jueves, 5 de septiembre de 2013

Los antipsicóticos a largo plazo ofrecen peores resultados funcionales y hacen más difícil la recuperación a personas dignosticadas de esquizofrenia



Hemos traducido y comentado un estudio recientemente publicado por unos autores holandeses que declaran no tener ningún conflicto de interés y que han comparado el efecto de un esquema de reducción e interrupción de carga antipsicótica versus tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos sobre variables de capacidad funcional a 7 años de seguimiento y en personas diagnosticadas de esquizofrenia. Se trata de un estudio de un valor inmenso por su diseño y los resultados que ofrecen. Pensamos que, aunque siguen haciendo falta más estudios que analicen la cuestión, el presente trabajo cuestiona seriamente el uso crónico de antipsicóticos y debería inducirnos a una reflexión profunda acerca de esta práctica.

Al final podéis encontrar nuestros comentarios personales a este estudio.

Estudio comentado:
Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in Remitted First-Episode Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or Maintenance Treatment Strategy. Long-Term Follow up of a 2-Tear Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Julio 2013. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.19

Traducción y comentarios: Paco Mtz.Granados

INTRODUCCIÓN
En condiciones naturalísticas un número considerable de pacientes con un Primer Episodio Psicótico (PEP) interrumpirán su tratamiento con antipsicóticos, lo que según los estudios publicados hasta el momento resultará en un incremento del riesgo de recaída y en inferiores tasas de recuperación. Robinson et al. estudió la interrupción de antipsicóticos en pacientes previamente seleccionados y encontró un incremento de 5 veces en la tasa de recaídas comparado con aquella subpoblación que continuaba bajo tratamiento antipsicótico. En pacientes con episodios múltiples que recibieron un esquema de tratamiento intermitente, también se obtuvieron tasas de recaídas superiores en comparación con el tratamiento de mantenimiento (TM). El primer ensayo clínico aleatorizado con pacientes en fase de remisión tras un PEP en el que se comparó el TM con un esquema de reducción/interrupción (ERI) de la medicación antipsicótica también mostró una tasa superior de recaídas así como una ausencia de beneficios en los sujetos que recibieron un ERI. Algunos estudios recientes no han hecho más que confirmar estos resultados. Las  guías de práctica clínica se basan en estos resultados para sentenciar que el TM con antipsicóticos es de elección y que debe ser mantenido al menos 1 año tras la remisión de un PEP. Sin embargo, todos estos estudios han sido cortos en su duración (2 años o menos), por lo que no se conocen resultados con TM o con otros esquemas terapéuticos (como el de reducción-interrupción de carga antipsicótica) más allá de este tiempo. Además de esto, cada vez hay más conciencia de que la clásica definición de remisión no es adecuada como resultado del impacto sanitario de los medicamentos (o de cualquier otra intervención) y que además de la clásica dimensión sintomática, en el resultado sanitario es imperativo integrar la dimensión funcional de los sujetos.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el resultado a largo plazo de una estrategia de intervención temprana basada en la Reducción-Interrupción (ERI) de la medicación antipsicótica versus el esquema convencional de mantenimiento del tratamiento antipsicótico. La cohorte de pacientes fue seguida durante 7 años tras un Primer Episodio Psicótico (PEP) y sobre la misma cohorte que formó parte de una primera evaluación a corto plazo (cuyos resultados fueron publicados en el año 2007).

