Acido Valproico - Lupus - Hidroxicloroquina - Psicosis: Un posible caso de cascada de prescripción médica y una actuación clínica desde la Deprescripción

Autor: Álvaro Blanco Marqués (Estudiante último curso del Grado de Farmacia (UMH)

Tutor: Dr. Francisco Martinez Granados

ÁCIDO VALPROICO – LUPUS – HIDROXICLOROQUINA - PSICOSIS:

UN POSIBLE CASO DE CASCADA DE PRESCRIPCIÓN MÉDICA Y UNA POTENCIAL ACTUACIÓN CLÍNICA DESDE LA DEPRESCRIPCIÓN

1.      Contexto y antecedentes clínicos y sociobiográficos.

El paciente en cuestión en un varón de 20 años con dos diagnósticos psiquiátricos simultáneos desde el comienzo de su adolescencia: trastorno afectivo bipolar no especificado -TAB, código F31.9 en CIE 10 y 296.40 en DSM-5- y trastorno esquizoafectivo, subtipo bipolar -TE, código 25.0 en CIE 10 y 295.70 en DSM-5-. A lo largo de los años, estos padecimientos han repercutido gravemente en su estabilidad socioafectiva y desarrollo personal.

La clínica afectiva más problemática, manifestada mayoritariamente en forma de episodios maniformes, se ha objetivado habitualmente a lo largo de los años como patrones redundantes de ideas delirantes de grandeza, verborrea, irritabilidad extrema y agresividad heterolítica. Esto ha repercutido en su desarrollo ideoafectivo empobreciéndolo, produciéndole habitualmente bloqueos del pensamiento y pseudoaprosexia. Este último concepto hace referencia a un tipo de dispersión de la atención. Se habla de pseudoaprosexia “cuando se focaliza la atención y se concentra de forma exclusiva en un aspecto distinto al que debería constituir el foco de atención” (Ramos, 2004). Hay antecedentes psiquiátricos en su familia, con al menos dos miembros de su familia con diagnósticos de salud mental.

Además, también desde la adolescencia tiene un diagnóstico somático de lupus eritematoso sistémico (LES) con positivización de ANA –anticuerpo nuclear-. Esta es una de las enfermedades autoinmunes más prevalentes en la población general, y cursa con exacerbaciones y remisiones cíclicas no organoespecíficas.  Principalmente afecta al sistema renal, el nervioso central, el cardiovascular, la piel y las mucosas.

Desde hace unos meses se encuentra ingresado involuntariamente en un centro psiquiátrico con los siguientes objetivos señalados en la solicitud de ingreso:

Ø  Mantenimiento de la estabilidad psicopatológica.

Ø  Trabajo de conciencia de enfermedad y adherencia al tratamiento.

 

2.      Tratamiento farmacológico del paciente en el momento del ingreso.

♦   Hidroxicloroquina 200mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos (1-0-0-0) (Dolquine®).

♦   Ácido valproico 1500mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos de liberación prolongada.

o   Ácido valproico 500mg (1-0-2-0) (Depakine®).

♦   Lurasidona 74mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos (0-0-1-0) (Latuda®).

♦   Clonazepam 2mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos.

o   Clonazepam 0.5mg (1-1-1-1) (Rivotril®).

♦   Aripiprazol 15mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos (1-0-0-0) (Abilify®).

♦   Aripiprazol 960mg / cada dos meses por vía intramuscular. Formulación DEPOT (Abilify Maintena®).

 

3.      Experiencia farmacoterapéutica en el momento del ingreso.

Explorando mediante el diálogo la experiencia vivencial del paciente tomando dicha medicación abordamos sus preocupaciones y conocemos su narrativa. Su relación con el ÁCIDO VALPROICO no es muy buena, pues tras hablar con él en una entrevista refiere que el fármaco le produce “taquicardias y temblor”. Estas taquicardias le hacen tener “miedo a morir” de accidente cardiovascular (ACV) como su abuela, la cual también tomaba el mismo fármaco. El paciente hace saber que ha leído en internet sobre el ÁCIDO VALPROICO y que éste tiene una alta toxicidad cuando se toma a largo plazo.

