lunes, 9 de junio de 2014

La 2º parte de un histórico ensayo clínico de antipsicóticos, que nunca se comentó en los libros de psicofarmacología


En el año 1961 se inició una prueba a gran escala (GUTTMACHER MS. PHENOTHIAZINE TREATMENT IN ACUTE SCHIZOPHRENIA; EFFECTIVENESS: THE NATIONAL INSTITUTE OF MENTAL HEALTH PSYCHOPHARMACOLOGY SERVICE CENTER COLLABORATIVE STUDY GROUP.  Arch Gen Psychiatry 1964;10:246-61)comparando el efecto de 3 fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina) frente a placebo con una asignación al azar y diseño paralelo, realizada por el “United State Psychopharmacology Service Center Collaborative Study Group”, en el que participaron 463 sujetos esquizofréncios agudos, de admisión reciente. Este estudio es citado en muchos textos como una de las pruebas claves de la efectividad de los antipsicóticos en la esquizofrenia aguda (Shepherd M, Lader M, Rodnight R. Psicofarmacología clínica. Ed. Acribia, Zaragoza, 1972; pg 122-3),(Janicak PG, Marder SR, Pavuluri. Principles and practice of psychopharmacotherapy, 5º ed, LWW,  2011, pg 93-4) La dosis se ajustó de forma flexible con un criterio clínico que resulto en una dosis diaria media equivalente a 650mg de clorpromazina. La valoración global fue realizada por los médicos psiquiatras. Completaron las 6 semanas del estudio 344 sujetos (74%). La mayoría de los pacientes que abandonaron prepaturamente el ensayo por falta de eficacia procedían del grupo placebo. Ninguno de los enfermos tratados con fenotiazinas empeoró, un 5% no mostraron cambio, el 20% mejoró mínimamente, y el 75% restante mejoró “mucho o muchísimo”. Los pacientes con placebo también mejoraron pero solo en el 40% pudieron considerarse esta mejoría como “mucha o muchísima”. Se obtuvieron muchos datos mediante el empleo de dos escalas de valoración específicas para pacientes internados, y del análisis factorial de los síntomas registrados extrajeron 21 factores que mejoraban significativamente más bajo la acción del medicamento que bajo la acción del placebo. Estos factores fueron: participación social,. Confusión, cuidado de si mismo, síntomas hebefrénicos, agitación-tensión, conversación lenta, conversación incoherente, irritabilidad, indiferencia al medio ambiente, hostilidad, alucinaciones auditivas, ideas persecutorias, y desorientación. Los pacientes con placebo mejoraban en participación social, confusión, agitación-tensión e ideas persecutorias; mientras que empeoraban en algo en aspectos como irritabilidad y síntomas hebefrénicos. La conclusión es que las fenotiazinas son superiores a placebo en las 6 primeras semanas de tratamiento en pacientes con esquizofrenia de inicio reciente en su primer episodio de hospitalización. Cabe comentar que los autores ya dicen en la introducción que “Cuando se inició este estudio en abril de 1961, había poca duda de que clorpromazina era más efectiva que placebo en el tratamiento de sujetos con esquizofrenia crónica hospitalizados”, además al final del informe, los autores agraden su colaboración a varios laboratorios farmacéuticos (Sandoz, Squibb, Smith-Kline-French) (Guttmacher MS. PHENOTHIAZINE TREATMENT IN ACUTE SCHIZOPHRENIA; EFFECTIVENESS: THE NATIONAL INSTITUTE OF MENTAL HEALTH PSYCHOPHARMACOLOGY SERVICE CENTER COLLABORATIVE STUDY GROUP.  Arch Gen Psychiatry 1964;10:246-61).  Este estudio ha sido reinterpretado varias veces para hacer más evidente la superioridad de los fármacos sobre el placebo en cuanto a la mejoría de los participantes (Cole JO, Goldbert SC, Davis JM. Drugs in the treatment of psychosis: controlled studies. In Solomon P. ed. Psychiatric drugs. New York, NY. Grune-Stratton; 1966:153-80) (Cole JO, Davis JM, Antipsychotic drugs. In Bellak L, loeb L eds, The schizophrenic síndrome. New York, NY. Grune-Straton; 1969;478-568).

