Mi madre tiene 49 años, hace unos 4 años empezó con un deliro agudo, y esta cada vez peor.... ¡¡¡¡¡¡ ayúdeme !!!!

“Cada vez está peor, y puede volver a acabar en el psiquiátrico”

Informe elaborado por: Ángela Campos Navarro y Laura Denavi  (Estudiantes de 5º curso de Farmacia, Universidad Miguel Hernández).  Revisado por Emilio Pol Yanguas (Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia de Hospital, Jefe de unidad del farmacia del Centro Dr. Esquerdo para enfermos mentales)

CASO : Una joven mujer de 24 años, nos escribe la siguiente carta, preocupada por el estado de su madre. Dice: 

Entre 2012-2013 a mi madre la diagnosticaron un cuadro de delirio agudo ingresándola en el hospital, en psiquiatría. Desde ahí la trataron varias psiquiatras a lo largo de estos años, la han ido recetando varios fármacos diferentes, a día de hoy ella toma aripiprazol 5mg, dos comprimidos cada 24h, biperideno 4mg un comprimido cada 24h, clonazepam 2mg uno en el desayuno, medio comprimido en la comida y uno en la cena. paliperidona 75mg/jeringa 1 de 75mg cada 30 días, paracetamol 650mg uno cada 12h, sertralina 100mg medio comprimido en el desayuno, simvastatina 20mg un comprimido cada 24h. A la fecha está cada vez peor, con pérdida de memoria, compras compulsivas, temblores en el cuerpo, moviendo las piernas todo el tiempo, dificultad para mantener una conversación normal. Estoy sola con mi madre y la mitad del tiempo trabajo y se queda sola. Necesito ayuda no se que hacer yo cada día la veo peor. La cambian la medicación para probar. Mi madre me dijo que la psiquiatra no la trata bien, y que podría volver a acabar en el psiquiátrico. Mi madre tiene 49 años, les agradecería toda la ayuda posible. Gracias espero vuestra llamada. Adjunto los informes de urgencias y admisiones hospitalarias y consultas que tengo disponibles.

Pasamos a ordenar y comentar los datos disponibles:

(10/07/2013)

Mujer de 46 años en seguimiento de Salud Mental desde hace unos seis meses. Ingresada de manera voluntaria por descompensación psicopatológica. Presenta un cuadro de conducta obsesiva-compulsiva, angustia, se encuentra poco colaboradora. Está alerta y suspicaz y presenta un discurso incoherente con ideación delirante de control y perjuicio. 

Tras este análisis psicopatológico el facultativo prescribe:

-          Risperdal (risperidona) FLAS 2 mg 1-0-1

-          Risperdal FLAS 4 mg 0-0-1

·         1,6 DDD* de Risperdal

-          Tranxilium (clorazepato dipotásico) 5 mg 0-0-0-1

·         0,25 DDD

-          Sertralina 50 mg 1-0-0

·         1 DDD

-          Omeprazol 20 mg 1-0-0

*1 DDD equivale a una dosis diaria definida. Fuente: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/¡

Se prescribe risperidona como antipsicótico, por las ideas delirantes. Además la paciente tiene conductas obsesivas-compulsivas, angustias…

¿Puede la risperidona provocar conductas obsesivas y angustias?

En la ficha técnica de Risperdal no consta como reacción adversa. Las reacciones adversas que encontramos en la ficha técnica son:

·      Neurológicos: cefalea, mareo, episodios de isquemia cerebral.

· Psiquiátricos: depresión, astenia, síntomas extrapiramidales, agitación, ansiedad, nerviosismo¹

No obstante hay unos pocos estudios en los que se describe la aparición de síntomas obsesivos-compulsivos derivados del consumo de antipsicóticos de segunda generación (risperidona, clozapina, olanzapina…). Entre los antipsicóticos de segunda generación, parece ser que la clozapina tiene un mayor riesgo de provocar el trastorno obsesivo-compulsivo, que aunque se trate de un efecto adverso no muy frecuente, es clínicamente relevante. ^{2, 3, 4.} 

En cambio, los antipsicóticos típicos no presentan el riesgo de poder producir crisis obsesivas-compulsivas. En este caso podrían ser más útiles, puesto que los antipsicóticos atípicos se están utilizando para evitar los efectos extrapiramidales, pero a dosis altas también los pueden producir. Entonces el beneficio que en un principio parecen tener se diluye.⁵

Además, ante la aparición de las crisis obsesivas-compulsivas, los antipsicóticos atípicos se suelen prescribir en combinación con otros fármacos serotoninérgicos como los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), en este caso, la Sertralina.