MÉTODO
Participantes
Aquellos pacientes que aparecieron por primera vez en servicios de salud mental presentando un PEP desde el 1 de octubre de 2001 hasta el 1 de diciembre de 2002 (N=257) en un Departamento de Salud que cubre a 3,2 millones de habitantes, fueron invitados a participar en el ensayo original que tenía como objetivo contrastar dos esquemas terapéuticos (ERI versus el TM) durante 2 años. De ellos, 111 pacientes no quisieron participar o bien se perdieron en el seguimiento y 18 pacientes no mostraron respuesta sintomatológica en 6 meses de tratamiento antipsicótico. 128 pacientes fueron incluidos en el primer estudio (ya publicado) y lo completaron. Al finalizar dicho estudio, todos dieron su consentimiento para continuar con el seguimiento a 7 años. Los asistentes del grupo de investigación que se encargaron inicialmente de la reclusión de los pacientes para el estudio original, volvieron a contactar a todos los pacientes 5 años después para solicitar su participación en una única entrevista donde se iba a evaluar la evolución de su psicosis a lo largo del periodo de seguimiento.

Evaluación
Los datos poblacionales fueron extraídos del estudio original e incluían el sexo, la duración de la psicosis sin tratamiento (DPST), edad de inicio del episodio psicótico, nivel de estudios, el tener un puesto de trabajo estable de al menos 16 horas semanales, vivir solo o acompañado, el abuso de alcohol o cannabis, y el abuso o dependencia de otras sustancias, la categoría diagnóstica de psicosis no afectiva (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante), funcionamiento social, calidad de vida, y tiempo desde el inicio del tratamiento antipsicótico hasta una primera remisión.
En el presente estudio los pacientes fueron seguidos durante 7 años contando desde la fecha de inicio de la primera remisión. En el seguimiento se evaluaron los siguientes aspectos: severidad de los síntomas, nivel de funcionamiento social durante los seis meses previos, recaídas a lo largo de todo el periodo de seguimiento, y el tipo y dosis de los antipsicóticos empleados en los últimos 2 años.  El registro de medicamentos y dosis del Sistema de Información fueron ratificados por los pacientes en las entrevistas.

Los síntomas fueron cuantificados empleando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Esta escala se empleó en la última semana así como en los 6 meses previos. El funcionamiento social se evaluó con el Groningen Social Disability Schedule (GSDS) que consiste en una entrevista semiestructurada encaminada a valorar disfunciones sociales en 8 dominios, 7 de los cuales fueron incluidos en el presente estudio) en las últimas 4 semanas así como en los últimos 6 meses. Los 7 dominios evaluados en este estudio fueron: auto-cuidado, mantenimiento del hogar, relaciones familiares, relaciones con pareja, relaciones con compañeros y amigos, integración en la comunidad, y funcionamiento vocacional. La disfunción podía ser graduada por el investigador en una escala del 0 al 3, donde 0 es nulo y 3 es una disfunción grave.

Los investigadores fueron adecuadamente entrenados en el ejercicio de la psicometría para el uso de la PANSS y de la GSDS.

En la situación basal, los posibles factores predictores de recuperación (remisión tanto sintomática como funcional) fueron registrados como partes del estudio original: variables demográficas, DPST, sintomatología psicopatológica (PANSS), abuso de cannabis y otras sustancias, funcionamiento social (GSDS), calidad de vida según la Organización Mundial de la Salud (WHOQol), vivienda y situación vocacional.

Definición de Recuperación. Remisión sintomática. Recaída y Remisión Funcional.
Los criterios de recuperación se consideraron conseguidos cuando los pacientes estaban en remisión sintomática y funcional durante al menos 6 meses a lo largo de los 7 años de seguimiento. Los criterios de remisión sintomática se adoptaron de acuerdo a lo definido por Andreasen et al. en el año 2005. Todos los ítems relevantes del PANSS tenían que ser puntuados 3 (moderado) o menos en la graduación de la escala que iba del 1 (no presente) al 7 (grave) durante un periodo observacional de 6 meses. Además los pacientes fueron evaluados retrospectivamente para descartar cualquier recaída sintomática que pudiera haberse producido en este periodo de tiempo. Una recaída sintomática se consideró como la exacerbación de síntomas que persistiesen por más de 1 semana con al menos 1 ítem relevante del PANSS puntuando por encima del 3 (moderado). Cualquier recaída sintomática durante los 6 meses previos a la valoración hacía que no se pudiese considerar que el paciente hubiese alcanzado la recuperación.

