lunes, 10 de agosto de 2015

PREVALENCIA Y REGISTRO DE DOS REACCIONES ADVERSAS A CLOZAPINA: ENURESIS NOCTURNA Y SIALORREA

Adrián Bartoll Andrés1, estudiante de licenciatura en farmacia 5º año; Juan Salvador Escoda Casanova1, estudiante de licenciatura en farmacia 5º año; Emilio Pol2, Especialista en farmacia hospitalaria, doctor en farmacia.
1Universidad Miguel Hernández de Elche. 2Hospital psiquiátrico provincial Doctor Esquerdo.

Palabras clave: Enuresis, sialorrea, prevalencia, registro, clozapina, efectos adversos.

Resumen


Introducción: La enuresis (micciones involuntarias) y la sialorrea (producción excesiva de saliva), son dos efectos adversos relacionados con el uso de neurolépticos  de segunda generación, entre ellos, el que presenta los porcentajes más elevados de enuresis es la clozapina.

Material y métodos: se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo de 4 meses haciendo una revisión del historial clínico. De los 129 pacientes de nuestra población, anotamos los que actualmente están en tratamiento con clozapina, los que presentan enuresis, y los que presentan sialorrea. Por otra parte, consultamos con el personal auxiliar de enfermería, encargado de realizar el cambio de sábanas en las camas de los pacientes, cuáles presentaban enuresis nocturna. Para medir la calidad de registros por el personal facultativo en la historia clínica informatizada, se ha hecho un índice Kappa, comparando los registros del personal médico, frente a las notificaciones del personal auxiliar de enfermería.

Resultados: La prevalencia de enuresis nocturna en pacientes que reciben clozapina es del 26% (IC95%=  11,94-39,35); los que no toman clozapina es del 8% (IC95%= 2,24-13,31); de sialorrea tomando clozapina es del 16% (IC95%=  4,06-26,71); de sialorrea sin tomar clozapina es el 3% (IC95%= 0-7,04). En los pacientes que toman clozapina, el 30% de los casos de enuresis están registrados en el programa informático. Los pacientes que no toman clozapina, el 15% de los casos de enuresis aparecen apuntados.

Discusión: los ensayos clínicos realizados dicen que la prevalencia de enuresis en pacientes tratados con clozapina es del 20%. Sin embargo, en la ficha técnica del principio activo, aparece como una reacción adversa frecuente (1/100). En nuestro estudio se observa una prevalencia del 26%, un poco más alta, aunque el intervalo de confianza incluye la proporción propuesta por los estudios, pero comparándola con la ficha técnica es un orden de 10 veces superior los resultados que tenemos. En cuanto a la sialorrea, aparece como efecto adverso en la ficha técnica como muy frecuente (más de 1/10), con lo que concuerda con nuestros resultados.

Conclusiones: la notificación de reacciones adversas mediante la inclusión en la historia clínica informatizada está infranotificada. Aparte, podemos comprobar que para la clozapina deben de valorarse más los efectos adversos de este fármaco a la hora de prescribirlo, ya que la enuresis está infradiagnosticada también.

 

Introducción



La clozapina es un antipsicótico atípico de la clase de las dibenzodiazepinas, útil en el tratamiento de las esquizofrenias resistentes. Fue el primero de una serie de fármacos diseñados para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos denominados antipsicóticos atípicos. Tras diversos ensayos clínicos, se comprobó la eficacia de la clozapina como neuroléptico y como preventor de crisis psicóticas en pacientes con esquizofrenia. Los ensayos clínicos comprobaron que los efectos extrapiramidales de los fármacos denominados “típicos” no se producían tanto en los tratados con clozapina. (1)

Sin embargo, a medida que se fueron realizando más estudios, se vió la existencia de otros efectos adversos a este medicamento. Provoca una fuerte sedación, aumento de peso, tiene efecto hipotensor, se ha asociado a aparición de síndrome metabólico y en los años 70, se documentaron casos de agranulocitosis, desde esos casos se realiza mensualmente un hemograma para comprobar si ha aparecido o no este último efecto adverso. Actualmente, por sus efectos adversos, dentro de las guías de tratamiento de la psicosis, está la clozapina propuesta como segunda elección, en casos de pacientes refractarios o que no respondan al tratamiento antipsicótico. (2)