 (22/01/2014)

Pasado un tiempo, el estado de la paciente ha cambiado. Presenta un discurso coherente y las ideas delirantes han desaparecido. No obstante, aparecen movimientos involuntarios en las piernas, acatisia, inquietud,  angustia y ansiedad. Este cuadro puede relacionarse con reacciones extrapiramidales muy comunes de los antipsicóticos.

El tratamiento prescrito esta vez es (no hay datos de dosis):

-          Akineton Retard (biperideno)

-          Ac. Fólico

-          Risperidona 

-          Lorazepam

-          Sertralina

Tras esta visita al médico, se suspende el Risperdal y se introduce Invega (paliperidona oral)

¿A qué se deben los efectos extrapiramidales?

·         A pesar de que la risperidona es un antipsicótico atípico, los cuales suelen tener menos efectos extrapiramidales, existen estudios que comentan la frecuencia de los efectos extrapiramidales en los antipsicóticos atípicos.^6,7

·         Por otro lado la sertralina puede ser causante de reacciones extrapiramidales, como la acatisia, que junto con la actividad dopaminérgica de la risperidona, puede ser causantes de los efectos secundarios que sufre la paciente.⁸

Para controlar los efectos extrapiramidales se suministra biperideno (antiparkinsoniano, para el control de la acatisia, los movimientos involuntarios, etc).

El hecho de que además se prescriba ácido fólico lleva a pensar una posible anemia.

¿La anemia puede ser provocada por el consumo de omeprazol?

 Es posible que el consumo de omeprazol pueda ser el causante de la anemia, por su mecanismo de acción, el omeprazol crea un ambiente menos ácido en el estómago. La vitamina B12 es dependiente de un medio ácido para poder liberarse en el estómago. Sin el medio ácido la vitamina B12 no se podrá absorber, creando así, anemias megaloblásticas (por falta de vitamina B12).

En la Ficha técnica del omeprazol no se observan efectos secundarios relacionados con alteraciones hematológicas.

Hay ensayos clínicos en los que estudian la incidencia de anemia en pacientes prescritos con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol). La anemia aparece en usuarios que toman omeprazol durante un largo tiempo, debido a la falta de absorción de la vitamina B12. 9, 10  

En este caso la prescripción de ácido fólico aparece 5 meses después, además no hay constancia de cuánto tiempo lleva tomando omeprazol.

¿Podría ser la Sertralina la causante de la anemia? En el catálogo de medicamentos consta que existen casos de hemorragias gastrointestinales.¹¹ Pero este tipo de hemorragias darían lugar a anemias ferropénicas que se deben de tratar con hierro, no con fólico.

¿Es relevante para el caso una posible deficiencia de Vit B12?
Por otro lado, la deficiencia de vitamina B12 cobra importancia, al estar implicada en la duplicación celular. La alteración de procesos de duplicación en el sistema nervioso central puede provocar neuropatía periférica, depresión, deterioro cognitivo y demencia. Además el tratamiento con ácido fólico  mejoraría el cuadro hematologico, pero no mejorará la sintomatología neuropsiquiátrica de la deficiencia de Vit B12 ¹².

En resumen, podríamos decir, que se añade al tratamiento Akineton (biperideno) para tratar los efectos adversos extrapiramidales de los antipsicóticos, aunque podría reducirse las dosis de los mismos ya que los estados psicóticos parecen estar controlados, y además continuar con las mismas dosis de neuroléptico puede dar lugar a incrementar también la sintomatología obsesiva-compulsiva inducida por antipsicoticos atípico (que parece ser tiempo y dosis dependiente). Biperideno puede causar problemas de memoria por su acción anticolinérgica central.

Además, en el caso de deficiencia de Vit B12, el tratamiento de la anemia megaloblástica con ácido fólico no parece no tener sentido, es más, es peligroso. Ya que la anemia de vitamina B12 se debe de tratar con vitamina B12 o  recuperando la acidez óptima del estómago. Además debería de darse gran importancia a la deficiencia de vitamina B12, porque como se ha dicho, puede provocar problemas neuropsiquiátricos añadidos a los presentes, o incluso ser un factor predisponente del episodio inicial. Una determinación del nivel sérico de vit. B12 permitiría salir de dudas.¹³

(17/05/2016)

Como se ha comentado antes, el médico suspende el Risperdal e introduce paliperidona.

