Un meta-análisis de baja calidad metodológica que trata de aproximarse al antipsicótico de elección en esquizofrenia

1. PREGUNTA
1.1.Pregunta: ¿Son los antipsicóticos de segunda generación de elección versus los
antispicóticos de primera generación en el tratamiento de la esquizofrenia?
1.2. Pacientes:
En el texto únicamente refiere que se incluyen “pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados (esquizoafectivo, esquizoiforme o delirio)”. No se definen los criterios diagnósticos de ninguno de los trastornos ni de las comorbilidades incluidas/excluidas del meta-análisis; no se especifica la fase de la enfermedad (aguda o crónica); no se define el rango de edad seleccionado ni qué factores debían cumplir los sujetos incluidos en el meta-análisis (toxicomanías, años de enfermedad, nivel social, etc), factores todos ellos condicionantes de la respuesta a los tratamientos. En resultados se nos presenta una población “con una duración media de enfermedad de 11.8 años (SD 7,7) y con una media de edad de 36,2 años (SD 7,1)” y ampliamente heterogénea en factores pronósticos de la enfermedad. No hay ninguna tabla comparativa de los sujetos incluidos el grupo intervención versus grupo control que nos pueda dar orientar del grado de herterogeneidad de los sujetos diana del meta-análisis global ni por grupos de intervención.
1.3. Intervención:
Se incluyeron los siguientes antipsicóticos “de segunda generación”: amisulprida 50-300 mg/día para sujetos con predominancia de síntomas negativos y 400-800 mg/día para aquellos sujetos con predominancia de síntomas positivos; aripiprazol 10-30 mg/día; olanzapina 10-20 mg/día; quetiapina>250 mg/día; risperidona 4-6 mg/día; sertindol 16-24 mg/día y ziprasidona 120-160 mg/día.
1.3. Comparador:
El grupo de antipsicóticos de segunda generación se comparó frente al grupo de primera generación; se incluyeron en este grupo: haloperidol, clorpromazina, perfenazina, flufenazina, flupentixol, tioridazina, levomepromazina, clopentixol, zuclopentixol, mosapramina, tiotixeno, clocapramina, trifluoperazina, periciacina, “y cualquier otro antipsicótico de primera generación”. No se han definido dosis.
1.4. Resultados:
El objetivo que manifiestan los autores es comparar ambos grupos de antipsicóticos “sobre varias variables”, lo cual no puede ser más genérico. Cuando definen las variables no se especifica qué ensayos consideraron qué variables como primarias y secundarias. Si se pretende conocer qué grupo de antipsicóticos tiene mejores resultados de eficacia, siguiendo las recomendaciones Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6, habría que definir qué variables de eficacia considero de calidad en la revisión sistemática y en cuántos estudios dicha variable se ha considerado primaria y en cuántos secundaria.
El estudio –sin mención de si son resultados primarios- refiere las siguientes variables:
- Cambio en la sintomatología global: cambio medio en la escala PANSS desde la medida basal; de no disponerse de esta medida se utilizaría el cambio en la BPRS.
- Síntomas negativos, positivos y depresivos: No está definido cómo se evalúa esta sintomatología (empleo de subescalas?, ítems?…)
- Calidad de vida: No está definido el instrumento de medida
- Reducción del 50% en la escala PANSS o BPRS. Cuando no se dispone de esta variable, se dice que se aplicaría “la definición de respuesta de los autores del estudio”, lo cual tampoco está definido a priori.
- Ganancia de peso (media de diferencia de peso) y sedación (no se define la variable)
- Síntomas extrapiramidales: Se mide con la variable “uso de medicación antiparkinsoniana” o efectos secundarios de tipo extrapiramidal o síntomas extrapiramidales con escalas de evaluación clínica (no define cuales son)
1.5. Duración de los estudios: Muy heterogéneo (de 3 a 104 semanas)