La enuresis nocturna (micción involuntaria durante el sueño) es un efecto adverso a este fármaco, descrito en la bibliografía con un rango que va desde el 0,23% al 41%. Este efecto adverso resulta discapacitante personal y socialmente para el paciente, ya que a menudo le imposibilita a compartir alojamiento o cama con otra persona, unido a los gastos que acarrea la limpieza de la ropa de cama, o incluso los gastos hospitalarios derivados de posibles infecciones urinarias o utilización de fármacos para evitar este efecto adverso.

La enuresis se suele tratar con fármacos correctores, como biperideno y trospio, que tienen un efecto anticolinérgico, y la amitriptilina, que tiene un efecto antimuscarínico y produce retención urinaria. (3)

La sialorrea (producción excesiva de saliva) también es un efecto adverso de este fármaco, y sus tasas en la bibliografía son del 10 al 80%. Es un clásico efecto secundario de fármacos colinérgicos muscarínicos. La gran mayoría de los fármacos antipsicóticos producen esta sialorrea por su efecto colinérgico a nivel sistémico. Por este efecto adverso, se suelen dispensar principios activos como la clonidina, que por su estimulación de los receptores α-2 selectivos reduce la producción de saliva. (4)

No existe abundante bibliografía estudios que relacione los efectos adversos a los medicamentos antipsicóticos (como la clozapina) y la autoestima, o el estigma social que se genera. Es difícil discernir el estigma social que causa la propia enfermedad mental, con estas reacciones como la incontinencia nocturna o la hipersalivación. Hay que recordar el hecho de que estos efectos adversos al medicamento generan problemas como abandono de la medicación, demanda de disminución de dosis o cambio de estrategia terapéutica, y a menudo es por intentar eliminar esas reacciones adversas y el estigma social que provocan. La propia autoestima de los pacientes puede ser gravemente dañada por presentar incontinencia nocturna, ya que a menudo le imposibilita a compartir cama con otra persona. (5)

El objetivo principal del trabajo es determinar la prevalencia de enuresis nocturna y sialorrea en pacientes tratados con clozapina, y compararlo con el registro informatizado por el personal facultativo del hospital de los últimos 3 meses.

 

Material y métodos


 

Se realizó un estudio retrospectivo con 129 pacientes (actualmente el número de pacientes del centro psiquiátrico Doctor Esquerdo). Se incluyó a todos los pacientes dentro de este estudio, y no hubo criterios de exclusión. Para revisar historia clínica informatizada, utilizamos el HISCLIPA, perteneciente a la diputación de Alicante. De las historias clínicas se hizo una búsqueda de los pacientes que presentaban sialorrea, enuresis, los que estaban en tratamiento con clozapina y cuánta dosis tenían pautada, los que tenían prescrita clonidina, los tratados con antipsicóticos típicos y atípicos, los que seguían un tratamiento con fármacos correctores (biperideno, trospio, amitriptilina). Unido a la búsqueda en la historia clínica, se consultó al personal de enfermería encargado del mantenimiento de la higiene en las camas de los pacientes.

La catalogación de que un paciente tuviese enuresis nocturna, ha sido considerada en el HISCLIPA por el personal médico, y el personal de enfermería, por estar en contacto con los pacientes y declarar una frecuencia de más de 1 vez cada mes de micción nocturna. La presencia de sialorrea, se ha realizado por la observación clínica del personal facultativo del hospital.

Se ha realizado una base de datos del programa estadístico SPSS. Los cálculos estadísticos de significación chi-cuadrado y el índice Kappa se han realizado con SPSS, haciendo para ellos tablas de contingencia.

Con el índice Kappa como medida de concordancia entre observadores, relacionamos la cantidad de efectos adversos registrada por el personal facultativo en el programa HISCLIPA, frente a los efectos adversos referidos por el personal auxiliar de enfermería.

 

Resultados


 

La prevalencia de enuresis nocturna en pacientes que reciben clozapina es del 26% (1 de cada 4 pacientes presentará enuresis nocturna). (IC95%=  11,94-39,35) (Tabla 1).