La visión generalizada y establecida es que la remisión funcional implica un funcionamiento social apropiado en los principales dominios de la vida cotidiana. Los 7 dominios del GSDS incluidos en el presente estudio incorporan todos estos aspectos. Un paciente considerado en remisión funcional debería funcionar adecuadamente en estos 7 dominios con mínimas o nulas disfunciones en cualquiera de ellas (lo que quiere decir que no podría puntuarse ningún dominio de la escala GSDS con puntuaciones de 2 o 3). Se consideró que los pacientes alcanzaron la remisión funcional si, durante un periodo de observación de 6 meses antes de la evaluación, todos los dominios funcionales eran puntuados como 1 o menos.

Conversión de carga antipsicótica a equivalentes de haloperidol
La carga antipsicótica prescrita se convirtió a equivalentes de haloperidol.

Cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos y dosis a lo largo del tiempo.
El cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos durante los últimos 2 años de seguimiento se basó en los registros de prescripción en la historia clínica del paciente. Todos estos registros eran contrastados y confirmados con los pacientes en las entrevistas de seguimiento. La dosis diaria media en los 2 últimos años de seguimiento se calculó sumando las medias de cada mes y dividiendo luego entre 24. Con el fin de obtener una impresión más exacta de las dosis prescritas, también procedimos a calcular la dosis diaria media durante los últimos 2 años  a lo largo de los 7 años de seguimiento excluyendo los días donde la carga antipsicótica era cero. Con el fin de reflejar mejor el esquema de reducción e interrupción de carga antipsicótica a lo largo del tiempo, se calculó el número medio de meses por paciente y el número medio de pacientes por mes de carga antipsicótica cero, así como de una carga antipsicótica por debajo de 1 mg de equivalentes de haloperidol durante los 2 últimos años del total de los 7 años de seguimiento.

RESULTADOS
De los 128 pacientes que formaron parte del estudio inicial, 103 (80.5%) fueron ubicados y dieron su consentimiento a su participación en un seguimiento a 7 años. De los 25 que no participaron, 1 se había suicidado, 18 rechazaron seguir participando en esta segunda fase, y otros 6 se perdieron el contacto. No hubieron diferencias significativas en las características basales y funcionales entre los participantes y los no-participantes en el estudio de seguimiento a 7 años y tampoco hubieron diferencias entre los dos grupos con estrategia terapéutica diferente (TM versus ERI) que finalmente participaron en los 7 años de seguimiento.
La variable DPST (duración psicosis sin tratamiento) se transformó en base logarítmica debido a su distribución asimétrica. Los valores actuales de la DPST en la población que formó parte del estudio (n=103) fueron una media (SD) de 266.6 (529.9) días; mediana 31.0 días; percentil 25 de 0 días; percentil 50 de 31.0 días; percentil 75 de 184 días; y un máximo de 3560 días (rango intercuartil de 0-184 días). Todos estos datos proceden de la tabla 1 del estudio publicado (características basales de los participantes y no-participantes y de los participantes en el grupo TM y grupo ERI).

Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional.
Las tasas de recuperación fueron significativamente superiores en pacientes que recibieron el esquema ERI -esquema de Reducción-Interrupción de la carga antipsicótica- que en aquellos que recibieron un TM -tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos- (Pearson χ21 = 8.2; P =.004). La remisión sintomática a los 7 años no difiere significativamente en ninguna de las estrategias de intervención -ERI versus TM- (Pearson χ21 = 0.08; P = .78), pero la remisión funcional sí que se alcanzó más frecuentemente y de manera significativa en aquellos sujetos bajo el esquema de Reducción-Interrupción de carga antipsicótica –ERI- (Pearson χ21 = 6.45; P = .01).