¿Por qué realiza este cambio?

Tanto el Risperdal como la paliperidona son antipsicóticos de segunda generación. Es más, la Paliperidona es el metabolito activo del risperdal. Por lo que, con respecto a las crisis obsesivas-compulsivas no existiría mejora. Además los efectos extrapiramidales pueden continuar, por que actúan de la misma manera. ¹⁴

El tratamiento pautado en esta fecha fue:

-          Sertralina 200 mg/día

·         4 DDD

-          Akineton Retard (biperideno)

-          Rivotril 5 mg/día (clonazepam)

-          7.5  DDD*

-          Paliperidona Depot 75 mg/ 4 semanas

1 DDD

-          Abilify 5 mg/día (aripiprazol)

·         0,333 DDD

* Las DDD de clonazepam la expresamos como equivalentes de diazepam. El Rivotril en este caso se da fuera de indicación 20, 2 mg de clonazepam equivalen aproximadamente a 30 mg de diazepam. Podríamos decir que se están dando el equivalente 7.5 DDD de diazepam. 15

El aumento exagerado de sertralina, podemos atribuirlo a la necesidad de controlar las crisis obsesivas-compulsivas provocadas por los atípicos (paliperidona y aripiprazol). 
Pero además, la paliperidona se da en forma "depot" (intramuscular, de liberación prolongada en el tiempo), lo cual no parece lo más adecuado en presencia de efectos adversos al antipsicótico.

¿Qué beneficios puede tener la forma Depot, en comparación con la forma de administración oral?

Esta forma de administración suele utilizarse cuando la toma oral esté impedida o el paciente lo solicite para conseguir una mayor comodidad y o evitar olvidos de tomas. Así mismo, se valoraría el estado del paciente y la necesidad de hacer la administración de esta manera, en casos puntuales cuando se traten de pacientes con orden judicial de tratamiento involuntario. En este caso no se dice nada a cerca de intervenciónes judiciales, ni sobre problemas para deglutir o para acordarse de la medicación.¹⁶

Además se añade Abilify (Aripiprazol), otro antipsicótico atípico con similares efectos adversos que la pariperidona y la risperidona. Suele prescribirse, fuera de las indicaciones recogidas en la ficha técnica del producto aprobada por la AEMPS, para el tratamiento de la hiperprolactinemia inducida por otros antipsicóticos, si bien en sí mismo también puede causar hiperprolactinemia, como ha alertado la AEMPS.^{1, 14, 17}

Por lo tanto, a costa de que pueda controlar el estado psicótico del paciente (aunque no hay datos del estado del paciente en el momento de esta prescripción), puede empeorar los efectos adversos, los síntomas obsesivos-compulsivos y la hiperprolactinemia. Además, uno de los efectos secundarios más frecuente del aripiprazol es la aparición de acatisia. ¹⁷

De esta prescripción podemos deducir que el facultativo no está realizando una buena práctica clínica, para empezar, el uso de una forma depot de la Paliperidona es incoherente y lesivo, ya que en casos de reacciones adversas no se podría suspender el tratamiento hasta el mes siguiente. Además se deberían de reducir las dosis de antipsicótico, y por lo contrario, se aumentan e incluso se añade el aripiprazol, que produce acatisia, por lo que aumenta las cargas totales antipsicóticas.

A parte de todo esto, la dosis tan grande de clonazepam mantendrá a la paciente en un estado de somnolencia y con problemas de memoria, y además se está utilizando este medicamento fuera de prescripción, puesto que la paciente no parece tener convulsiones. Esta prescripción probablemente se deba a un aumento de la acatisia.¹⁸  

(30/06/2016)

-          Aripiprazol 10 mg/día

·         0,666 DDD

-          Biperideno 4 mg/día

-          Clonazepam 5 mg/día

·         7.5 DDD (expresada como equivalentes de diazepam)

-          Palieridona (im) 75 mg

·         1 DDD

-          Paracetamol 1300 mg/día

-          Sertralina 50 mg/día

·         1 DDD

-          Simvastatina 20 mg/día

Un mes después se continúa con la paliperidona de forma intramuscular. Además se han aumentado la dosis de aripiprazol. La incoherencia de esta asociación ya se ha comentado anteriormente.