Tabla 1 de contingencia
 
CLOZAPINA
Total
SI
NO
ENURESIS
SI
Recuento
10
7
17
NO
Recuento
29
83
112
Total
Recuento
39
90
129

 

 

Pruebas de chi-cuadrado
 
Valor
gl
Sig. asintótica (bilateral)
Chi-cuadrado de Pearson
7,588a
1
,006
a. 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 5,14.

 

 

De sialorrea nos dá una prevalencia en nuestra población del 16% (IC95%= 4,06-26,71). (Tabla 2)

 

Tabla 2 de contingencia CLOZAPINA * SIALORREA
 
SIALORREA
Total
SI
NO
CLOZAPINA
SI
Recuento
6
33
39
NO
Recuento
3
87
90
Total
Recuento
9
120
129

 

Pruebas de chi-cuadrado
 
Valor
gl
Sig. asintótica (bilateral)
Chi-cuadrado de Pearson
6,089a
1
,014
a. 1 casillas (25,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 2,72.
 

 

Además, existe una relación entre la prescripción de fármacos correctores de los efectos adversos de sialorrea y enuresis nocturna, el 20% de los pacientes que tienen clozapina prescrita, presentan algún fármaco corrector. (tabla 3)

 

 

 

 

 

Tabla 3 de contingencia F. CORRECTORES (SERTRALINA, TROSPIO, BIPERIDENO, AMITRIPTILINA) * CLOZAPINA
 
CLOZAPINA
Total
SI
NO
F. CORRECTORES
SI
Recuento
9
40
49
NO
Recuento
30
50
80
Total
Recuento
39
90
129

 

Pruebas de chi-cuadrado
 
Valor
gl
Sig. asintótica (bilateral)
Chi-cuadrado de Pearson
5,274a
1
,022
a. 0 casillas (,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 14,81.

 

En cuanto a la clonidina, el 100% de los pacientes que tienen prescrita clonidina, es porque también están bajo tratamiento con clozapina. (tabla 4)

Tabla 4 de contingencia CLONIDINA * CLOZAPINA
 
CLOZAPINA
Total
SI
NO
CLONIDINA
SI
Recuento
4
0
4
NO
Recuento
35
90
125
Total
Recuento
39
90
129

 

 

 

 

 

 

 

Pruebas de chi-cuadrado
 
Valor
gl
Sig. asintótica (bilateral)
Chi-cuadrado de Pearson
9,526a
1
,002
a. 2 casillas (50,0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 1,21.

 

El índice Kappa para los pacientes que toman clozapina es de 0,389; esto quiere decir que alrededor del 40% de las veces el personal médico y el personal auxiliar de enfermería coincide en su valoración. La tabla de contingencia para los pacientes que toman clozapina, el 30% de los casos de enuresis están registrados en el programa informático.

Los pacientes que no toman clozapina, el 15% de los casos de enuresis aparecen apuntados. (tabla 5)

Tabla 5 de contingencia ENURESIS * ENURESISREGISTRADA * CLOZAPINA
Recuento
CLOZAPINA
ENURESIS
REGISTRADA
Total
SI
NO
SI
ENURESIS
SI
3
7
10
NO
0
29
29
Total
3
36
39
NO
ENURESIS
SI
1
6
7
NO
0
83
83
Total
1
89
90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medidas simétricas
CLOZAPINA
Val.
Error típ. asint.a
T aprox.b
Sig. Aprox.
SI
Medida de acuerdo
Kappa
,389
,166
3,070
,002
N de casos válidos
39
 
 
 
NO
Medida de acuerdo
Kappa
,235
,194
3,463
,001
N de casos válidos
90
 
 
 
a. Asumiendo la hipótesis alternativa.
b. Empleando el error típico asintótico basado en la hipótesis nula.
 
 

Discusión


 

Comparando con la ficha técnica, (tabla 6) (6)el efecto adverso enuresis nocturna está infraestimado.