Tabla 2. Recuperación. Remisión sintomática y Remisión Funcional después de 7 años de seguimiento (tabla extraída del JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19)
Numero (%)
Características
ERI (N=52)
TM (N=51)
Total (N=103
Recuperación
21 (40.4)
9 (17.6)
30 (29.1)
Remisión sintomática
36 (69.2)
34 (66.7)
70 (68.0)
Remisión funcional
24 (46.2)
10 (19.6)
34 (33.0)

La remisión sintomática sin remisión funcional se alcanzó en un 38% de los pacientes (ERI= 28.8%; TM=49.0%). La remisión funcional sin remisión sintomática se alcanzó en un 3.9% del total de pacientes (ERI=5.8% versus TM=2.0%). Además un 28.8% del total de pacientes no consiguió ni la remisión funcional ni la sintomática.

Factores predictores de Recuperación. Remisión sintomática y Remisión funcional.
La tabla 3 publicada en el estudio informa de los resultados del análisis bivariante de asociaciones entre posibles factores predictivos, en el momento basal y a la recuperación, remisión sintomática y remisión funcional en los 7 años de seguimiento. Se obtuvo una asociación bivariante y significativa entre la recuperación y la sintomatología positiva cuantificada en la PANNS, la sintomatología negativa, sintomatología en general (menores puntuaciones), vivir acompañado versus vivir solo, funcionamiento social (mejor) y grupo del estudio (Esquema de Reducción-Interrupción de carga antipsicótica-ERI-). Cuando esto se introduce en un análisis de regresión logística, una sintomatología negativa menos grave (odds ratio [OR1], 0.84; P = .007); vivir acompañado (OR1, 4.44; P = .01) y que el grupo del estudio fuese el ERI (OR1, 3.49; P = .01), resultaron ser factores asociados significativamente a una recuperación a los 7 años. Tres variables se asociaron significativamente a la remisión sintomática en análisis bivariante. La DPST (más corta), el funcionamiento social (mejor), y la sintomatología negativa medida en PANSS (menos grave). En el análisis de regresión logística, solamente la DPTS (más corta) resultó significativamente asociada a la remisión sintomática a lo largo del seguimiento (OR= 0.62; P = .02).

La remisión funcional se asoció en el análisis bivariante con las mismas variables que la recuperación. El análisis de regresión logística mostró que una sintomatología negativa menos grave (OR=0.85; P =.02) vivir acompañado (OR=4.68; P =.01), un mejor funcionamiento social (OR= 0.86; P = .04), y que el grupo del estudio fuera el ERI (OR=4.62; P = .004) se asociaron de forma significativa a la remisión funcional.


Tasa de Recaídas durante los 7 años de seguimiento
El número medio (SD) de recaídas en la cohorte fue de 1.24 (1.37). Por subgrupos, según esquema terapéutico seguido (TM versus ERI), la tasa de recaídas en el grupo que recibió un esquema de reducción-interrupción de la medicación antipsicótica (ERI) fue de 1.13 (1.22) y en el grupo de pacientes que siguieron el tratamiento de mantenimiento (TM), fue de 1.35 (1.51). Esta diferencia no resultó estadísticamente significativa (t101 = –0.81, P = .42).
El tiempo hasta una primera recaída desde el inicio de la fase experimental del estudio (a los 6 meses de remisión estable desde la situación basal) se analizó en una curva de supervivencia de Kaplan-Meier comparando las curvas de supervivencia del grupo de pacientes en el esquema ERI (siglas DR en la gráfica) versus el grupo en el esquema TM (siglas MT en la gráfica).


La tasa de recaída inicial resultaba ser el superior (el doble) en el grupo de pacientes bajo esquema terapéutico en reducción-interrupción de la carga antipsicótica –ERI-, pero ambas curvas (ERI y Tratamiento de Mantenimiento –TM-), con el tiempo se aproximaban hasta cruzarse a los 3 años de seguimiento. A partir de ese momento, las tasas de recaídas dejaban de diferir significativamente (log-rank [Mantel-Cox] χ21 = 0.003; P = .96).  

