sábado, 31 de mayo de 2014

calidad del uso de clozapina en un centro residencial para enfermos mentales graves



Carlos García-Navas Vidal1, Jose Manuel López Navarro1, Emilio Pol Yanguas.2

1: Estudiantes farmacia 2:Doctor en farmacia

 

 INTRODUCCIÓN:

La molécula de la clozapina fue sintetizada por primera vez en 1958 .En 1975 fue registrada en España. Ese mismo año en Finlandia se reportaron 16 casos de agranulocitosis con 8 fallecimientos. Se retiró su comercialización hasta que en 1990 mediante un estudio se reincorporó a EEUU y UK para posteriormente volver a comercializarse en España en 1993. (1)   La clozapina es un antipsicótico atípico. Se trata de la última línea de tratamiento en la esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos.
Por otro lado posee ciertas características especiales que condicionan su uso, como son una serie de indicaciones específicas para su administración así como la necesitad de monitorizar al paciente mediante hemogramas semanales/mensuales y una posología compleja.  Encontramos un estudio de Nueva Zelanda que observó los patrones de tratamiento empleados en pacientes con esquizofrenia así como la medicación antipsicótica concomitante y el manejo de las reacciones adversas. (2)    Por todo ello decidimos realizar un estudio de calidad del uso de clozapina en un centro para enfermos mentales graves, para evaluar si se prescribe y dispensa de acuerdo a los requisitos que indica la ficha técnica del fármaco.

 

OBEJETIVOS:

 
Objetivo principal: Evaluación de la calidad en el uso de la clozapina en un centro residencial para enfermos mentales graves  en el periodo 2003-2013.

 
Otros objetivos del estudio:

·         Conocer la dosis media diaria por paciente por mes, así como las dosis totales mensuales dispensadas durante los 10 años en el centro.
·         Ver la tendencia del uso de clozapina en  pacientes  con respecto al total de pacientes tratados a lo largo del tiempo.
·         Identificar  aquellas situaciones en las que se indica clozapina, así como otros antipsicóticos en combinación con clozapina.

 
Datos de la ficha técnica a comprobar:(3)

Indicaciones terapéuticas:
1.      Pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento y en pacientes esquizofrénicos que presenten reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo los antipsicóticos atípicos. La resistencia al tratamiento se define como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar de haber utilizado como mínimo dos tratamientos diferentes con antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico, a las dosis adecuadas y durante el tiempo adecuado.
2.      Indicado en trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar.

Posología:

Inicio del tratamiento 
12,5 mg una o dos veces el primer día, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, la dosis diaria puede entonces aumentarse lentamente en incrementos de 25 mg a 50 mg con el fin de alcanzar una dosis de hasta 300 mg/día en 2 o 3 semanas. A continuación, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse en incrementos de 50 mg a 100 mg cada media semana o preferiblemente a intervalos semanales.

 Rango de dosis terapéutico
En la mayoría de los pacientes, puede esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450 mg/día administrados en tomas divididas. La dosis total diaria puede ser fraccionada de forma no uniforme, administrándose la dosis mayor al acostarse. Para la dosis de mantenimiento, ver más adelante.

 Dosis máxima
Para obtener el beneficio terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden necesitar dosis superiores; en estos casos son permisibles aumentos prudenciales (es decir, sin exceder los 100 mg) hasta una dosis máxima de 900 mg/día. Debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día, aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones).

 Dosis de mantenimiento
Después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de modo efectivo con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso. El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser factible una única administración por la noche.

Finalización del tratamiento
En caso de haber decidido finalizar el tratamiento con clozapina, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante un periodo de 1 a 2 semanas. Si es necesaria una interrupción brusca, se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la aparición de reacciones por retirada (ver sección 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Reinicio del tratamiento
En pacientes en los que el intervalo desde la última dosis de clozapina exceda de 2 días, debe reiniciarse el tratamiento con 12,5 mg administrados una o dos veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, es posible ajustar la dosis al nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. Sin embargo, en aquellos pacientes que hubieran experimentado previamente un paro respiratorio o cardíaco con la dosificación inicial (ver sección 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo) pero que después fueron dosificados con éxito hasta una dosis terapéutica, el reajuste de dosis debe realizarse con extrema precaución.

 Cambio desde un tratamiento antipsicótico previo a clozapina
En general, se recomienda que clozapina no se utilice en combinación con otros antipsicóticos. Cuando el tratamiento con clozapina va a instaurarse en un paciente que recibe terapia antipsicótica oral, se recomienda retirar primero este tratamiento mediante reducción progresiva de la dosis.

 Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre  una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten hallazgos cardíacos anormales durante el examen médico, deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otras exploraciones, entre ellas un ECG, y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superan claramente los riesgos. El médico que instaure el tratamiento deberá valorar la realización de un ECG antes del tratamiento.

