lunes, 17 de agosto de 2015

Ahora quieren inyectar paliperidona palmitato trimestral, un chute y listo para el trimestre, 4 visitas y el año hecho

Los antipsicóticos son un mercado en expansión, y dentro de estos, los inyectables de larga duración son el negocio en boga. Su uso se basa generalmente en informes manipulados de estudios clínicos de calidad dudosa.

A continuación se expone un resumen de un ensayo clínico sobre un fármacos que puede tener una trascendencia importante. He traducido literalmente el resumen, luego he hecho una traducción libre del cuerpo del artículo. Mediante el hipertexto se puede llegar al original. Finalmente he hecho un análisis crítico del ensayo.
 
Emilio Pol Yanguas
 
 
 



Eficacia y seguridad de una formulación de paliperidona palmitato para tres meses vs placebo para prevención de recaídas en la esquizofrenia. Un ensayo clínico randomizado.

Berwaets  J,  Liu Y, Gopal S, Nuamah  I, Xu H, Savitz A, Coppola D, Schotte A, Remmerie B,  Maruta N, Hough D


JAMA Psychiatry. 2015;72(8):830-839. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0241

Resumen:

La falta de adherencia al tratamiento y las recaídas son problemas comunes en pacientes  con esquizofrenia. La formulación de paliperidona palmitato de larga duración para 3 meses, debido a su vida media de eliminación extendida, puede ofrecer una valiosa opción terapéutica para estos pacientes.

Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de la formulación trimestral de paliperidona palmitato vs placebo para retrasar el tiempo hasta la recaída de los síntomas de esquizofrenia

Diseño, lugares y participantes: Este ensayo multicéntrico, randomizado, se realizó desde el 26 de abril del 2012 hasta el 9 de abril del 2014, en 8 países,  constó de 4 fases: fase de cribado de 3 semanas, fase de transición abierta con dosificación flexible de 17 semanas, fase abierta de mantenimiento de 12 semanas y fase de doble ciego con finalización abierta. De 506 participantes enrolados (edades entre 18 y 70 años; con diagnóstico de esquizofrenia acorde al DSM-IV-TR), 305 fueron randomizados a paliperidona palmitato trimestral (n=160) o placebo (n=145) en la fase doble ciego.

Intervención: Los pacientes  recibieron dosis mensuales de la formulación de paliperidona palmitato para un mes (50, 75, 100 o 150mg de base) durante la fase de transición, seguido por una única dosis de la formulación para tres meses  (3,5 veces la dosis estabilizada de paliperidona palmitato para un mes) durante la fase de mantenimiento. Los pacientes estabilizados fueron aleatorizados a recibir una dosis fija de la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses (175, 263, 350 o 525mg de base) o placebo cada 3 meses durante la fase doble ciego.

Variables y medidas resultado principales: Tiempo desde randomización hasta el primer evento recaída (tiempo hasta recaída) en la fase doble ciego

Resultados: En el análisis intermedio, el tiempo hasta recaída fue significativamente diferente en favor del grupo paliperidona palmitato vs grupo placebo (cociente de riesgo = 3,45; IC95%: 1,73-6,88; p<0,001); el tiempo mediana hasta recaída fue de 274 días para placebo pero no pudo estimarse en el grupo paliperidona palmitato para 3 meses. Un comité independiente de seguimiento de los datos recomendó la terminación temprana del estudio debido a la eficacia. En la fase doble ciego, 183 de 305 pacientes (62%con paliperidona palmitato para 3 meses; 58% con placebo) tuvieron al menos un efecto adversos emergente durante el tratamiento; los que se presentaron más frecuentemente en le grupo paliperidona palmitato que en el grupo placebo fueron cefalea (9% vs 4%), aumento de peso (9% vs 3%), nasofaringitis (6% vs 1%), y acatisia (4% vs 1%).

Conclusiones y relevancia: Comparada con placebo, la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses administrada 4 veces al año, retrasa significativamente el tiempo hasta recaída en pacientes con esquizofrenia. La formulación para tres meses fue generalmente tolerada y tiene un perfil de seguridad coherente con otras formulaciones comercializadas de paliperidona.