En general, 67 sujetos (65.0%) tuvieron como mínimo una recaída en los 7 años de seguimiento. 32 de ellas acontecieron en el grupo bajo el esquema ERI (61.5% del total del grupo ERI) y 35 acontecieron en el grupo TM (68.8% del total de pacientes en el grupo TM).
Hubieron 36 pacientes que no sufrieron ninguna recaída (34.9%), 20 de los cuales estaban en el grupo ERI (38.5% de todos los del grupo ERI) y 16 en el grupo MT (31.4% de todos los del grupo TM).

Dosis de antipsicóticos en los últimos 2 años de seguimiento.
La dosis media de antipsicóticos (dosis diaria transformada en miligramos de equivalentes de haloperidol) en pacientes originalmente bajo el esquema de reducción-interrupción (ERI) de carga antipsicótica (2.20 [2.27] mg) se mantuvo significativamente por debajo en los últimos 2 años de seguimiento que la dosis a la que estaban sometidos los pacientes bajo el esquema de mantenimiento con medicación antipsicótica (TM), (media 3.60 [4.01] mg; t101 = −2.18; P = .03). La evolución en el tiempo de la dosis media antipsicótica en los últimos 2 años de seguimiento se representa en la gráfica 2 del estudio original.

Cuando los pacientes que abandonaron la medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento (fueron 11 personas en el grupo ERI y 6 personas en el grupo TM) se dejaban fuera del análisis, la diferencia en las dosis medias seguían siendo estadísticamente significativas. Cuando se excluían del análisis el tiempo (en días) donde la carga antipsicótica era cero, la diferencia en dosis media rozaba la significación estadística: 2.89 (2.19) mg en el grupo ERI versus 4.29 (4.01) mg en el grupo TM (t84 = −1.98; P = .05).

Reducción de carga antipsicótica e interrupción del tratamiento antipsicótico a lo largo del tiempo.
De los 17 pacientes que abandonaron la medicación de manera satisfactoria en el estudio original, 13 fueron recontactadas e incluidas en el seguimiento a 7 años. 10 de estas 13 fueron asignadas al grupo ERI y 3 al grupo TM. Dos de estos pacientes del grupo ERI reiniciaron la medicación antipsicótica, por lo que al final, 11 sujetos (8 en el grupo ERI y 3 en el grupo TM) en los últimos 2 años de seguimiento de los 7 totales, seguían sin medicación antipsicótica de forma satisfactoria.

A los 7 años de seguimiento, otros 3 pacientes del grupo ERI y 3 del grupo TM abandonaron de forma satisfactoria la medicación antipsicótica en los últimos 2 años de seguimiento por lo que un total de 17 personas abandonaron la medicación antipsicótica satisfactoriamente durante los 7 años de estudio: 11 pacientes en el grupo ERI (21.1%) y 6 pacientes en el grupo TM (11.8%). Además de esto, otros 11 sujetos del grupo ERI y otros 6 del grupo TM estaban recibiendo una carga antipsicótica muy baja (menos de 1 mg de equivalente de haloperidol de media al día) en los últimos dos años de seguimiento.  Esto haría que, analizados conjuntamente, un total de 34 pacientes (33.0%) de la cohorte total estuviesen controlados prácticamente sin medicación antipsicótica alguna: 22 en el grupo ERI (42.3%) y 12 en el grupo TM (23.5%) (Pearson χ21 = 4.11; P = .04).