Después del inicio del tratamiento con clozapina, deben monitorizarse semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos, durante las primeras 18 semanas, y a continuación, al menos a intervalos de 4 semanas.

 El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa de clozapina o hasta que se haya producido la recuperación hematológica (ver más adelante Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo). En cada consulta debe recordarse al paciente que contacte inmediatamente con el médico que le trata si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a los de la gripe. Deberá realizarse inmediatamente un recuento leucocitario y una fórmula hemática diferencial si se producen signos o síntomas de infección.

 Interrupción por razones hematológicas
Los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con clozapina como resultado de alteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos (ver anterior) no deben ser re expuestos a clozapina. 
 Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados y tomar las medidas necesarias para evitar que estos pacientes sean re-expuestos en el futuro de forma inadvertida.

 Interrupción del tratamiento por otras razones
A los pacientes que hayan sido tratados con clozapina durante más de 18 semanas y que hayan interrumpido el tratamiento durante más de 3 días pero menos de 4 semanas, se les debe realizar un recuento leucocitario y un recuento absoluto de neutrófilos semanalmente durante 6 semanas adicionales. Si no se producen anormalidades hematológicas, deben reanudarse los controles a intervalos no superiores a 4 semanas. Si el tratamiento con clozapina se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se requiere un control semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento y debe reajustarse la dosis (ver sección 4.2 Posología y forma de administración

 Contraindicaciones de uso concomitante
No deben utilizarse concomitantemente con clozapina fármacos con potencial importante para deprimir la función de la médula ósea.

No deberían utilizarse concomitantemente con clozapina los fármacos antipsicóticos depot de larga duración (con potencial mielosupresor), ya que pueden no ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en las que pudiera ser necesario, p.ej., neutropenia.


MÉTODOS:

Tamaño de la muestra.
Se trata de un estudio observacional retrospectivo que incluye a todos los pacientes tratados en algún momento con clozapina en el centro, en el periodo comprendido entre 2003 -2013 (ambos incluidos). El centro tiene una población media de 200 pacientes al año (SD=10), de los cuales, a lo largo de todo el periodo 2003-2013 156 pacientes fueron tratados con clozapina.

 

Año
Nº Pacientes Totales
Nº pacientes con clozapina
2003
---
11
2004
180
13
2005
204
13
2006
199
13
2007
206
24
2008
212
29
2009
204
28
2010
200
33
2011
204
35
2012
206
33
2013
181
40

 

Debido a la falta de tiempo, en la segunda parte del estudio (tratamiento anterior y concomitante, reacciones adversas, etc.) solo fueron incluidos 74 pacientes, 50 hombres y 24 mujeres cuyas enfermedades se distribuyen de la siguiente forma:

 

Diagnóstico
 
 
Principal
Bipolar
2
 
Esquizofrenia
58
 
Esquizoafectivo
8
 
Trastorno psicótico
3
 
Sin diagnóstico conocido
3
Subtipo de
Crónica
1
Esquizofrénica
Hebefrénico/Desorganizada
5
 
Paranoide
43
 
Polimorfo
1
 
Residual
1
 
Indiferenciada
4

Recolección de datos:
 
Los datos del estudio fueron recogidos por dos estudiantes de farmacia durante 6 meses, correspondientes al periodo de estancias, bajo la supervisión del farmacéutico responsable del servicio de farmacia. Los datos recogidos fueron informatizados mediante el programa de Windows Excel 2010. Estos incluyen edad, sexo, diagnóstico principal, diagnósticos secundarios, farmacoterapia antes de la clozapina, fecha inicio clozapina, farmacoterapia concomitante con clozapina, fecha de suspensión de tratamiento con clozapina y motivos (en caso de supresión de clozapina), RAM descritas y no descritas y un apartado de observaciones.
 
En primer lugar, usando los registros de dispensación de clozapina del servicio de farmacia, recogimos las dispensaciones de clozapina desde 2003 a 2013. Los datos anteriores a 2007 no se encontraban informatizados, por lo que  los digitalizamos para su posterior análisis.

Una vez en disposición de  todos los datos comprobamos el cumplimiento de la posología en pacientes que iniciaban el tratamiento con clozapina y calculamos:
·         Número de pacientes tratados cada mes.
·         Las dosis mensuales dispensadas (Suma de las dispensaciones a cada paciente durante cada mes).

Calculamos las dispensaciones a cada paciente como si hubiesen estado recibiendo tratamiento el mes completo, esto no es del todo cierto ya que hay pacientes que son dados de alta o que empiezan el tratamiento con clozapina en cualquier día del mes, por lo que las dosis mensuales que hubiésemos obtenido haciendo el cálculo correctamente serían ligeramente superiores a las obtenidas.
·         Las dosis anuales dispensadas (Suma de las dosis mensuales dispensadas de cada mes del año)
·         Promedios del número de pacientes tratados al mes y de las dosis mensuales dispensadas (Mediante la fórmula Excel (=PROMEDIO)) con la desviación típica correspondiente (Mediante la fórmula Excel (=DESVEST)).