Tras avanzar en la conversación, se le pregunta si tiene experiencia directa con el LITIO (otro fármaco utilizado como eutimizante en la práctica psiquiátrica en pacientes con clínica afectiva), y éste lo niega, aunque refiere que su tía lo toma y también le “da muchos temblores”.

Finalmente comunica que se ha informado de más fármacos eutimizantes como la OXCARBAZEPINA, y que lo que ha leído es que “es más seguro a largo plazo salvo por lo de que baja el sodio”.

En una entrevista farmacoterapéutica posterior -dos días después de la primera- refiere que durante el año anterior estuvo sin tomar la medicación durante 10 meses “a escondidas” de su madre. En ese periodo afirma que se mantuvo subjetivamente estable.

 

4.      Valoración del tratamiento y análisis farmacológico.

Haciendo un análisis del tratamiento farmacológico del paciente se puede dilucidar lo siguiente:

1. El neuroléptico de 3ª generación ARIPIPRAZOL está posiblemente sobredosificado, ya que la dosis oral prescrita de 15mg / día y la administración intramuscular en forma de depot bimestral de 960mg podría conllevar un aumento del riesgo de efectos adversos sin una mejora demostrada de la eficacia antipsicótica respecto a dosis menores. Entre estos efectos adversos están la acatisia -sensación interna de inquietud extrema y necesidad imperiosa de moverse-, la discinesia -manifestación de movimientos involuntarios repentinos-, alteraciones metabólicas y cardiovasculares, cefaleas, ideación suicida y descompensaciones psicóticas. Recientes estudios de neuroimagen han demostrado la siguiente relación entre dosis administrada de ARIPIPRAZOL y ocupación receptorial en pacientes naïve, lo que pone de manifiesto las altas dosis utilizadas infundamentadamente en la clínica psiquiátrica.

Tabla 1. Dosis de aripiprazol correspondientes a variaciones del 5% de la ocupación de los receptores D2. Basado en la ecuación de Emax derivada de los datos de Lako et al. (2013).

La posible saturación de los receptores dopaminérgicos D2 mediante un agonista parcial podría también generar el fenómeno de supersensibilización en un intento del sistema nervioso central (SNC) de compensar al alza y a la baja el equilibrio de neurotransmisión químicamente modulado -upregulation y downregulation-. En la adaptación temprana por parte del cerebro a los cambios inducidos farmacológicamente se producen alteraciones en la sensibilidad de los receptores y en su expresión génica. En la adaptación crónica, ocurren cambios más profundos y estructurales, como modificaciones en la naturaleza de las propias conexiones neuronales y de la densidad receptorial en ciertas regiones localizadas.

2. La combinación de ARIPIPRAZOL con LURASIDONA, otro neuroléptico atípico, podría no estar siendo la decisión óptima para el control de la sintomatología positiva cuando el paciente tiene una descompensación psicótica, ya que ARIPIPRAZOL, al estar pautado a dosis muy altas, puede desplazar completamente a LURASIDONA de los receptores dopaminérgicos D2 y de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. El mecanismo farmacodinámico neto sería el de ARIPIPRAZOL, es decir, un perfil de agonismo parcial de los receptores D2 y de antagonismo competitivo de receptores 5-HT2A.

3. Además, en este caso la prescripción de LURASIDONA está realizándose fuera de indicación -prescripción off-label-. En su ficha técnica observamos que su comercialización está aprobada exclusivamente para el “tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes”. Su uso en pacientes con “clínica afectiva” se suele fundamentar por su mecanismo de acción, ya que es antagonista del receptor 5-HT1A. Aunque hay una plausibilidad teórica para que esto produzca un “efecto antidepresivo”, no hay aún evidencia científica suficiente que lo demuestre en la práctica. ¿Tiene sentido su prescripción? ¿Está justificado su uso fuera de indicación? ¿Verdaderamente hay un mayor beneficio frente a la morbilidad farmacoterapéutica añadida?