El número medio de meses por paciente con carga antipsicótica cero en el grupo ERI (6.38 [10.28]) y en el grupo TM (4.35 [8.49]) en los últimos dos años de seguimiento no alcanzó la significación estadística, y tampoco la alcanzó el número medio de meses por paciente con una carga antipsicótica inferior a 1 mg de equivalente de haloperidol (ERI=2.92 versus TM=1.61). Sí alcanzó la significación estadística el número medio de pacientes por mes con una carga antipsicótica cero que fue de 13.8 (26.5%) pacientes en el grupo ERI y 9.3 (18.2%) en el grupo TM (t23 = 12.70; P < .001). También alcanzó la significación estadística el número medio de pacientes al mes con una carga antipsicótica inferior a 1 mg de equivalentes de haloperidol, que fueron 6.3 pacientes (12.1%) en el grupo ERI y 3.4 pacientes (6.7%) en el grupo TM (t23 = 9.17; P < .001). La evolución en el tiempo de la reducción e interrupción de la carga antipsicótica se representa gráficamente en la gráfica 3 de la publicación (son los resultados anteriormente descritos).

Con el fin de explorar si el abandono de la medicación resultó en un buen o mal resultado sanitario, los autores del estudio llevaron un análisis post-hoc, comparando aquellos pacientes que habían conseguido estar en una carga antipsicótica prácticamente nula (n=34) con aquellos pacientes que no (n=69), analizando los datos con independencia del grupo inicial según esquema terapéutico al que estuviese asignado el paciente. 
 
La remisión sintomática fue alcanzada por 29 de los 34 pacientes (85.3%) con una carga antipsicótica nula o prácticamente nula, menos de 1 mg de equivalente de haloperidol, versus 41 de 69 pacientes (59.4%) de los sujetos que la alcanzaron estando con carga antipsicótica, esta diferencia es estadísticamente significativa; Pearson χ21=7.00; P =.008.

En cuanto a la remisión funcional, un 55.9% de sujetos con carga antipsicótica nula o prácticamente nula la alcanzaron, en comparación con un 21.7% de sujetos en tratamiento antipsicótico (Pearson χ21 = 12.00; P = .001). 


La recuperación fue alcanzada por un 52.9% de sujetos con carga antipsicótica nula o prácticamente nula, en comparación con un 17.4% de sujetos que la alcanzaron bajo tratamiento antipsicótico; Pearson χ21 = 13.94; P = <001 span="">. El número medio de recaídas en los pacientes que estuvieron recibiendo una carga antipsicótica nula o prácticamente nula a lo largo de los 7 años de seguimiento fue de 0.71 (0.94) versus 1.51 (1.47) en el grupo bajo tratamiento antipsicótico; t101 = 2.90; P = .005.

El análisis bivariante de factores predictivos de interrupción exitosa del tratamiento antipsicótico o de reducción de la carga antipsicótica por debajo de 1 mg de equivalente de haloperidol durante los dos últimos años del seguimiento muestra que depende de las siguientes variables: que no haya habido recaídas durante el seguimiento up (Pearson χ21 = 7.22; P = .007), el esquema de tratamiento seleccionado (ERI versus TM) (Pearson χ21 = 4.11; P = .04), el haber abandonado la medicación de forma exitosa a lo largo del ensayo inicial (Pearson χ21 = 23.66; P < .001), un periodo corto de tiempo de DPST (t101 = 2.67; P = .009), un mejor funcionamiento social (t101 = 2.09; P = .04) y menor gravedad en la sintomatología positiva según la escala PANSS (t101 = 2.09; P = .03). Cuando estas variables se introdujeron en el análisis de regresión logística únicamente el factor “abandono de la medicación de forma exitosa durante el estudio inicial” predijo la interrupción de la medicación o reducción de la carga antipsicótica por debajo de 1 mg de equivalente de haloperidol durante los últimos 2 años del total de 7 años de seguimiento (OR1=0.03; P = .001).

DISCUSIÓN DE LOS AUTORES
Que sepamos, este es el primer estudio publicado que señala una clara ventaja de la estrategia de interrupción del tratamiento antipsicótico o reducción de la carga antipsicótica (ERI) con respecto al tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos (TM) en pacientes que están en fase de remisión tras un Primer Episodio Psicótico (PEP). Aquellos pacientes asignados a una estrategia de intervención ERI, después de un periodo inicial de seguimiento de 18 meses y posteriormente de 7 años, las tasas de recuperación y remisión funcional fueron el doble de ventajosas con respecto a los pacientes que siguieron un esquema de TM con antipsicóticos (40.4% versus 17.6% y 46.2% versus 19.6% respectivamente). No se hallaron diferencias significativas en la variable “remisión sintomática” (69.2% vs 66.7%) entre ambas estrategias terapéuticas.