Con estos datos calculamos a su vez la dosis media anual por paciente/año (división de la dosis anual dispensada/promedio n)

La dosis media diaria por paciente (división de la dosis media por paciente anual entre 365 días). (Consideramos que todos los años tienen 365 días ya que asumimos que el error es despreciable).

Por otro lado recogimos a su vez el número de dosis unitarias totales dispensadas por el servicio de farmacia durante todo el año de los registros del servicio. Con esto obtuvimos las dosis unitarias dispensadas registradas en el servicio de farmacia, (lo que es igual a pacientes dispensados durante un año en el centro) la cual dividimos entre 365 días del año para conocer cuanta gente en total estaba siendo dispensada diariamente.

Haciendo el cociente ((n media tratada con clozapina)/ (total dosis unitarias dispensadas/día)  *100) obtenemos el porcentaje de pacientes tratados con clozapina cada año con respecto al total de población del centro.

A continuación realizamos una lista de todos los pacientes que habían sido tratados en algún momento con clozapina independientemente del tiempo, para posteriormente revisar todas las historias clínicas.

Una vez terminada la primera parte del estudio, revisamos las historias clínicas de todos los pacientes tratados en el centro desde el periodo 2007 hasta el 2013 incluido. Dicha lista contiene los datos de los pacientes encriptados mediante un código numérico de hasta 3 dígitos para asegurar la confidencialidad, guardando la equivalencia bajo llave en el servicio de farmacia.

La lista de fármacos anteriores a clozapina y en uso concomitante las dividimos en 5 grandes grupos terapéuticos: Sedantes-hipnóticos, antidepresivos, estabilizadores del humor, terapia coadyuvante (antiepilépticos y otros fármacos para el tratamiento de efectos indeseados) y antipsicóticos.

Por último realizamos una plantilla para rellenar con los datos obtenidos en las historias clínicas. (Anexo 1)

Para analizar los datos recogidos en las historias clínicas se realiza una tabla Excel. Esta tabla contiene en el eje X todos las variables especificados anteriormente, mientras que en el eje Y se indica el número de los pacientes. A su vez en otra pestaña de la hoja Excel, mediante la fórmula (=CONTAR.SI (…)), se recoge el número de personas que cumplen dichas variables.

Criterios de inclusión: 
Incluimos en el estudio a todos los pacientes que han sido tratados con clozapina en algún momento en el centro.

Criterios de exclusión:
Decidimos excluir del estudio a 2 pacientes debido a la incapacidad de revisar sus historias clínicas así como la dosis y posología del tratamiento que estaban siguiendo.

 
RESULTADOS:

1ª Parte

Tendencia del uso de clozapina:
El número de pacientes tratados con clozapina al año ha aumentado significativamente durante los últimos diez años 10 años, pasando de 11 pacientes en el año 2003 a 40 pacientes en el año 2013, lo que supone un incremento de un 364%. Es decir, pasamos de un 7% de los pacientes del centro con clozapina con respecto al total en 2004, a un 22% de los pacientes del centro en tratamiento con clozapina en el 2013


No pudimos obtener los datos de % de pacientes con clozapina en 2003 con respecto al total de pacientes en  el centro debido a que faltaban los datos de dosis unitarias de ese año.


 

Dosis media/paciente/día:
La dosis media por paciente, se ha visto incrementada también un 26% a lo largo de los años, pasando de una Dm Diaria de 363 mg/día en el año 2003 hasta 447 mg/día en el año 2013. La dosis media por paciente/día en el periodo comprendido entre 2003-2013 fue por lo tanto, de 427 mg/día de clozapina con una desviación típica de 43,69

Inicio de tratamiento y escalada de dosis con clozapina

Tras descartar aquellos pacientes que ya estaban tomando clozapina al inicio de 2003, 77 pacientes empezaron con el fármaco en el centro de estos solo 28 pacientes cumplieron la primera dosis inicial de 12.5mg una o dos veces el primer día (dábamos por correcta una dosis de 25 mg en una sola toma).

Por lo tanto, en el 63.3% de los casos no se cumplió con la dosis inicial refleja la ficha técnica, se ha observado que la mayoría empezó con 50mg. Cabe destacar que cuando detectamos inicios de dosis mayores de 50 y no había datos que lo confirmasen deducíamos que el paciente venia de fuera con clozapina a esas dosis.

En cuanto a la escalada de la dosis con clozapina, solo hubo 2 casos que tuvieron una escalada de dosis fuera de lo indicado en la FT, lo que representa un 2.6% del total de pacientes que empezaron el inicio de tratamiento en el centro
 

 
2ºParte:

Inicialmente íbamos a contar con 156 pacientes, pero debido a falta de tiempo sólo pudimos revisar 74 historias clínicas, 50 varones y 24 mujeres con una media de edad de 39 años. El orden de revisión fue pacientes de 2012,2013 y el resto de forma aleatoria por orden alfabético.