2. MÉTODO
2.1. Diseño: Meta-análisis de ensayos clínicos randomizados
2.2. Fuente de información:
La estrategia de búsqueda para la selección de estudios no está correctamente definida. Los autores refieren haber buscado en MedLine (hasta octubre 2006), en el registro de la Cochrane Schizophrenia Group (no especifican hasta qué fecha) y en la web de la FDA (no especifican fecha). No se mencionan otras fuentes de información (registro de ensayos clínicos controlados?) ni se especifica una estrategia de búsqueda de ensayos clínicos no publicados.
2.3. Selección de estudios y evaluación de la calidad:
El único criterio de inclusión fue que los estudios estuvieran randomizados (sin especificar el método de randomización). No se menciona qué autor o autores valoran la relevancia de los estudios (si son expertos o en qué campos), si los autores de la selección conocen los nombres de los investigadores, instituciones o revistas de los estudios incluidos ni se definen los criterios de inclusión en caso de que hubiese un desacuerdo. No se tuvieron en cuenta los siguientes criterios considerados importantes en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.6:
- Adecuación del cegamiento: de hecho se incluyen estudios abiertos y simples-ciegos. En un primer análisis los autores observaron que la falta de cegamiento favorecía al grupo de antipsicóticos de segunda generación por lo que en los análisis subsiguientes únicamente incorporaron estudios a doble ciego –se terminaron por excluir 65 ensayos abiertos por este motivo-
- Número de participantes que se retiraron o se excluyeron del ensayo después de la asignación al azar y el número de pacientes con seguimiento incompleto
- Si se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat) o si era posible realizar tal análisis

3. RESULTADOS
3.1. Cambio en la sintomatología global
Los autores afirman que cuatro antipsicóticos de segunda generación son más eficaces que el resto del grupo de segunda generación y que todos los de primera generación. Esta afirmación se basa en los siguientes resultados expresados como la diferencia de medias estandarizada (DME) g de Hedges que es la diferencia entre las medias de los dos grupos dividida por la desviación estándar: AMISULPIRIDA: -0.31 (CI95%: -0.44 a -0.19); CLOZAPINA: -0.52 (CI95%: -0.75 a -0.29); OLANZAPINA: -0.28 (CI95%: -0.38 a -0.18); RISPERIDONA: -0.13 (CI95%: -0.22 a -0.05). No se disponen de los resultados del test de heterogeneidad ni significación del meta-análisis puesto que, debido a la alta heterogeneidad, se aplicó un modelo de efectos randomizados.
3.2. Síntomas negativos, depresión, calidad de vida y recaídas
Los autores afirman que cuatro antipsicóticos de segunda generación (amisulpirida, clozapina, olanzapina y risperidona son más eficaces que el resto del grupo de segunda generación y que todos los de primera generación en el tratamiento de la sintomatología negativa. Señala a amisulprida, clozapina, olanzapina, aripiprazol y quetiapina como los más eficaces frente a síntomas depresivos y a amisulprida, sertindol y clozapina como los que poseen mejor efecto sobre la calidad de vida, si bien, no se especifica el intrumento de medida de ninguna de estas variables ni se publican resultados de puntuaciones finales-basales. Los resultados referentes a la variable recaídas no pueden ser tomados en consideración ya que esta variable no está definida.
3.3. Efectos secundarios
Todos los antipsicóticos de segunda generación se asociaron con menores efectos adversos extrapiramidales que haloperidol (medido mediante uso de medicación antiparkinsoniana y sin distinguir las dosis de haloperidol que sirvieron de comparador). Amisulprida, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol y zotepina se asociaron con aumentos de peso significativamente mayores que haloperidol. No se determina la forma de medición de la sedación por lo que no podemos dimensionar el ítem clínicamente.

4. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Los antipsicóticos de segunda generación difieren en muchas de sus propiedades por lo que no pueden considerarse una clase farmacológica homogénea. Según los autores el presente meta-análisis proporciona datos para una individualización del tratamiento en base a la eficacia, seguridad y coste.