Entre los efectos adversos de paliperidona y aripiprazol indicados en las respectivas fichas técnicas figura también la hipercolesterolemia ^{14, 17}. La prescripción de simvastatina refleja el padecimiento de esta nueva condición. Por otro lado la simvastatina puede producir mialgias ¹⁹, y por ello se ha prescrito el paracetamol de forma crónica ya que las mialgias, al igual que las reacciones extrapiramidales distónicas inducidas por neurolépticos, pueden ser muy dolorosas¹⁸. Se podría valorar la indicación de simvastatina, pero la falta de datos no nos permite valorar la idoneidad de esta prescripción. Aun así podemos observar que de nuevo, se prescribe un fármaco, que produce unas reacciones adversas, en combinación con otro fármaco para paliar las mismas

Esta asociación no tiene sentido, teniendo en cuenta que ambos fármacos se utilizan para lo mismo, y tienen los mismos efectos secundarios. Continúa sin bajarse la dosis y sin optar por antipsicóticos que provoquen menos efectos extrapiramidales y menos sintomatología obsesiva.

Por otro lado la simvastatina puede producir mialgias, y por ello se ha prescrito el paracetamol de forma crónica ya que las mialgias pueden ser muy dolorosas. Se podría valorar la indicación de simvastatina, pero la falta de datos no nos permite valorar la idoneidad de esta prescripción. Aun así podemos observar que de nuevo, se prescribe un fármaco, que produce unas reacciones adversas, en combinación con otro fármaco para paliar las mismas.

Su hija nos pide ayuda porque observa a su madre mal con pérdidas de memoria, compras compulsivas, temblores, movimientos involuntarios y constantes de las piernas, dificultad para mantener una conversación. Según ficha técnica (buscar enlaces en referencias-fichas técnicas para más detalle) los efectos adversos relacionados con el tratamiento y con la sintomatología de la paciente son:

FÁRMACO	EFECTOS ADVERSOS	FRECUENCIA
ARIPIPRAZOL 5 mg	Acatisia*	Frecuente
	Discinesia tardía*2	Poco frecuente
	Temblor	Frecuente
	Trastornos del habla	Frecuencia no conocida
	Distonía*3	Poco frecuente
	Síndrome serotoninérgico*7	No conocida
FÁRMACO	EFECTOS ADVERSOS	FRECUENCIA
BIPERIDENO*4 4 mg	Excitación, Agitación, Terror Confusión	Rara
	Alteraciones en la memoria	Rara
	Discinesia, Ataxia, Alteraciones en el habla	Muy rara
	Espasmos musculares	Rara
FÁRMACO	EFECTOS ADVERSOS	FRECUENCIA
CLONAZEPAM 2 mg	Disminución de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación.
	agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño
	Somnolencia, astenia, lentitud en los reflejos	Frecuentes
	Disartria*5	Frecuente en tratamientos prolongados
	amnesia anterógrada
FÁRMACO	EFECTOS ADVERSOS	FRECUENCIA
PALIPERIDONA 75 mg	manía, agitación, depresión, ansiedad	Frecuente
	parkinsonismo, acatisia, sedación/ somnolencia, cefalea	Muy frecuente
	distonía , mareos, discinesia , temblor	Frecuente
	discinesia tardía, alteración de la atención	Poco frecuente
FÁRMACO	EFECTOS ADVERSOS	FRECUENCIA
SERTRALINA 100 mg	ansiedad, agitación, nerviosismo	Frecuente
	pensamiento anormal	Poco frecuente
	Parestesia*6, temblor, hipertonía, alteración de la atención	Frecuente
	contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, hipercinesia*6, amnesia, hipoestesia, trastorno del habla,	Poco frecuente

Resumen – Conclusión:

Se trata de un caso de psicosis de inicio tardío, en el que hay datos de una posible causa biológica no explorada. Se trata farmacológicamente como una psicosis funcional, al parecer con éxito temporal. Consecuencia del tratamiento antipsicótico aparecen efectos adversos de variada índole (extrapiramidales: acatisia  y distonías), obsesivo-compulsivos, hiperolesterolemia y posiblemente hiperprolactinemia. La respuesta lógica seria reducir paulatinamente la dosis del fármaco, dado que hay mejoría pero efectos adversos. Pero ante estos efectos adversos se opta por forzar la dosis, prescribir fármacos correctores y administrar una forma farmacéutica que impide retirar el agente causal. Toda una escalada farmacológica irracional con el desenlace de generar un cuadro clínico abigarrado y confuso, claramente nocivo para la paciente.

