecho a negarse a recibirlo. (6)

Esta situación quedaría regulada en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, en el capítulo III “Acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas”, artículo 15 “Obligaciones del médico responsable del tratamiento”. que dice textualmente: “El médico responsable del tratamiento estará obligado a informar   al   paciente   en términos   comprensibles, de   la   naturaleza   del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. Parte de este consentimiento debe incluir la falta de pruebas científicas que lo fundamente y que pueda orientar acerca de los beneficios y riesgos que de facto ocurran.

 

4.    BIBLIOGRAFÍA

1.       The European Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto - Abilify oral [Internet]. Agencia española del medicamento y productos sanitatios (CIMA). 2009 [cited 2021 Mar 28]. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf

2.       The European Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto - Abilify Maintena [Internet]. Agencia española del medicamento y productos sanitatios (CIMA). 2018. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf

3.       Taylor D, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 13th ed. U.K.: WILEY Blackwell; 2018. 734–735 p.

4.       Bazire S. Psychotropic drug directory- The professionals’ pocket handbook and aide memorie. U.K.: Lloyd-Reinhold Publications Limited; 2016.

5.       Huixia Zhang, Satjit Brar, Mike Pacanowski AB, Zhu H. Pharmacology and BE review_ABILIFY MAINTENA® (aripiprazole)_202971 [Internet]. 2011. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/202971Orig1s000ClinPharmR.pdf

6.       Sánchez-Caro J, Sánchez-Caro J. El consentimiento informado en psiquiatría. Díaz de Santos S.A., editor. Madrid: Díaz de Santos S.A.; 2003.

3 comentarios:

  1. A fecha de 31/03/2021, recibimos respuesta del laboratorio Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Nos adjuntan un estudio de medición de los niveles plasmáticos, el cual presenta las concentraciones de aripiprazol y de su metabolito, dehidroaripiprazol, hasta la quinta administración del fármaco depot. Esta información no nos proporciona ningún dato nuevo o relevante con respecto a los estudios que ya conocíamos y que utilizamos para realizar este artículo.

    Imelda Gil y Rosa Puerta

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  2. El laboratorio farmacéutico está realizando una práctica a mi juicio irregular, o su representante farmacéutico. Ya había intentado previamente promocionar irregular e ilegalmente el uso conjunto de aripiprazol de deposito im con paliperidona palmitato también de depósito im, con la complicidad de algunos "lideres psiquiatras" (recuerdo uno que se decía "creativo" de apellido Montejo). En el último año esta promocionando dosis "muy altas" de aripiprazol de depósito im. Parece que aprovecha las publicaciones de aripiprazol lauroxil (una formulación depot de paliperidona empleada en EEUU, pero no autorizada en Europa), con caractrísticas biofarmacéuticas completamente distintas a las de aripiprazol base "Maintena". Aripiprazol lauroxil si se emplea a dosis de 400-800mg mensual im.
    En la ficha técnica de Abilify Maintena (aripiprazol base de deposito) que indica el modo autorizado de utilización del medicamento, señala claramente que solo debe emplearse en pacientes debidamente estabilizados con aripiprazol oral y que deben emplearse dosis de 400mg o menos cada mes, y que si se sospecha que el metabolismo de aripirazol está acelerado (uso de inductores enzimáticos CYP3A$) no debe emplearse, también indica que no debe administrarse una nueva dosis antes de 26 días. Dado lo expuesto anteriormente, el uso de las dosis de 600-800mg de aripiprazol Maintena mensualmente es de todo punto fura de indicación y debiera hacerse previa información de sus excepcionalidad al paciente y su familia, con una estrecha monitoriación de la eficacia y seguridad, en caso contrario se estarían violando los derechos de las personas enfermas.
    Emilio Pol Yanguas

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  3. Imelda, Rosa, Paco, quiero daros la enhorabuena por vuestra magnífica exposición y s recomiendo que intentéis publicar el artículo, ampliándolo quizá con algunos casos en la revista AEN (de la asociación española de neuropsiquiatría)

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