En el proyecto había una segunda parte (Schooler NR, Goldberg SC, Boothe H, Cole JO. One year after discharge: community adjustament of schizophrenic patients. Am J Psychiat 1967; 123:986-96) centrada en el ajuste en la comunidad de los sujetos dados de alta en el ensayo anterior. De los 344 sujetos que no acabaron prematuramente el ensayo, 299 (87%) fueron dados de alta, de estos 176 (59%) no precisaron rehospitalización en el año siguiente, y de los 123 que fueron rehospitalizados, 78 volvieron a ser dados de alta; de modo que al año de estudio estaban ubicados en la comunidad 254 sujetos (85% de los dados inicialmente de alta). El 68% de estos sujetos presentaban psicopatología mínima o ausente. Solo 11% mostraba un ajuste social equiparable al de la población general, pero la gran mayoría (68%) habían vuelto a su mejor nivel funcional antes de la hospitalización, y el 57% eran considerados personas activas o moderadamente  (el resto poco activas o inactivas). Entre los asalariados reales o potenciales, aunque el 12% no habían llegado a estar empleado en el año, el 58% estaban empleados al final del periodo de seguimiento; el 68% presentaban trabajos conforme a su nivel de formación y el 54% eran económicamente autosuficientes. El 64% de las amas de casa se estaban desempeñando adecuadamente en este papel. Cuando se trató de determinar la influencia de diversos factores personales, premórbidos y del tratamiento sobre el ajuste social, hubo una sorpresa. Los pacientes tratados con placebo en el ensayo tuvieron menor probabilidad de rehospitalización que aquellos que recibieron cualquiera de las tres fenotiazinas. Entre los sujetos que recibieron fármaco activo en el ensayo, hubo una relación positiva entre mejoría al final de la 6º semana de tratamiento y la ausencia de psicopatología al año del alta. Los pacientes que recibieron fenotiazinas y/o psicoterapia después del alta tuvieron menos probabilidad de ser rehospitalizados. La psicoterapia se relacionó con una mayor nivel de interacción social, con tener un trabajo y que este sea conforme con la  preparación del sujeto, pero curiosamente peor rendimiento en el papel de ama de casa. La terapia con fenotiazinas tras el alta mostró una interesante relación con la regularidad laboral de los asalariados. Entre aquellos que no recibieron fenotiazinas en ningún momento y aquellos que las utilizaron de forma continuada, el 80% asistieron con regularidad a su trabajo; sin embargo entre aquellos que tomaron fármacos solo en algún momento, solo el 56% asistió con regularidad a su trabajo. Una explicación posible a esto proporcionada por los psiquiatras fue que los sujetos que no recibieron fármacos tampoco los necesitaban, los que recibieron medicamentos continuamente los necesitaban y los tenían; pero los sujetos que no recibieron fármacos todo el tiempo, los necesitaban pero no los tenían. Esta explicación parece simplista, ya que lo sujetos fueron a los grupos de fármacos o de placebos de forma aleatoria. Otra explicación posible podría incluir altas discriminadas, por término medio los pacientes con placebo permanecieron hospitalizados durante 6 semanas más que los sujetos con fármacos. Además los sujetos con placebo o con clorpromazina tuvieron mayor probabilidad de ser hijos de padres con enfermedad mental. Dado que el tener padres con enfermedad mental aumenta la probabilidad de rehospitalización, esta circunstancia operaría contra el efecto del placebo. Los autores tampoco encontraron una relación con la duración del alta y la probabilidad de rehospitalización, Los sujetos consideraron que los sujetos tratados inicialmente con placebo, al desvelarse el ciego debieron recibir un tipo especial de cuidados al ser considerados en desventaja con el resto, pero no se logra identificar en que consistió este cuidado diferencial. Otra posible explicación es que el tratamiento inicial con fármacos hace a quien os recibe más propensos a la reagudización de la psicosis si la administración de estos se interrumpe.

 

En conjunto, estos dos estudios parecen indicar que los fármacos pueden acelerar el control de síntomas evidentes a otros, pero una proporción considerable de sujetos mejora sin fármacos y este grupo logra un mejor ajuste social tras alta; además una vez iniciado, la interrupción del  tratamiento farmacológico puede aportar desventajas.


Emilio Pol Yanguas

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