Registro de ensayo: clinicaltrials.gov Identificador: NCTO1529515.

 

La justificación del ensayo se fundamenta en la idea de que los sujetos con esquizofrenia carecen de capacidad de comprender su estado, y  que por ello rechazan tomar los fármacos antipsicóticos, que según los autores estas personas necesitan para reducir la frecuencia de recaídas. Consideran que las formar inyectables de larga duración son adecuadas para asegurar el cumplimiento, y presentan ventajas respecto a la administración diaria por vía oral de los fármacos. Si las fórmulas de administración mensual se han mostrado ventajosas, tanto más ventajosas deben mostrarse las  de administración trimestral.

Método:

Pacientes: Edad entre 18 y 70 años inclusive, diagnóstico de esquizofrenia (DSM-IV-TR), de al menos 1 año antes, con puntuación PANSS en el cribado y basal < 120. Debían tener residencia estable en los 3 meses previos al cribado. Los investigadores fueron instruidos para buscar la autorización de un controlador médico si consideraban que un sujeto del estudio debía permanecer ingresado durante más de 10 días consecutivos- Este controlador médico debía asegurarse que ningún paciente permaneciera ingresado si estaba estable después del día 8º de la fase de transición abierta, es decir tras la 2º dosis de paliperidona palmitato para 1 mes. Los pacientes no debían entrar en la fase de mantenimiento abierta y recibir una inyección de paliperidona palmitato para 3 meses, si el paciente permanecía hospitalizado en ese momento (durante las 17 semanas de la fase de tratamiento abierto con paliperidona palmitato para 1 mes), independientemente de su presentación clínica. A los pacientes se les permitió la asistencia de una persona identificada para asegurar el cumplimiento con el tratamiento a estudio  y los procedimientos, incluyendo la alerta al personal del ensayo ante cualquier signo de recaída. Los criterios mayores de exclusión fueron: diagnóstico DSM-IV principal activo de otro trastorno psiquiátrico diferente de esquizofrenia, riesgo significativo de conducta suicida, historia de dependencia a sustancias  en los 6 meses previos al cribado, ingresado de forma involuntaria en un hospital psiquiátrico  en el  momento de cribado, padecer discinesia tardía, o cualquier neoplasia maligna en los 5 años previos (excepto carcinoma basocelular).

El protocolo del ensayo ha pasado revisión por los preceptivos comités independientes de ética, y eran conformes con la Declaración de Helsinki.

Diseño, aleatorización, cegado: El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, efectuado entre 26-04-2012 a 09-04-2014, en 64 centros de 8 países (Ucrania, EEUU, Rumania, Colombia, Malasia, México, Turquía y Corea del Sur.  El estudio consistió en 4 fases: 1º) cribado y fase de prueba  de tolerabilidad oral (≤3 semanas); fase abierta de transición (17 semanas); fase abierta de mantenimiento (12 semanas), y fase doble ciego (con final abierto). En la fase de transición todos los pacientes, excepto los que ya estuvieran tomando antipsicóticos inyectables de larga duración, comenzaron a recibir paliperidona palmitato para 1 mes durante 120 días según el siguiente esquema:  1º día 150mg, 8º día 100mg, días 36 y 64 dosis flexibles entre 50, 75, 100 o 150mg según criterio clínico, día 92º la misma dosis que el 64º. Al inicio de la fase abierta de mantenimiento, los pacientes recibieron  paliperidona palmitato para 3 meses en una dosis igual a 3,5 veces la recibida el día 92º  (si un sujeto recibía 50mg c/28 días se administró 175mg c/90 día, si recibía 75mg c/28 día pasó a recibir 263mg c/90 días; a 100mg c/28 día le correspondían 350mg c/90 días, y por último  150mg c/28 días se correspondían con 525mg c/90 días. Los que previamente tomaran antipsicóticos LAI, la 1º dosis de paliperidona palmitato para 1 mes se administró transcurrido un intervalo de dosis desde la última inyección de aquel.