4. La HIDROXICLOROQUINA es un fármaco antimalárico que se utiliza en la práctica clínica también como antiinflamatorio en pacientes que padecen artritis reumatoide y LES debido a su perfil inmunomodulador. Su mecanismo de acción se basa en que es una base diprótica débil que atraviesa las membranas celulares y alcaliniza el citoplasma. En última instancia, esto conlleva una inhibición de receptores mediadores de la inflamación como los Toll-Like Receptors (TLR) y una interferencia con el fenómeno de presentación de antígenos a los linfocitos T. Entre sus efectos adversos se encuentra la taquicardia supraventricular -efecto adverso que el paciente podría estar erróneamente relacionando con el ÁCIDO VALPROICO- y alteraciones psiquiátricas detalladas en su ficha técnica como “trastorno emocional, nerviosismo, psicosis, pesadillas, comportamiento suicida, depresión, alucinaciones, ansiedad, agitación, confusión, delirios, manía y trastornos del sueño”.

5. En el caso del ÁCIDO VALPROICO, debemos tener en cuenta que su ficha técnica advierte de su uso en pacientes con LES, pues hay registros de reacciones adversas de tipo inmunológico. Un estudio de literatura científica reciente (E. Papadopoulou et al., 2022) concluyó que el fármaco puede inducir LES, sobre todo en varones. Esta variante de la enfermedad se conoce como Lupus Eritematoso Inducido por Fármacos (LEIF). En el estudio mencionado, el 86.7% de los casos de LEIF por ÁCIDO VALPROICO fueron positivos al anticuerpo nuclear (ANA+) y los síntomas asociados desaparecieron tras retirar el fármaco eutimizante, aunque la alteración en la serología de los pacientes persistió durante 18 meses más de media.

MAPA SISTÉMICO DE LA FARMACOTERAPIA

Figura 1. Mapa sistémico de la farmacoterapia del paciente.

 

5.      Recomendaciones de optimización farmacoterapéutica (ROF).

1. Hay evidencia científica de la eficacia de ARIPIPRAZOL oral como fármaco eutimizante en el TAB, tanto en monoterapia como con otro estabilizador del ánimo. Las inyecciones de acción prolongada del fármaco -formulaciones depot- también han demostrado ser útiles, predominantemente en la profilaxis de los episodios de manía. Ambas formas de administración sólo se suelen usar conjuntamente en los primeros 14 días del tratamiento inyectable, para que exista un mantenimiento de las concentraciones plasmática terapéuticas del fármaco hasta que el inyectable comience a liberarse en plasma. Normalmente las dosis orales utilizadas en la práctica clínica durante estos 14 días suelen encontrarse entre los 10 y los 20mg / día.

Una vez se alcanzan las concentraciones terapéuticas por parte de la formulación depot, el mantenimiento de la administración oral es inadecuado y no recomendado, pues podría elevar las concentraciones por encima del margen terapéutico, teniendo como resultado una exacerbación de las reacciones adversas, entre las que encontramos paradójicamente la descompensación psicótica, la depresión y la clínica maniforme. También podrían aparecer temblores -que en este caso el paciente también podría relacionar erróneamente con el ÁCIDO VALPROICO.

Una recomendación sería hacer una reducción gradual de la dosis oral hasta discontinuarla, dejando solo la administración depot cada 2 meses. Una reducción lenta y segura del fármaco oral podría consistir en la disminución progresiva de un 2.5% de la ocupación de receptores D2 al mes. Una reducción moderada podría consistir en la disminución de un 5% de la ocupación mensual.

2. En el caso del ÁCIDO VALPROICO, al haber evidencia de pacientes en los que ha inducido LEIF, y al haber constancia de que la prescripción de este fármaco en el paciente coincide en el tiempo con el debut de la enfermedad autoinmune, se recomienda una discontinuación y eventualmente una sustitución por otro eutimizante con un perfil de efectos adversos distinto. Entre todas las opciones disponibles, el LITIO podría ser ideal. Como punto negativo, habría que destacar que es un medicamento que necesita de análisis de sangre periódicos. La discontinuación del ÁCIDO VALPROICO, al igual que con la inmensa mayoría de psicofármacos, es un proceso que debe hacerse muy gradual y progresivamente, para evitar tanto una recaída de la clínica afectiva como un posible foco epileptógeno.