Una de las primeras cosas a tener en cuenta es la selección de la cohorte en el estudio inicial. Como ya se ha señalado, aproximadamente la mitad de los pacientes reclutados tras un PEP no quisieron participar en el estudio. En comparación con la cohorte que sí dio su consentimiento a su participación en el estudio, los “no-participantes” eran sujetos con un inferior nivel funcional, eran menos adherentes a los tratamientos y en general, más difíciles de mantener una implicación. Se podría, naturalmente decir, que el grupo incluido en este estudio fue la “mitad buena” de la cohorte que inicialmente se reclutó y que por tanto representaría al mejor percentil 50 de los pacientes que encontramos en la práctica clínica real.

En cualquier caso, la cuestión fundamental es saber si los resultados tan llamativos que hemos obtenido se deben o no a las diferentes estrategias terapéuticas ensayadas. No se identificaron diferencias en ninguno de los posibles factores de confusión, como demuestra la homogeneidad en todas las variables poblacionales analizadas en ambos grupos estudiados, por lo que podemos decir, que ambos grupos eran similares en sus características en la situación basal. 
Por consiguiente, podemos sentenciar  que, lo que fue realmente determinante en la llamativa diferencia de resultados, fue la asignación de los pacientes a un esquema de interrupción de medicación o reducción de la carga antipsicótica (grupo ERI) o su asignación a un esquema de tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos (grupo TM). La diferencia en los resultados observados a los 7 años de seguimiento no se refleja en el dominio sintomático (remisión sintomática) ni en las tasas de recaídas, sino que se evidencia en la remisión funcional y en la recuperación. Observando la evolución en el tiempo de las tasas de recaídas, se comprueba un patrón en que al principio (los primeros 2 años), parece que la tasa de recaída es menos favorable en los pacientes bajo esquema terapéutico ERI, pero que esta desventaja se pierde hasta anularse por completo al tercer año. Del mismo modo, prácticamente no se observaron ventajas del esquema ERI, tampoco en la remisión funcional ni en la recuperación, hasta que no se aumentó el periodo de seguimiento, es decir, este esquema de reducción de carga antipsicótica e interrupción del tratamiento antipsicótico muestra sus beneficios a largo plazo.

Una posible limitación del estudio es el hecho de que el evaluador no fuese ciego. No podemos descartar por consiguiente que, el hecho de que el evaluador supiese a qué grupo pertenecía el paciente, haya condicionado los resultados a favor del esquema ERI, si bien, dudamos que este factor pueda explicar por sí solo las tremendas diferencias obtenidas en los resultados.

Otra consideración a tener presente es el mecanismo que podría ser el responsable de que los pacientes asignados al esquema ERI hubiesen ganado en capacidad funcional, en comparación con los que estaban bajo el esquema TM con antipsicóticos. Ha quedado demostrado, que las estrategias terapéuticas ensayadas en el primer estudio todavía guardaban un efecto en las dosis que se utilizaron en el presente estudio, 5 años después. La interrupción del tratamiento antipsicótico de forma temprana tras conseguir la estabilización tras un PEP, que fue el planteamiento en el estudio inicial, tuvo su repercusión durante muchos años después y en la mayoría de los pacientes, aunque al final y aun teniendo en cuenta esto, se consiguió que en los pacientes asignados al esquema ERI, la dosis media de antipsicóticos fuera más baja que la empleada en los pacientes del otro grupo (TM con antipsicóticos). Esto se consiguió sobre todo con una mayor tasa de abandono de la medicación en el grupo ERI, pero incluso fijándonos sólo en los pacientes del grupo ERI que continuaron expuestos a carga antipsicótica, las dosis empleadas fueron inferiores en comparación con el grupo en TM. Estos resultados entran en coherencia con los publicados por el grupo de investigación alemán.