En la fase doble ciego, los pacientes se randomizaron en un esquema 1:1 (continuar con paliperidona palmitato para 3 meses o cambiar a placebo-Intralipid 20%), generado mediante un programa informático accesible en la web y activado por la voz, preparado por el patrocinador del estudio. La randomización se realizó de forma balanceada mediante bloques permutados y  estratificada por centros. Las inyecciones se aplicaron por el administrador de la medicación, a dosis fijas cada 3 meses, manteniendo ciego al paciente y al equipo investigador sobre el grupo asignado.

Un comité independiente realizó seguimiento de seguridad cada trimestre  y un análisis intermedio de eficacia a ciegas, planificado después de la recaída 42, y un análisis completo tras la recaída 70, proporcionando recomendaciones sobre modificar, parar o continuar el ensayo.

Evaluación de la eficacia: La principal variable de eficacia fue el tiempo desde la randomización a la primera recaída durante la fase doble ciego. La recaída se definió como el 1º de los siguientes sucesos: (1) hospitalización por síntomas de esquizofrenia; (2) incremento del 25% en la puntuación PANSS total  desde la randomización, durante 2 evaluaciones consecutivas separadas entre 3 y 7 días para pacientes con más de 40 puntos en la aleatorización o un incremento de 10 puntos para pacientes puntuando 40 o menos en la randomización; (3) incremento en las puntuaciones de diferentes ítems PANS:  delirio, desorganización conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia/persecución, hostilidad o falta de cooperación durante dos evaluaciones consecutivas separadas entre 3 y 7 días; (4) autolesión deliberada clínicamente significativa o conducta violenta que resulta en suicidio, lesión o daño significativo; o (5) ideación suicida u homicida y conducta agresiva.

Variables de eficacia secundarios fueron: el cambio desde la línea basal al punto de finalización del estudio en la puntuación PANSS total, subescalas, factor-5, cambio en la puntuación  de la escala de impresión clínica global de gravedad, y puntuaciones en el desempeño `personal  y social.

Evaluación de seguridad: Incluyo los efectos adversos emergentes durante el tratamiento (TEAE), escalas de puntuación de síntomas extrapiramidales (EPS), resultados de pruebas de laboratorio clínico, medición de signos vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, hallazgos de los exámenes físicos, y evaluación del lugar de inyección.

Análisis estadístico. Se emplea el método de Kaplan-Meier  y la prueba log-rank para comparar el tiempo hasta recaída en los dos grupos. El resto de variables de eficacia se compararon con tratamiento y país como factores y valores a la entrada en la fase doble ciego como covariables. Se construyeron modelos de riesgo proporcional de Cox para determinar el efecto de covariables  (edad, sexo, raza, índice de masa corporal y región geográfica) sobre la variable resultado principal. Se calcularon los mínimos cuadrados estimados  de las diferencias entre tratamientos y el intervalo de confianza al 95%.

Resultados:  De 620 pacientes en la fase de cribado/tolerancia oral,  506 sujetos pasan a la fase de transición (pérdidas 18%); durante la fase de transición se excluyeron otros  127 (25%  salieron del ensayo otros 74 pacientes (20% de exclusiones en esta fase, 40% desde la fase de transición, y 51% desde la fase de cribado/oral). De los 305 pacientes aleatorizados, a 160 les correspondió la formulación de paliperidona palmitato para 3 meses de los que se excluyeron 12 sujetos quedando 148 sujetos , y a 145 placebo de los que se excluyeron 23 quedando 122 sujetos en el momento de finalizar la fase doble ciego.  En total, al final del estudio se excluyeron 8% de sujetos durante la fase doble ciego aleatorizada. Al final de ensayo y considerando desde el inicio de la fase de mantenimiento se excluyeron el 29% de los sujetos, desde el inicio de la fase de transición el 47%, y considerando el inicio del cribado/tolerancia oral el 56%.

En el análisis intermedio a las 42 recaídas, no se habían excluido a 283 sujetos  en fase doble ciego, 148 en el grupo palmitato de paliperidona para 3 meses y 135 en el grupo placebo, de estos habían recaído 11 (7%) y 31 (23%) respectivamente. La diferencia fue estadísticamente significativa.  No se pudo estimar la diferencia en el tiempo hasta recaída (que era la variable principal de valoración de la eficacia). Los resultados al cierre del estudio confirmaron los resultados del análisis intermedio.