5. RESUMEN EXTRAIDO DE:
Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Chunbo Li, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31–41

6. NOTAS/COMENTARIOS
El presente trabajo trata de meta-analizar diversos ensayos clínicos randomizados sin definir previamente dos cuestiones fundamentales que deben ser determinadas previamente en toda hazaña meta-analítica: ¿qué población? y ¿qué variables de respuesta?. Se han incorporado al meta-análisis sujetos con factores pronósticos y de respuesta a los tratamientos dispares (algunos crónicos, otros en fase aguda, otros toxicómanos, niños, adolescentes, ancianos, etc). Esto puede hacer viable un tratamiento estadístico siguiendo un modelo de efectos aleatorios pero lo hace inviable si se tiene el propósito de dimensionar clínicamente los hallazgos, además de ir contra el propósito de cualquier meta-análisis: esclarecer una duda aumentando los sujetos para ganar potencia estadística, en lugar de añadir incertidumbre y confusión. Del mismo modo, las mayorías de las variables no se han definido por lo que no sabemos si los resultados meta-analizados tienen una interpretación lógica o no. La variable recaída es un ejemplo: no se define de partida y en resultados “aparece” sin conocer lo que cada estudio ha considerado que es una recaída (ver tabla). Otro ejemplo es la variable “síntomas negativos”; según las guías científicas elaboradas por la Unidad de Investigación de Medicamentos Humanos de la EMEA, una mejoría en la sintomatología negativa podría ser reclamada por un medicamento en el caso de que los síntomas negativos fuesen definidos de forma clara y cuando se demuestra que la mejoría se debe al medicamento y no a otras causas secundarias (hospitalización, medicación concomitante, mejora en la sintomatología positiva, etc). Según la guía referida no es en absoluto suficiente registrar un cambio favorable en una escala de sintomatología negativa. En una referencia explícita a la BPRS comentan que no es una escala que pueda ser empleada con esta finalidad; en cuanto a la PANSS únicamente se considera un instrumento válido si previamente se ha demostrado una inter-variabilidad en las puntuaciones dentro de unos rangos satisfactorios. El estudio no cumple con ninguno de estos criterios ya que no ha definido lo que considera sintomatología negativa, no ha estudiado otras causas que puedan explicar el fenómeno y además no sabemos con qué método se ha cuantificado el cambio en la sintomatología negativa (aunque se sabe que se ha empleado la escala BPRS).
Lo mismo cabría decir para la sintomatología depresiva.
Otro aspectos que no ha sido definido es el rango de dosis de antipsicóticos de primera generación (lo cual sí se hace para el grupo intervención) por lo que si observamos el material extra, podemos comprobar que se han incluido estudios donde se emplean dosis superiores a 12 mg/día de haloperidol (lo cual es considerado el límite superior del intervalo terapéutico y uno de los principales sesgos en la comparación de estos dos grupos farmacológicos). La variable de reducción del 50% en la escala PANSS o BPRS representa una dicotimización de una variable continua y esto repercute en una sobreestimación de los resultados expresados como NNT.
Aún haciendo un sobreesfuerzo en la consideración clínica de los resultados presentados, veamos qué significación clínica podrían tener y para ello transformemos el tamaño del efecto en el porcentaje de no solapamiento de la distribución de las variables continuas entre el grupo experimental y grupo control. Para risperidona un tamaño de efecto de -0.13 significaría que ambas curvas de distribución de la variable continua (la del grupo experimental y la del grupo control) no se solapan en un 7.7%. Para olanzapina y amisulpirida no se solapan en un 21.3%, para clozapina no se solapan en un 33%, aunque si observamos el límite inferior del intervalo de confianza obtenemos el mismo grado de no solapamiento que para olanzapina y amisulpiride. Todos son resultados sin relevancia clínica (el único que estaría en la frontera de conseguir la significación clínica es clozapina). Por lo tanto ninguno de los antipsicóticos tiene un claro tamaño de efecto clínicamente relevante.

El presente meta-análisis fue evaluado en el I taller de de la lectura a la graduación de la fortaleza de las recomendaciones organizado por la iniciativa tecnoremedio. En el taller se empleó la metodología GRADE para la evaluación de la calidad del estudio mediante el software GRADEPro. El resultado fue “muy baja calidad metodológica” por lo que tiene una gran debilidad en la fortaleza de las recomendaciones; no es por tanto candidato a impactar sobre el proceso de toma de decisiones.

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