Tabla 6. Ficha técnica de Nemea©  (Frecuente ≥1/100, muy frecuente ≥1/10)

Efecto adverso
frecuencia
Hipersalivación
muy frecuente
Incontinencia nocturna
frecuente

 

Los parámetros que manejaría la ficha serían entre el 1% y el 9% de los pacientes, mientras que en nuestro estudio el intervalo de confianza lo sitúa entre el 12% y el 40%, siendo un orden de 10 veces superior a lo que refiere la ficha técnica. Los últimos ensayos clínicos sí que revelan una prevalencia de enuresis nocturna de aproximadamente el 20% (7), nuestro estudio ha salido el 26%, algo más alta, pero los resultados de los ensayos están dentro del intervalo que tenemos. 

Con la sialorrea sí que concuerda la información aparecida en la ficha técnica. Los últimos ensayos clínicos hablan de una prevalencia de sialorrea entre el 5-80% de los pacientes. Comparando con nuestro estudio, vemos que las cifras obtenidas son similares a las expuestas por los ensayos clínicos.

Un asunto a destacar es la prescripción de fármacos correctores, ya que el 20% de los pacientes que están tratados con clozapina, llevan este tipo de tratamiento concomitante. En las historias informatizadas no aparece registrado por qué se ha recetado estos fármacos, si es para evitar la enuresis nocturna, debería haberse anotado correctamente. En cuanto a la clonidina utilizada para la sialorrea, resulta correcto considerar que ha sido pautada para corregir este efecto adverso, ya que los 4 pacientes que la tienen pautada, llevan clozapina y está registrada la reacción adversa de hipersalivación.

Como vemos, existe un problema de infranotificación, hecho contrastado con la medida de acuerdo Kappa, para así comprobar que el 70% de las enuresis no se registran cuando llevan clozapina (existe más control a los pacientes tratados con este principio activo) y que el 85% de los pacientes que presentan incontinencia nocturna no ha sido notificado su problema.

 

conclusiones


 

La notificación de reacciones adversas mediante la inclusión en la historia clínica informatizada está infranotificada. Aparte, podemos comprobar que para la clozapina deben de valorarse más los efectos adversos de este fármaco a la hora de prescribirlo, ya que la enuresis está infradiagnosticada también.

Tras realizar este estudio retrospectivo, podemos aportar una serie de conclusiones que se considera oportuno destacar.

1.      En algunos efectos adversos al medicamento, existe una infraestimación de su frecuencia, las fichas técnicas, que deberían ser objetivas y actualizadas conforme se van realizando estudios sobre el principio activo, no son consecuentes con los resultados obtenidos, ni en nuestro estudio ni en ensayos clínicos aleatorizados de fase III. Puede que el problema sea que la realización de estas fichas técnicas por parte de la industria farmacéutica que comercializa esos productos, minimice los problemas que pueda causar, o los ensayos clínicos que escojan para basarse su listado de efectos adversos, no esté correctamente realizado.

 

2.      Para evitar el abandono del tratamiento o la falta de adherencia en estos pacientes por los efectos adversos, se debe dar una información consecuente a cada uno de esas reacciones, y sobre todo, individualizar y ajustar al máximo la medicación para evitar problemas relacionados con los medicamentos.

 

3.      Dentro de los hospitales y centros de salud, un aspecto importante es la correcta notificación de los sucesos que afectan a la salud de los pacientes, y la concordancia entre profesionales sanitarios debe ser ecuánime. Disparidades de este tipo pueden conllevar problemas relacionados con el medicamento a los pacientes, y que no sean diagnosticados con la precocidad necesaria ni con los medios adecuados para solventarlos.

 

 

 

 

Agradecimientos


 

Queremos dar las gracias al servicio de farmacia del centro psiquiátrico Doctor Esquerdo por el apoyo continuo obtenido, y en especial a nuestro tutor y revisor incansable; doctor en farmacia, Emilio Pol.

 

bibliografía


 


(2).    Mazure CM et al. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophr Bull. 1998; 24; 381-90.



(5).    Novak L et al. Antipsychotics side effects’ influence on stigma of mental illness: focus group study results. Psychiatria Danubina. 2009; 21; 99-102.

(6).    Página web de la agencia española del medicamento, fichas técnica de Nemea© 100mg http://www.aemps.gob.es/cima (consultado el día 14/08/13).

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