Los resultados de las variables secundarias también se mostraron favorables a paliperidona palmitato para 3 meses, la subescala PANSS para síntomas negativos y el factor de síntomas negativos, que no mostraron diferencias entre  fármaco y placebo.

Seguridad. No se informa de cuantos pacientes presentaron eventos adversos en la fase de tolerancia oral. De los 506 sujetos que entran en la fase de transición, y antes de entrar en la fase doble ciego, 330 sujetos  (65%) sufrieron eventos adversos. De  los 305 que entraron en la fase doble ciego, 60% padecieron eventos adversos; 62% de los que recibieron paliperidona palmitato para 3 meses vs 58% de los que recibieron placebo. Se consideró que el 19% de los sujetos en el grupo placebo y el 34% de los del grupo PP3m padecieron afectos adversos posiblemente relacionados con el fármaco.

Se informa de los eventos que llegaron a padecer al menos el 2% de los sujetos del grupo con paliperidona palmitato para 3 meses  durante la fase de mantenimiento (379 sujetos), estos fueron: ansiedad (6%), insomnio (5%), aumento de peso (4%), y cefalea (3%). Los efectos extrapiramidales más frecuentes en esta fase fueron hipercinesia (2%) y parkinsonismo (1%).  Solo 0,3% de los sujetos en esta fase presentaron hiperglucemia del tipo diabetes mellitus  II. Entre los acontecimientos adversos que condujeron a la retirada del tratamiento en más de un sujeto fueron trastornos psiquiátricos 1%, y esquizofrenia 0,5%.

Durante la fase doble ciego, los acontecimientos adversos que fueron más frecuentes con el fármaco que con placebo fueron, cefalea (9% vs 4% respectivamente), incremento de peso (9% vs 3%), nasofaringitis (6% vs 1%), efectos extrapiramidales (8% vs 3% - acatisia 4% vs 1%). Los acontecimientos adversos más frecuentes con placebo que con el fármaco fueron ansiedad (11% vs 8%), insomnio (12% vs 7%) y disminución del peso (8% vs 1%). Experimentaron hiperglucemia 6% con placebo vs 3% con fármaco, pero el aumento de peso clínicamente significativo ocurrió más con fármaco que con placebo  1%vs 10%. Presentaron reacción en el lugar de inyección 4% de sujetos con fármacos. 2% de las mujeres presentaron amenorrea en el grupo activo. Presentaron aumento de la frecuencia cardíaca (respecto al estado predosis) 7% de los sujetos con placebo frente a 2% de los que recibieron fármaco. Los acontecimientos graves  fueron más frecuentes con placebo 10% que con fármaco 3%, principalmente relacionados con aumento de la sintomatología psiquiátrica. Solo hubo un caso de acontecimiento adverso condujo a abandono del estudio durante la fase doble ciego (aumento de transaminasas en el grupo placebo). No hubieron muertes en la fase doble ciego, solo se produjo una muerte durante el estudio y fue un sujeto que recibía paliperidona palmitato para 1 mes.


Conclusión: En comparación con placebo, la formulación para 3 meses de paliperidona palmitato retrasa significativamente el tiempo hasta la 1º recaída en pacientes con esquizofrenia previamente tratados con la formulación de paliperidona palmitato para 1 mes durante al menos  4 meses. Esta formulación presento un perfil de seguridad similar al de otras formulaciones de  paliperidona ya en el mercado. El intervalo entre dosis prolongado puede facilitar el cumplimiento a largo plazo facilitando el seguimiento, la mejoría funcional y la calidad de vida.

 

Mi opinión sobre el artículo

A grandes rasgos: Se trata de un ensayo de enriquecimiento en el que seleccionan pacientes para que toleren y respondan a paliperidona palmitato para 3 meses. Una vez mantenidos durante cierto tiempo con el fármaco, este es retirado de forma aleatoria a parte de los sujetos, sustituyéndolo por placebo y se mide el porcentaje de recaídas en cada grupo. Por tanto lo que se mide es el efecto sobre las recaídas de la retirada brusca del medicamento, más que el beneficio de seguir administrándolo o no.