Referencias:

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2.       Poyurovsky M, Weizman A, Weizman R. Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia: clinical characteristics and reatment. CNS Drugs. 2004;18(14):989-1010. (Abstract)

3.       Fonseka TM, Richter MA, Müller DJ. Second generation antipsychotic-induced obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia:  a review of the experimental literature. Curr Psychiatry Rep. 2014 Nov;16(11):510. (Abstract)

4.       Scheltema Beduin AA, Swets M, Machielsen M, Korver N; Genetic Risk and Outcome of Psychosis Investigators. Obsessive-compulsive symptoms in patients with schizophrenia: a naturalistic cross-sectional study comparing treatment with clozapine, olanzapine, risperidone, and no antipsychotics in 543 patients. J clin Psychiatry. 2012 Nov;73(11):1395-402. (Abstract).

5.       Antonio R. Sa, Ana G. Hounie, Aline S. Sampaio, Jony Arrais, Euripedes C. Miguel, Helio Elkis. Obsessive-compulsive symptoms and disorder in patients with schizophrenia treated with clozapine or haloperidol. Comprehensive Pschiatry 50 (2009)437-442.

6.      Glazer WM. Extrapyramidal side effects, tardive dyskinesia, and the concept of atypicality. J Clin Psychiatry. 2000;61 Suppl 3:16-21. (Abstract)

7.       Collaborative working Group in Clinical trial Evaluations. Adverse effects of the athypical antipshychotics. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 12:17-22

  

8. Hawthorne JM, Caley CF. Extrapyramidal Reactions Associated with Serotonergic Antidepressants. Ann Pharmacother. 2015 Oct;49(10):1136-52.

9.       Toshiyuki Shikata,  Naoko Sasaki, Masahiro Ueda, Takeshi Kimura, Kanako Itohara, Masataka Sugahara, Miho Fukui, et al. Use of Proton Pump Inhibitors Is Associated With Anemia in Cardiovascular Outpatients. Circ J2015; 79:193 – 200)

10.   Rintaro Hashimoto, Tomoki Matsuda and Akimichi Chonan. Iron-deficiency Anemia Caused by a Proton Pump Inhibitor. Intern Med. 53: 2297-2299, 2014.

11.   AEMPS-CIMA. Sertralina. Actualizada: Febrero 2013 [Fecha de consulta: Agosto 2016]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/69765/FichaTecnica_69765.html

12.   Martinez Estrada KM, Cadabal Rodriguez T, Miguens Blanco I, García Méndez L. Manifestaciones neurológicas por déficit aislado de vitamina B12. Semergen. 2013;39(5):e8-e11.

13.   Gary Payinda MA, Todd Hansen BA.Vitamin B12 Deficiency Manifested as Psychosis Without Anemia. Am J Psychiatry. April 2000;157: 660-1.

14.   AEMPS-CIMA. Paliperidona Palmitato. Actualizada: Febrero 2013 [Fecha de consulta: Agosto 2016]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002105/WC500103317.pdf

15.   Caterina Vicens Caldentey y Francisca Fiol Gelabert. Abordaje de la deshabituación de benzodiazepinas en atención primaria. Inf Ter Sist Nac Salud 2008; 32: 52-57.

16.   Maxime X, Mark Taylor, Anthony S. Antipsychotic long-acting injections: mind the gap. Br J Psychiatry. 2009; 195, s1-s2.

17.   AEMPS-CIMA. Aripiprazol. Actualizada: Febrero 2013 [Fecha de consulta: Agosto 2016]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000471/WC500020170.pdf

18.   Marken PA, Stanislav SW. Schizophrenia. Young LL, Koda-Kimble MA. Applied Therapeutics: The Clinical Use Of Drus. Applied Therapeutics, Inc. (1995)

19.   AEMPS-CIMA. Simvastatina. Actualizada: Agosto 2016[Fecha de consulta: Agosto 2016]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/64248/FichaTecnica_64248.html.pdf

20.   AEMPS-CIMA. Rivotril. Atualizada: Febrero 2014 [Fecha de consulta: Agosto 2016]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/52401/FichaTecnica_52401.html

21. AEMPS-CIMA. Akineton. Actualizada: Diciembre 2014, [Fecha de consulta: Agosto 2016].  Disponible en  
      http://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/26692/FichaTecnica_26692.html