Para una población finita como es el caso, asumiendo que un 10% (p=0.1, q=0.9) de los casos tendrían alguna desviación del procedimiento de uso en el prospecto de la clozapina, para un IC 95%, bilateral y sabiendo que el tamaño muestral es de 156 pacientes, para 74 pacientes utilizando la formula a continuación:

Obtenemos una precisión del 4,96%

Para estos cálculos utilizamos el programa informático ENE3

 
Abandono del tratamiento

Hay conocimiento de un caso de retirada por ganancia excesiva de peso

Fármacos concomitantes con clozapina:

En la siguiente tabla se resume la distribución de los tratamientos concomitantes con clozapina. Como se puede observar, el 34% de los fármacos que se dan junto con clozapina son antipsicóticos, el 39% corresponde a adyuvantes (destacando el valproato, biperideno, topiramato, lactulosa y clonazepam), el 18 % pertenece al conjunto de ansiolíticos hipnóticos y sedantes, el 11 % se corresponde con antidepresivos y por último, los estabilizadores del humor abarcan el 2% de la medicación dada junto con clozapina.
 
A nivel individual el valproato  y el biperideno son los fármacos más dados junto con clozapina, suponen, ellos solos, el 18% de la medicación concomitante (9% respectivamente). A continuación se encuentra el aripiprazol (8%), clorazepato dipotásico (7%), Clonazepam (6%) y lormetazepam (5%).

En cuanto al antipsicóticos, el más frecuente es el aripiprazol(23%) seguido de la levomepromacina (13%) y la risperidona (12%).

El 23% de los antipsicóticos que se dan con clozapina son depot.

 


Fármacos anteriores al inicio clozapina

El 57% de los fármacos dados antes del inicio de clozapina son otros antipsicóticos, el 20% se corresponde con el bloque de adyuvantes, el 18% son ansiolíticos-sedantes-hipnóticos, seguidos de antidepresivos y estabilizadores del humor, 3% y 2% respectivamente.

 


A nivel individual, los fármacos antipsicóticos más empleados son el haloperidol, risperidona y olanzapina (15%,15% y 12%  de los antipsicóticos respectivamente) mientras que a nivel general son el haloperidol y biperideno (9% cada uno) seguido de clorazepato dipotásico y olanzapina (7% cada uno) y lormetazepam (6%)

El 12% de los antipsicóticos dados eran depots.

De todos los pacientes, solo el 21,6% fue tratado con al menos un antipsicótico típico. Como requisito para la prescripción de clozapina, los pacientes deben haber sido tratados al menos con un antipsicótico típico y uno atípico. En nuestro caso cabe destacar la falta de información referente al tratamiento anterior, por lo que los pacientes tratados con al menos un antipsicótico típico puede ser mayor que la reflejada en las historias.

 
En la siguiente gráfica se ve una comparativa de las dos tablas anteriores en la que se puede comprobar la tendencia de los distintos grupos de tratamiento antes y durante el tratamiento con clozapina
A nivel individual, los fármacos antipsicóticos más empleados son el haloperidol, risperidona y olanzapina (15%,15% y 12%  de los antipsicóticos respectivamente) mientras que a nivel general son el haloperidol y biperideno (9% cada uno) seguido de clorazepato dipotásico y olanzapina (7% cada uno) y lormetazepam (6%)
El 12% de los antipsicóticos dados eran depots.
 
De todos los pacientes, solo el 21,6% fue tratado con al menos un antipsicótico típico. Como requisito para la prescripción de clozapina, los pacientes deben haber sido tratados al menos con un antipsicótico típico y uno atípico. En nuestro caso cabe destacar la falta de información referente al tratamiento anterior, por lo que los pacientes tratados con al menos un antipsicótico típico puede ser mayor que la reflejada en las historias.
 
En la siguiente gráfica se ve una comparativa de las dos tablas anteriores en la que se puede comprobar la tendencia de los distintos grupos de tratamiento antes y durante el tratamiento con clozapina
 
Se puede observar como el uso de antidepresivos, y adyuvantes se ha duplicado con el uso de clozapina, mientras que los ansiolíticos-hipnóticos-sedantes se mantienen constantes, el resto disminuye, estabilizadores del humor mínimamente y los antipsicóticos de forma más notable.
El valproato merece una mención especial, ya que pasa de ser un 3% de los fármacos dados en tratamiento anterior a clozapina a ser casi un 9 % en el tratamiento  concomitante con clozapina. A su vez la lactulosa pasa de 0.3% a un 4% y la clonidina de 0.3% a 2%.


Tablas de tratamiento anterior y concomitante con clozapina:





*    N= Número de personas con ese fármaco en algún momento durante el periodo 2003-2013.

**PPt= Porcentaje de pacientes tratados con ese fármaco

 

Rango de dosis terapéutica y dosis de mantenimiento.