La evaluación de eficacia se hace al llegar a un número determinado de recaídas, y no trascurrido un tiempo prefijado, es bien sabido que los problemas de retirada se manifiestan antes que las verdaderas recaídas. Y el aparente beneficio sería más bien un daño, ya que las recaídas son realmente reacciones de supresión brusca del fármaco. La paliperidona tiene una vida media de eliminación cortísima, de hecho la forma oral debe ser administrada en una formulación de liberación modificada  (OROS) para alcanzar lograr una toma diaria. Cuando se administran formas inyectables de depósito, la caída de concentraciones plasmáticas de fármaco o  aparente vida media de eliminación refleja realmente la velocidad prolongada de liberación desde los depósitos de fármaco administrados intramuscularmente. Una vez agotados los depósitos, la  velocidad de desaparición del fármaco en sangre es muy rápida, ya que viene determinada por la vida media de eliminación de la paliperidona (la misma que por vía oral), es lo que se conoce como modelo flip-flop. Si la formulación está diseñada para ser administrada cada 3 meses, es de suponer que tras una administración se mantengan niveles plasmáticos “efectivos” durante más de 3 meses, por tanto no cabe esperar diferencias en las recaídas entre placebo y fármaco durante las primeras pocas semanas de la fase doble ciego (y las diferencias que se produjeran  serian atribuibles a escape de ciego), pero si durante los primeros meses, de hecho el grueso de recaídas, y el empeoramiento de la puntuación PANSS, se produce tras la semana 4 , para mantenerse estable, no empeorar, tras la semana 24.

Ya en la fase de cribado empiezan los problemas de información. De 620 pacientes sometidos a cribado, solo 506 llegan a la fase de transición. Puesto que dentro del cribado se incluyó un aprueba de tolerancia oral (esta fase debería haberse hecho de forma separada), debería informarse de cuanto sujetos se sometieron a esta prueba y toleraron. Se indica asimismo que 2 sujetos que pasaron la fase de cribado fueron retirados entes de recibir la 1º dosis de pp1m (paliperidona palmitato para 1 mes) sin indicar la razón para ello.

De los 506 que inician la fase de transición, solo alcanzaron la fase doble ciego 305, es decir  se excluyeron el 40% de los sujetos en 29 semanas. Una fracción considerable. Pero ya en la fase doble ciego aleatorizada, de 145 sujetos con placebo se excluyeron 23, quedando 122, de estos, recaen 42, y no lo hacen 80 (es decir si dejamos de dar el fármaco, recaen 1 de cada 3 pacientes, mientras que  2 de cada tres se mantienen sin recaídas – 66%). Dado que se trata de un estudio de retirada del fármaco, la verdadera conclusión es que el fármaco se le puede retirar sin riesgo de recaída a 2 de cada 3 pacientes. Si además se considera que de los 160 sujetos aleatorizados a continuar con el fármaco se excluyeron 12, quedando 148, de estos recayeron 14, esto es, recaen 1 de cada 10. De cada 100 sujetos tratados, no se benefician de continuar con el tratamiento 10 (los que caen con tratamiento) más 60  (2/3 de 90 que quedan) qué no recaerían incluso con la retirada brusca; lo que da un total de 70% pacientes a los que no les beneficia continuar con el tratamiento.

Calculando de otro modo, de 100 pacientes a los empezáramos a tratar con  paliperidona  LAI fármaco, 60 responderían y tolerarían el fármaco, 40 recaerían o no tolerarían. Si a los 60 que se mantendrían con el fármaco, se les retirara bruscamente, recaerían 1/3  de estos, es decir 20, mientras que 40 no recaerían con la retirada del fármaco (y dejarían de tener efectos adversos). Es decir de cada 100 pacientes tratados solo 20 se benefician de usar crónicamente el fármaco (1 de cada 5).