3. Si la sospecha de LEIF se confirma tras la discontinuación del ÁCIDO VALPROICO, otra acción recomendada sería la deprescripción de HIDROXICLOROQUINA. En tal caso, se propone la recomendación de reducir progresivamente la dosis debido al riesgo de descompensación psiquiátrica.

4. En cuanto a la LURASIDONA, es cuestionable que su pauta tenga sentido terapéutico en este caso clínico por las razones comentadas en el apartado anterior. Además, no hay prácticamente ninguna evidencia en la literatura científica de su eficacia en TAB, a excepción del tratamiento agudo off-label en depresión bipolar -que no es el caso del paciente-. Se recomienda una deprescripción del fármaco para valorar monoterapia con ARIPIPRAZOL.

MAPA SISTÉMICO DEL PLAN DE OPTIMIZACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA

Figura 2. Mapa sistémico del plan de optimización farmacoterapéutica del paciente.

 

6.      La deprescripción como alternativa a la inercia sobreterapéutica, a la polifarmacia y al uso irracional de psicofármacos.

Historiando al paciente del caso clínico comentado, observamos que son coetáneos en el tiempo dos hechos:

1.      Pauta de ÁCIDO VALPROICO para el tratamiento de la manía asociada al TAB.

2.      Diagnóstico de LES.

En varios informes clínicos se detalla que la pauta del fármaco eutimizante es previa al diagnóstico de LES, sin embargo, tras hablar personalmente con el paciente éste refiere que la prescripción de HIDROXICLOROQUINA por parte del reumatólogo fue previa a la prescripción del ÁCIDO VALPROICO por parte del psiquiatra. En todo caso, el simple hecho de que ambos eventos ocurrieran casi simultáneamente debería bastar para “frenar” el flujo de prescripción y estudiar las causas subyacentes al problema. Con la información facilitada tanto por el paciente como por los informes redactados por sus médicos especialistas no se puede descartar ni que la HIDROXICLOROQUINA pueda estar empeorando el control psiquiátrico -causando psicosis e hipomanías- ni que el ÁCIDO VALPROICO pueda estar agudizando la sintomatología del LES. Una cuestión interesante a observar es la apreciable descoordinación entre los distintos especialistas médicos que han valorado al paciente a lo largo de los años. Los facultativos de las distintas especialidades médicas a menudo no trabajan armonizados, tratando al paciente como fascículos independientes e inconexos –el dermatológo trata los problemas en la piel, el cardiólogo los del corazón, el neumólogo los de los pulmones...- y no como un “todo”. La posible vinculación en este paciente de la sintomatología psiquiátrica y la autoinmune hace imposible el adecuado y racional control terapéutico sin una coordinación efectiva entre los profesionales implicados.

En el caso clínico, la sospecha de imputabilidad entre el ÁCIDO VALPROICO y el LES se puede evaluar cuantitativamente utilizando herramientas de farmacovigilancia como el Algoritmo de Naranjo. Este cuestionario permite objetivar impresiones de relación de causalidad subjetivas de eventos adversos asociados a la medicación en una escala según la puntuación obtenida tras contestar a 10 preguntas. Si la puntuación obtenida es 0, la relación de causalidad es improbable; si la puntuación se sitúa entre 1 y 4, la imputabilidad es posible; entre 5 y 8 ésta es probable, y si supera los 9 puntos, la causalidad es segura.

Tabla 2. Algoritmo de Naranjo aplicado a la evaluación de la imputabilidad (ÁCIDO VALPROICO - LES).

Como se puede observar, la puntuación total del cuestionario es de 4 puntos, por lo que es posible que haya una relación de causalidad entre ambos eventos. Este tipo de valoraciones de farmacovigilancia permite objetivar las sospechas de imputabilidad al equipo terapéutico y tomar decisiones que optimicen el flujo de prescripción y el estado de salud del paciente.