Como ya hemos dicho anteriormente la dosis media por paciente/día en el periodo comprendido entre 2003-2013 fue  de 427 mg/día de clozapina con una desviación típica de 43,69, por lo que nos encontramos dentro del rango de dosis terapéutica. En cuanto a la dosis de mantenimiento no hemos observado un ajuste descendente en el grueso de la población a estudio, sino un mantenimiento de la dosis. Se ha observado un caso de dosis máxima documentada de 900 mg/día durante el periodo 2003-2013.

 
Reacciones adversas descritas:

En la siguiente tabla se recogen las distintas reacciones adversas que hemos documentado.  La más frecuente es estreñimiento, seguida de aumento de peso y sialorrea. Todas son reacciones adversas recogidas en ficha técnica y por tanto esperadas. No hemos encontrado ningún caso de convulsiones asociado al uso de clozapina.


*    N= Número de personas con ese fármaco en algún momento durante el periodo 2003-2013.

**PPt= Porcentaje de pacientes tratados con ese fármaco

 

Rango de dosis terapéutica y dosis de mantenimiento.

Como ya hemos dicho anteriormente la dosis media por paciente/día en el periodo comprendido entre 2003-2013 fue  de 427 mg/día de clozapina con una desviación típica de 43,69, por lo que nos encontramos dentro del rango de dosis terapéutica. En cuanto a la dosis de mantenimiento no hemos observado un ajuste descendente en el grueso de la población a estudio, sino un mantenimiento de la dosis. Se ha observado un caso de dosis máxima documentada de 900 mg/día durante el periodo 2003-2013.

 

Reacciones adversas descritas:

En la siguiente tabla se recogen las distintas reacciones adversas que hemos documentado.  La más frecuente es estreñimiento, seguida de aumento de peso y sialorrea. Todas son reacciones adversas recogidas en ficha técnica y por tanto esperadas. No hemos encontrado ningún caso de convulsiones asociado al uso de clozapina
 
 
 
 
 


Debido a la escasa información encontrada en las historias clínicas nos hemos visto en la obligación de prescindir de algunos de nuestros objetivos, por lo que no han sido reflejados en este apartado de resultados, pero serán expuestos en los de discusión y limitaciones 

 
Comenzamos rellenando la tabla posterior pero debido a la falta de información en las historias clínicas decidimos no continuar el proceso por lo que solo contiene información de 40 pacientes.
 
En el anexo al final del trabajo se encuentra la tabla referencia empleada.

 
 



 
Uno de los posibles motivos del incremento de uso de clozapina puede ser el mayor conocimiento por parte de los profesionales de este fármaco, resultando en una mayor prescripción.
Otro motivo podría ser por su indicación específica en pacientes resistentes a tratamiento con otros antipsicóticos(al menos uno típico y uno atípico) lo que a lo largo del tiempo resulta en una mayor prescripción así como el tipo de pacientes que ingresan en el centro.
 

Comprobamos posibles motivos como las fechas de comercialización del Leponex y Nemea que pudieran resultar en un aumento de las prescripciones, descartando esta posibilidad. Sin embargo, desconocemos si durante esas fechas de incremento hubieron congresos o charlas que pudiesen reflejar dichos picos.
 
Como algún estudio afirma (4) creemos que el sistema de monitorización de la clozapina debería ampliarse más, no solo al riesgo de agranulocitosis sino también a otras reacciones adversas como el estreñimiento, efectos metabólicos y alteraciones cardiacas, y más aún después de comprobar la falta de datos registrados en las historias clínicas sobre efectos adversos observados.
 
En un inicio nuestra intención era documentar una serie de aspectos de la ficha técnica para evaluar si se cumplían las premisas indicadas (2ª hoja del documento de recogida de datos de clozapina) sin embargo nos fue imposible cumplimentarlos debido a la falta de datos en hemogramas, exámenes médicos previos al inicio del tratamiento con clozapina, motivo de prescripción, casusas de retiradas… ante esta falta de información decidimos parar esta parte del estudio, por lo que consideramos que no se puede garantizar que se cumplan estos requisitos.
 
Debido a la ausencia o a la falta de cumplimentación de la carpeta de clozapina no tenemos información suficiente para saber el motivo de la prescripción de la clozapina. En total en 11 historias clínicas faltaba o estaba incompleta la carpeta de la clozapina. Este mismo problema lo encontramos a la hora de comprobar si se había probado otros antipsicóticos (uno típico y otro atípico) y durante cuánto tiempo. Aunque en los casos de  pacientes que llevaban un largo periodo de tiempo en el centro era posible comprobarlo mediante las prescripciones de la historia clínica.
 
En la realización de  los hemogramas, nos hemos encontrado historias clínicas en las que se encontraban todos los hemogramas pertinentes y obligatorios, sin embargo en muchas de las historias no podemos asegurar que se cumpla debido a la falta de algunos o varios hemogramas que impiden asegurar que este criterio se ha cumplido. En 2 historias clínicas faltaban los hemogramas.
 