En la evaluación de seguridad se mezclan fracasos terapéuticos y efectos de retirada del medicamento con efectos adversos de la administración de los fármacos. Además la búsqueda y registro de acontecimientos adversos no está adecuadamente sistematizada. En el protocolo, presentado en la información complementaria on-line, no se indica que exploración física se realizará (salvo temperatura, peso y circunferencia abdominal), no se especifican las pruebas de laboratorio mínimas a realizar, no hay una sistemática para la detección y registro de efectos adversos (como UKU u otra similar).

Entre los efectos adversos se incluyen aspectos que ya se han evaluado en eficacia, como reagudización  de esquizofrenia (10% de sujetos en el grupo placebo vs 1% en el grupo PP3), otras veces se considera la desaparición de un efecto adversos como una acontecimiento adverso, por ejemplo  pedida de peso (8% entre el grupo asignado a placebo frente a 1% con PP3m·). Aun así, solo el 19% de los sujetos asignados a placebo presentan acontecimientos adversos “posiblemente relacionados con el medicamento” a juicio de los investigadores, frente a 34% en el grupo PP3m.

La incidencia durante la fase doble ciego, de efectos extrapiramidales diversos es del 5% en el grupo placebo frente al 12% en el grupo PP3m.Un paciente con PP3m prersento un alargamiento del QTC calculado con la formula de Bazett, >60mseg, pero ninguno el el grupo placebo. Durante el estudio se produjo una muerte, previa al doble ciego, en un sujeto tratado con PP1m. Durante la fase doble ciego hubo que retirar a  6 sujetos por conductas violentas, autoagresión deliberada o ideación suicida u homicida. 2 casos en al grupo placebo y 4 en el grupo PP3m.

Considerando los datos anteriores, podremos construir el siguiente árbol de decisión


Pacientes candidatos N (%)

620 (100)

Pacientes estabilizados

N (%)

270 (44%)

 

Probabilidad del suceso

Continúan con PP3m (f)

148

 

 

 

 

Con RAM

F, R, RAM

 

0,34

0,03

Recaen  (R)

Sin RAM

F, R, sRAM

 

14/148 (0,10)

0,66

0,07

 

 

 

 

 

 

 

No recaen (nR)

Con RAM

F, nR, RAM

 

 

 

134/144 (90%)

0,34

0,30

 

 

 

 

Sin RAM

F, nR, sRAM

 

 

 

 

0,66

0,60

 

 

 

 

 

Pacientes perdidos N (%)

350 (56%)

Se retira PP3m (P)

122

 

 

 

 

Con RAM

P, R, RAM

 

0,19

0,06

Recaen

Sin RAM

P, R, sRAM

 

 

 

42/122 (0,34)

0,81

0,28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

No recaen

Con RAM

P, nR, RAM

 

 

 

80/122 (0,66)

0,19

0,13

 

 

 

 

Sin RAM

P, nR, sRAM

 

 

 

 

0,81

0,53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

En la información suplementaria “on-line” se indican las pérdidas del estado de sujeto en remisión durante la fase doble ciego. No indica definición de tal estado. Al inicio de esta fase se encontraban en remisión 82 de los 145 sujetos del grupo placebo y 80 de los 160 del grupo PP3m. Al pie de tabla los autores hacen notar que en la semana 36  de los 12 pacientes que quedaban en el grupo placebo, 7 estaban en remisión, mientras que en el grupo PP3m continuaban en remisión 12 de los 13 que permanecían en el estudio. Esta el la semana más favorable al fármaco. Sin embargo, si se toma como referencia la semana 40 encontramos que en el grupo placebo quedaban 8 sujetos de los cuales 5 continuaban en remisión, frente a ningún paciente en remisión de los 8 que quedaban en el grupo PP3m. Y si vamos a la semana 48 final, en el grupo placebo quedaba solo 1 paciente y no estaba en remisión, mientras que en el grupo PP3m quedaban 4 sujetos de los cuales solo 2 estaban en remisión. Estos dato son parecen muy favorables. Es decir de 80 pacientes en remisión en el grupo con placebo, al cabo de 48 semanas ninguno conservó este estado, mientras que en el grupo con PP3m, de 80 en remisión al cabo del mismo tiempo 2 pacientes conservaban este estado. Tasas de remisión de 2/80 no son para tirar cohetes, además todos perdieron este estado en algún momento…