Tanto en la práctica psiquiátrica como en otras áreas de la medicina como la geriatría, es muy usual observar un fenómeno que se conoce habitualmente como “cascada de prescripción”. Se trata de una visión de la clínica en la que generalmente se termina tratando de eliminar o al menos mitigar uno o varios síntomas padecidos -ya sean causados por la afección a tratar o por efectos adversos de los fármacos pautados para tratar dicha afección- con la prescripción de otro fármaco más. Esta visión, mantenida en el tiempo da lugar a pacientes polimedicados. La polifarmacia puede paradójicamente empeorar la sintomatología general y disminuir la calidad de vida de los pacientes mediante la acumulación de efectos adversos.

Existen diversos algoritmos en la literatura científica para actuar deprescribiendo fármacos en el caso de que en algún momento no tengan un sentido terapéutico y se busque una reducción la carga farmacológica.

Figura 3. Algoritmo de Garfinkel, usado en la práctica geriátrica por la alta prevalencia de polifarmacia.  Es un esquema extrapolable a otras áreas de la clínica como la psiquiatría (Garfinkel et al., 2007).

 

7.      Tratamiento farmacológico del paciente tras 5 meses de ingreso.

♦   Hidroxicloroquina 200mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos (1-0-0-0) (Dolquine®).

♦   Ácido valproico 200mg / día por vía oral. Administración en forma de 1ml de solución oral (0-0-1-0) (Depakine®).

♦   Lurasidona 74mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos (0-0-1-0) (Latuda®).

♦   Aripiprazol 15mg / día por vía oral. Administración en forma de comprimidos (1-0-0-0) (Abilify®).

♦   Aripiprazol 960mg / cada dos meses por vía intramuscular. Formulación DEPOT (Abilify Maintena®).

Como se puede observar, desde el inicio del ingreso el equipo terapéutico ha actuado reduciendo la dosis de ÁCIDO VALPROCIO de 1500mg a 200mg / día y deprescribiendo CLONAZEPAM. El proceso de deprescripción y disminución de dosis debe hacerse por etapas y siempre realizando un seguimiento adecuado del paciente por el acusado riesgo de descompensación psicótica, depresión o manía. A modo de resumen, las etapas de recomendación de optimización farmacoterapéutica (ROF) se podrían detallar de la siguiente manera:

ROF 1. Discontinuación de ÁCIDO VALPROICO, como ya está llevando a cabo el equipo. La reducción de dosis ha sido de un 86% respecto al total inicial.

ROF 2. El segundo paso del proceso sería la reevaluación del LES por parte de su reumatólogo, pues existe la posibilidad de que la sintomatología de la enfermedad remita o cese tras la discontinuación de ÁCIDO VALPROICO. En el mejor de los casos sería plausible la deprescripción de HIDROXICLOROQUINA.

ROF 3. La tercera etapa giraría en torno a la optimización de la terapia antipsicótica. El paciente es candidato a monoterapia neuroléptica por los motivos que se han detallado en apartados anteriores. Esta última fase es la más compleja, pues la valoración del fármaco a elegir debe debatirse mediante una toma de decisiones compartidas.

 

8.      Valoración final y conclusión.

Tras volver a entrevistar al paciente unos meses después para conocer el progreso de su estabilidad psicológica durante la estancia en el centro y su relación con la medicación mediante el abordaje de sus conflictos, se puede observar como su discurso es más optimista que al comienzo, refiriendo que con la disminución progresiva del 86% de la dosis inicial de ÁCIDO VALPROICO se siente bien y estable. La valoración de esta dimensión subjetiva es cardinal tanto para el cuidado de la relación entre el paciente y el equipo terapéutico como para el mantenimiento de una correcta adherencia terapéutica, ya que la suspensión brusca del tratamiento farmacológico es uno de los principales motivos de descompensación psiquiátrica entre los pacientes en tratamiento.

La valoración de la dimensión objetiva no puede quedar ausente, puesto que el “éxito terapéutico” pasa por el cumplimiento y el mantenimiento de los objetivos propuestos en la solicitud de ingreso. El proceso de deprescripción de ÁCIDO VALPROICO (ROF 1) no ha conllevado ningún episodio de desestabilización psiquiátrica. Además, la experiencia de discontinuación del tratamiento ha sido satisfactoria para el estado del paciente, disminuyendo su conflictividad con la medicación. En el momento en que concluye la realización de este seguimiento quedan pendientes las actuaciones sanitarias relativas a la ROF 2 y la ROF 3.