A pesar de que hay algunos autores que restan importancia al riesgo de agranulocitosis por clozapina (5), cabe destacar que es fundamental llevar un control de los hemogramas, pues la incidencia de agranulocitosis inducida por clozapina varía entre el 0.3-0.8% (6). Para conseguir una precisión del 1% en la estimación de una proporción mediante un intervalo de confianza asintótico  normal al 95% bilateral, asumiendo una proporción del 0.80%, sería necesario incluir 305 pacientes. Actualmente han sido tratados 156 pacientes en el centro.
 
En cuanto al examen médico previo no se tenía constancia de hemograma previo en muchos de los casos, así como una revisión completa, ya que directamente nos encontrábamos con la prescripción de clozapina.
 
Los motivos de abandono de tratamiento con clozapina son desconocidos en prácticamente todos los casos, ya que o no se han indicado ni en la historia clínica ni en la carpeta de clozapina o bien se ha retirado fuera del centro y no hay constancia del motivo.
 
Pese a que en ficha técnica no se recomienda la administración conjunta de clozapina con otros antipsicóticos, según los datos obtenidos se han prescrito en 112 ocasiones un antipsicótico durante el tratamiento con clozapina.
 
Como sugiere un estudio (7) la efectividad al añadir en pacientes resistentes a clozapina otro antipsicótico no demuestra una efectividad estadísticamente significativa frente a clozapina en monoterapia aunque sí frente a placebo.
 
Nos llama la atención que el antipsicótico que más se da en tratamiento concomitante con clozapina sea el aripiprazol (23%). Esto puede deberse a un estudio (8) que afirmaba que en la administración concomitante a pesar de no haber un cambio significativo en los síntomas positivos ni negativos, reducía el peso, el colesterol y triglicéridos. Cabe destacar que ese estudio contaba con un tamaño muestral muy pequeño (10 pacientes, de los cuales solo terminan el tratamiento 8), un periodo de tiempo breve (6 semanas) y estaba financiado por la misma compañía que distribuye una marca comercial de aripiprazol.
 
Otro de los antipsicoticos que más se dan en tratamiento concomitante es el amisulpride (10,7%).Un estudio(9) afirma que la combinación de estos dos fármacos resulta en una mejora estadísticamente significativa de las puntuaciones medias obtenidas en la PANSS,SANS Y GAS y ningún cambio significativo de las valoraciones de los efectos adversos. Hay que resaltar como el propio estudio afirma en limitaciones, que el estudio dura 6 semanas, cuando la respuesta a clozapina tarda de 6 meses a 1 años de media en poder ver respuesta terapéutica. Además está financiado por una compañía que comercializa la amisulprida.
 
La ficha técnica indica que no se debe usar junto a clozapina los antipsicóticos depot debido a la incapacidad de retirarlo en caso de una urgencia, de los  112 antipsicóticos prescritos, 26 (23%) eran depots. Es curioso comprobar que en el tratamiento anterior a clozapina el uso de depots es tan solo del 12%, por lo que pese a estar contraindicado, los depots se dan más con clozapina que sin clozapina.
 
A pesar de que el inicio de dosis debe ser de 12,5 mg una o dos veces al día, sobre el papel esto no se cumple prácticamente en el 100% de los casos, ya que se suele empezar con una dosis de 25 mg en el mejor de los casos o con 50mg o más. Por lo tanto creemos importante que el facultativo prescriba 12,5 mg de clozapina dos veces al día como indica ficha técnica.
 
Es interesante recordar que según ficha técnica, en la mayoría de los pacientes, puede esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450 mg/día y que a partir de 450mg/día aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones). En el caso del Dr. Esquerdo estamos dentro del límite del rango óptimo terapéutico.
 
Según una revisión (10) la máxima ocupación de receptores dopaminérgicos se alcanza a concentraciones de clozapina en plasma entre 200 y 400 ng/ml. Además como también se sugiere, con una concentración plasmática de 200 ng/ml es suficiente para evitar una recaída, y superar el umbral por encima de 400 ng/ml se considera que la toxicidad supera el beneficio terapéutico. También afirma que incrementar la dosis hasta alcanzar niveles en plasma de 350-400 ng/ml podría estar especialmente indicado en pacientes sin efectos adversos que no presentan mejoría psicopatológica a dosis estándar o bajas concentraciones.
 
Como la clozapina interacciona con el consumo de tabaco, y además se distribuye en depósitos por la grasa corporal, hay que tener en cuenta que un mayor consumo de tabaco resulta en una menor exposición a clozapina, y que el aclaramiento de clozapina en hombres es superior a mujeres, por lo que en mujeres podrían estar sobre expuestas (11). Creemos que por tanto la dosis de clozapina tiene que tener en cuenta estos factores.
 