Durante el estudio se permitió el uso de antiparkinsonianos, benzodiazepinas, hipnóticos Z, antidepresivos también el uso de psicoterapias. Nada se informa al respecto, excepto en el material suplementario, que se informa sobre el consumo de antiparkinsonianos durante la fase doble ciego. No hay más información referente a medicación concomitante. Esta es una laguna grave, ya que cambios en el uso de antidepresivos, propranolol ansiolíticos e hipnóticos por si mismo pueden explicar las diferencias entre grupos

El estudio se realiza en países, de medio-bajos ingresos (Malasia, Corea del Sur, Turquía, Rumania, Ucrania, Colombia, México, y en Estados Unidos. Dado el elevado coste del paliperidona, oral y mensual, es de suponer que también será elevado el coste de paliperidona trimestral, así que estos países difícilmente se beneficiaran de un fármaco tan caro

La premisa de partida es falsa, se afirma en la introducción, sin referencias bibliográficas, que los médicos suelen sobrestimar el grado de cumplimiento de los pacientes con esquizofrenia.

Por último a lo largo del texto y sin venir a cuento o traído por los pelos, hay periódicamente una insistencia en que la dosis más alta es la que rendía mejores resultados, pero el estudio no tiene ni por asomo un diseño para estudiar la relación dosis/efecto.

Aunque se dice que los datos biofarmacéuticos y farmacocinéticos serán objeto de otra publicación, en el material suplementario se informa brevemente. En la gráfica presentada puede observarse que salvo para la dosis más baja, para la cual se observa una tendencia descendente, con el resto de las dosis de PP3m se observa una tendencia a la acumulación, tendencia al alza. Los niveles máximos presentados son los obtenidos 4 semanas tras la inyección, por lo que desconocemos si representan los verdadero Cpmax y Tmax. 

Si la randomización era por bloques y separado para cada centro, resulta estraño el desequilibrio antes de retirada entre los grupos.

Por último, existe un notable conflicto de intereses. El estudio está patrocinado por la industria farmacéutica. Varios de los autores son empleados de la industria farmacéutica (Janssen y de Johnson & Johnson), el resto ha recibido dinero en otros conceptos distintos del salario de estas empresas. El patrocinador tiene un papel importante en el diseño, la realización, recogida, manejo, análisis e interpretación de los datos; en la preparación, redacción y aprobación para publicación del informe del ensayo clínico. El comité independiente de seguimiento ha sido convenido con Janssen, empresa a cuya cuenta corrieron los estipendios de dicho comité.

 

1 comentario:

  1. Anónimo había realizado un comentario, que al tratar de responder he borrado.
    En él decía que parecía mas lógico haber comparado paliperidona palmitato inyectable trimestral con paliperidona palmitato inyectable mensual. Decía no entender la comparación con placebo.
    Respuesta
    Comparto contigo (Anónimo) tu sugerencia de que si paliperidona palmitato mensual era más eficaz que placebo para prevención de recaídas, entonces no es ético el empleo de placebo. Por tanto, estamos ante un ensayo falto de ética. O, ¿es que quizá plaliperidona palmitato mensual no es un tratamiento realmente eficaz para prevención de recaídas?.
    El uso de placebo es doble mente perverso, no solo por evitar la comparación con lo que se considera mayoritariamente el tratamiento patrón, sino también porque con el uso de placebo lo que realmente se está haciendo es producir una deprivación rápida de fármaco, y así provocar una mayor susceptibilidad a la recaída. De hecho el diseño del estudio que implica una continuidad del mismo hasta obtener un número determinado de recaídas, es coherente con este uso perverso del placebo. Con la deprivación se conseguirá muy tempranamente recaídas en el grupo con placebo –que no son realmente recaídas sino psicosis provocadas o al menos facilitadas con la retirada brusca del antipsicótico.

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