 

9.      Bibliografía.

1)    (1) American Psychiatric Association. (2023). Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (5ª edición, texto revisado). Editorial Médica Panamericana.

2)    (2) Organización Mundial de la Salud. (2024). Clasificación Internacional de Enfermedades, 11.ª Revisión (CIE-11). Recuperado de https://icd.who.int/

3)         (3) Ramos A., J. F. (2004). “Atención y velocidad de anticipación. Una aproximación critica al estudio y medida de la atención” [Doctoral, Universidad Complutense De Madrid]. Recuperado de http://webs.ucm.es/BUCM/tesis//19972000/S/4/S4018101.pdf

4)      (4) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2025, 10 de octubre). Ficha Técnica de Hidroxicloroquina. Recuperado de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/74904/FichaTecnica_74904.html

5)      (5) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2025, 10 de octubre). Ficha Técnica de Ácido Valproico. Recuperado de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/54470/FichaTecnica_54470.html

6)      (6) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2025, 10 de octubre). Ficha Técnica de Lurasidona. Recuperado de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/114913009/P_114913009.html

7)      (7) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2025, 10 de octubre). Ficha Técnica de Aripiprazol (oral). Recuperado de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/79587/FichaTecnica_79587.html

8)      (8) Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (2025, 10 de octubre). Ficha Técnica de Aripiprazol (depot). Recuperado de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/113882010/FT_113882010.html

9)   (9)    Dey S, Lee KI, Subhan S, Ash JY, Wasserman A, Frishman WH, Aronow WS. Hydroxychloroquine and Cardiotoxicity. Cardiol Rev. 2023 Mar 15. doi: 10.1097/CRD.0000000000000547. Epub ahead of print. PMID: 36946912.

10(10)  Taylor D, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 13th ed. U.K.: WILEY Blackwell; 2018. 226–227 p.

11 (11) Bierre LM, Farrel B, hogel M, Graham L, Lemay G, McCarthyL, et al. Deprescribing antipsychotics for behaviourak and psychological symptoms of dementia and insomnia. Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician 2018;64:17-27 (Eng), e1-12 (Fr).

12(12)  Lako IM, van den Heuvel ER, Knegtering H, Bruggeman R, Taxis K. Estimating dopamine D₂ receptor occupancy for doses of 8 antipsychotics: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2013 Oct;33(5):675-81. doi: 10.1097/JCP.0b013e3182983ffa. PMID: 23948784.

13(13) Garfinkel D, Zur-Gil S, Ben-Israel J. The war against polypharmacy: A new cost-effective geriatric-positive approach for improving drug therapy in disabled elderly people. Isr Med Assoc J.

14(14) Papadopoulou E, Saroglou M, Ismailos G, Fletsios D, Tsavlis D, Tryfon S. Pearls for the diagnosis and possible pathophysiological mechanisms of valproic acid-induced lupus erythematosus: A literature review. Lupus. 2022 May;31(6):650-658. doi: 10.1177/09612033221088445. Epub 2022 Mar 24. PMID: 35324365.

1 (15) Schrezenmeier E, Dörner T. Mecanismos de acción de la hidroxicloroquina y la cloroquina: implicaciones para la reumatología. Nat Rev Rheumatol. Marzo de 2020; 16(3):155-166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x. Epub 7 de febrero de 2020. PMID: 32034323.

16 (16) Chouinard G, Samaha AN, Chouinard VA, et al. Antipsychotic-induced dopamine supersensitivity psychosis: pharmacology, criteria, and therapy. Psychother Psychosom. 2017;86(4):189–219.

17 (17) Tarzian M, Soudan M, Alhajji M, Ndrio M, Fakoya AO. Lurasidone for Treating Schizophrenia and Bipolar Depression: A Review of Its Efficacy. Cureus. 2023 Apr 24;15(4):e38071. doi: 10.7759/cureus.38071. PMID: 37228542; PMCID: PMC10208134.