En la terapia de mantenimiento, después de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse de modo efectivo con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso. Sin embargo no se observa una disminución de la dosis por paciente sino que hay un ligero aumento por lo que no se están reduciendo las dosis en mantenimiento sino que se mantienen o incluso se aumentan.
 
De las reacciones adversas más frecuentes observadas en las historias clínicas se relacionan con los efectos anticolinérgicos más frecuentes de la clozapina como sugiere un estudio (12), donde la frecuencia de estreñimiento es una de las más altas de todos los antipsicóticos (21.3%), sialorrea (32.7%). El aumento medio de peso con respecto a basal se estima en un 35.7%, un aumento aproximado de unos 3.5kg (13)
 
Por lo tanto, de las reacciones adversas descritas en las historias clínicas las más frecuentes eran las esperables. No encontramos ningún caso de alteraciones hematológicas ni RAMS no descritas en bibliografía.
 
En cuanto al uso de sedantes-hipnóticos administrados de forma concomitante con clozapina, cabe recordar que la sedación es un efecto adverso de la clozapina bastante frecuente(34%) y se han observado algunos casos de interacción en la que los pacientes han presentado sedación excesiva, hipersalivacion, hipotensión, pérdida de conocimiento y parada respiratoria. (14)(15) Por lo tanto se podría valorar la dosis de benzodiacepinas en combinación con clozapina por parte del clínico.
 
Solo se ha detectado un caso en el que se retira clozapina especificando el motivo de la retirada.
Uno de los apartados donde más problemas hemos encontrado ha sido en la identificación de reacciones adversas a medicamentos. Destacar que la mayoría de las reacciones adversas detectadas son suposiciones hechas a raíz de la medicación prescrita, (Ejemplo: si le recetan clonidina consideramos que padece sialorrea, si es lactulosa, estreñimiento…) ya que solo en muy contadas ocasiones se especifica el problema en  particular, y en ningún caso el por qué de la retirada de un fármaco o la prescripción de otro.
 
La conclusión es que consideramos que cuando se hace una prescripción o se retira una medicación se hace motivado por una necesidad, la medicación es prescrita y retirada por el profesional sin indicar motivos, sin embargo esta necesidad debería quedar reflejada en la historia clínica para asegurar la trazabilidad del tratamiento del paciente, facilitando un adecuado control de las reacciones adversas y resistencias a tratamientos, una prescripción segura, y futuros de estudios de calidad de uso de medicamentos.
 
 
LIMITACIONES:
 
La calidad de los datos recogidos en este trabajo es dependiente de la calidad de la información documentada en las historias clínicas por los clínicos en salud mental.
 
Uno de los problemas a los que nos enfrentamos fueron las carpetas de LEPONEX/ CLOZAPINA con falta de información, motivos de prescripción, fecha de inicio o datos de posología e incluso la falta de dicha carpeta, la cual es obligatoria. Recalcar que en la mayoría de las historias revisadas faltaba algún tipo de información, lo que nos ha llevado a prescindir de parte de los objetivos que nos marcamos cuando empezamos este estudio. En total, 11 historias no tenían o faltaba mucha información en la carpeta del Leponex.
 
Otra limitación que tuvimos fue recoger los datos entre el periodo 2012-2013, ya que a mitad del periodo se introdujo el nuevo programa informático HISCLIPA, por lo que había que complementar la información del HISCLIPA con las historias clínicas.
 
También faltaban datos de las dosis unitarias mensuales del año 2003 por lo que no pudimos conocer la población en tratamiento total en ese año.
 
Por otro lado, en muchas historias clínicas de pacientes que habían sido tratados en centros externos, en algunos casos, no conseguimos averiguar la farmacoterapia del paciente antes de ingresar en el centro, ya que esa información se encuentra en las historias clínicas de los respectivos centros sanitarios.
 
Inicialmente íbamos a contar con 156 pacientes, pero debido a falta de tiempo sólo pudimos revisar 74 historias clínicas. El orden de revisión fue pacientes de 2012,2013 y el resto de forma aleatoria por orden alfabético. Por lo tanto la muestra no está aleatorizada.
 
 
CONFLICTO DE INTERESES:
Ningún miembro del equipo de investigación declara tener algún conflicto de interés.
 
 
ANEXOS
 



 


 
Cumplimiento de tratamiento FT
1.      Indicación
a.       Pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento.
b.      Pacientes esquizofrénicos con RAM neurológicas graves no tratables con otros antipsicóticos.
c.       Pacientes psicóticos que aparece en el curso de enfermedad de párkinson en los que haya fallado el tratamiento estándar.
2.      Posología
a.       Inicio dosis tratamiento
                                                              i.      12,5mg una o dos veces al día el primer día.
                                                            ii.      25mg una o dos veces al día el segundo día.
                                                          iii.      Incrementos de 25 a 50 hasta 300 mg en dos o tres semanas.
                                                          iv.      Incremento de 50 a 100 cada media semana (máximo 900).
b.      Finalización tratamiento
                                                              i.      Reducción gradual durante un periodo de una o dos semanas.
                                                            ii.      En caso de retirada brusca monitorizar al paciente.(notas de 1ª semana de cualquier profesional)
c.       Reinicio de tratamiento
                                                              i.      Si excede de 2 días la última dosis, reiniciar con 12,5mg una o dos veces al día e ir aumentando progresivamente.
3.      Tratamiento concomitante
a.       Se recomienda no utilizar con otros antipsicóticos.
b.      Antes de iniciar tratamiento con clozapina, retirar el anterior antipsicótico mediante reducción progresiva de la dosis.
4.      Características especiales de empleo
a.       Antes de iniciar tratamiento realizar:
                                                              i.      Hemograma.
                                                            ii.      Historia clínica completa
                                                          iii.      Examen médico
b.      Pacientes con hallazgos cardíacos anormales:
                                                              i.      Remitir al especialista para un Electro-cardiograma.
c.       Durante el tratamiento
                                                              i.      Hemograma semanal durante las 18 primeras semanas.
                                                            ii.      Tras las primeras 18 semanas realizar hemogramas con intervalos de 4 semanas.
5.      Causas de retirada.
a.       Causas hematológicas (No deberían volver a ser expuestos)
b.      Otras razones
                                                              i.      Tratados más de 18 semanas y hayan interrumpido durante más de 3 días pero menos de 4 semanas requiere hemograma semanal durante 6 semanas adicionales.

6.      Interrupción de más de 4 semanas se requiere control semanal durante 18 semanas y reajustar la dosis

 

 

Los ITEMS mediante el programa Excel los numeramos de 0 a 2, siendo                                      0=INCUMPLIMIENTO 1=CUMPLIMIENTO 2=NO HAY DATOS DISPONIBLES.                                                                                       
 
 
 
 
 
 
 
                                                                                              
Bibliografía:
1.        http://www.clozapinacomoopcion.es/HistoriaCl.html  Acceso el 12/2/2014 12:50
2.        Wheeler J. Treatment Pathway and Patterns of Clozapine Prescribing for Schizophrenia in New Zealand. The annals of farmacotherapy.The annals of pharmacotherapy 2008 vol. 42
4.        M. Bak, MD, Phd Monitoring clozapine adverse effects calls for the integration of protocol and good clinical practice. J Clin Psychiatry 2012 73:10
5.        Pons A., Undurraga J., Batalla A., Bernardo M.Clozapina y agranulocitosis en España: ¿Tenemos una población mas segura? Seguimiento hematológico a 5 años de una cohorte de pacientes tratados con clozapina  Revista de psiquiatría y salud mental. 2012;5:37-42
6.        Cohen D.,Bogers J. Van Dick D. Bakker B. Schulte P. Beyond white blood cell monitoring; Screening in the initial phase of clozapine therapy J Clin Psychiatry 2012 73:10
7.        Taylor D., Smith L. Augmentation of clozapine with a second antipsychotic-a meta-analysis of randomized, placebo controlled studies. Acta psychiatr Scand 2009   119:419-425
8.        C. Henderson,L. Kunkel, D. Nguyen P. Borba B. Daley M.Louie O. Freudenreich, C. Cather E. Evins C. Goff An exploratory open-label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr 2006: 113: 142-147
 
9.        J. Munro, P. Matthiasson, S. Osborne,M. Travis, S. Purcell, A.M. Cobb, M. Launer, M.D. Beer, R. Kerwin Potenciacion de clozapina con amisulpride:Estudio abierto no aleatorizado en pacientes con esquizofrenia parcialmente respondedores a clozapina.
10.     J. Vizcaíno, Ballesteros D., Sanz-Fuentenebro J. Monitorización de niveles plasma de antipsicóticos atípicos. Rev Asoc.Neuropsiq. 2012;32  499-519
11.     Li LJ, Shang DW, Li WB, Guo W, Wang XP, Ren YP, Li AN, Fu PX, Ji SM, Lu W, Wang CY. Population pharmacokinetics of clozapine and its primary metabolite norclozapine in Chinese patients with schizophrenia. Acta Pharmacol Sin. 2012 Nov; 33:1409-16.
 
12.     Ozbilen M., Adams E. Systematic overview of Cochrane reviews for anticholinergic effects of antipsychotic drugs. Journal of clinical psychopharmacology, 4/2009 29,2
13.     McIntyre R. McCann S. Kennedy S. Efectos metabólicos de los antipsicóticos: Aumento de peso, diabetes mellitus y alteraciones lipídicas. Can J Psychiatry 2001 46
14.     Cobb C., Anderson C., Seidel D.Posible interaction between clozapine and lorazepam. Am J. Psychiatry 1991 148:11
15.     Faisal I., Lindenmayer J., Taintor Z.,Cancro R. Clozapine-benzodiazepine interactions. J Clin Psychiatry 1997 58:12





 
 

 

 

 






 


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