También podría ser que lo que determina una capacidad funcional más avanzada a largo plazo, sea la menor exposición a antipsicóticos. El antagonismo postsináptico de la transmisión en el sistema dopaminérgico inducido por los antipsicóticos sobre todo en las áreas mesocortical y mesolímbico, puede no sólo prevenir de desequilibrios psicóticos sino también pueden comprometer funciones mentales fundamentales como la alerta, la curiosidad, la atención, y otras actividades cognitivas. Además es posible que el sistema dopaminérgico juegue un papel más secundario en la psicosis de lo que inicialmente se pensaba, ya que hay mecanismos primarios como el del receptor N-metil-D-aspartato y/o una disfunción interneuronal que estarían en la génesis psicótica y son vías que no están afectadas por el sistema dopaminérgico. Así es que es posible que una reducción en la carga antipsicótica y cuando sea posible, una interrupción del tratamiento antipsicótico, proteja al individuo de un bloqueo dopaminérgico redundante y que además no contribuye a la génesis de la psicosis, y que a la larga haga que el individuo mejore su capacidad funcional a largo plazo.

También debe ser tenido en cuenta el factor psicológico que haya podido contribuir al éxito de la estrategia de reducción-interrupción antipsicótica. No hemos podido cuantificar este factor porque ni siquiera lo hemos medido. En el estudio inicial no se encontraron diferencias entre ambos grupos en cuanto a que unos tuvieran una atención sanitaria más intensa, o hubiera más visitas al psiquiatra o a la consulta de enfermería, ni tampoco hay constancia de que unos tuvieran más soporte sanitario en las crisis que otros. En la práctica clínica nosotros hemos experimentado la estrategia terapéutica ERI centrándola en el fortalecimiento de la relación terapéutica médico-paciente, y esto nos lo ha permitido el posicionar al paciente como el actor central y principal artífice de su tratamiento, nos hemos tomado muy en serio sus perspectivas y hemos ofrecido al paciente nuestra asistencia a sus decisiones terapéuticas que siempre han estado muy bien fundamentadas.

Otro de los resultados que nos llaman poderosamente la atención es el hecho de que la curva de tasa de recaída se estabilice completamente a partir del tercer año en los pacientes con el esquema ERI. A pesar de que la tasa de recaídas en el grupo MT no cayeron tanto como las del grupo ERI, la tasa de recaídas en el brazo MT parece que fuera por delante de la tasa en el grupo ERI, pero únicamente mientras duró el primer estudio y un año más. Puede que lo que suceda en realidad es que la estrategia de TM con antipsicóticos posponga, pero no prevenga, las recaídas en comparación con la estrategia de reducción-interrupción de la medicación (grupo ERI). A los 7 años de seguimiento las tasas de recaídas de ambos grupos eran similares.

Los resultados del presente estudio arrojan las siguientes conclusiones: los ensayos que evalúen estrategias de intervención farmacológicas en personas diagnosticadas de esquizofrenia deberían estudiar sus resultados sobre variables de recuperación y remisión funcional como variables primarias de estudio y además, deberían ser ensayos que siguiesen a los pacientes a largo plazo, más de dos años, nosotros proponemos 7 años o más, para conocer realmente el impacto global. En el presente estudio, lo que parecían inconvenientes a corto plazo en el esquema de reducción-interrupción antipsicótica resultaban ventajas con el tiempo, es decir, las ventajas de esta estrategia terapéutica, como por ejemplo la ganancia de capacidad funcional, sólo podía evidenciarse en una evaluación a largo plazo. Y de hecho, por ejemplo, el funcionamiento social es casi siempre cuantificado de una forma global empleando la media en la puntuación en la escala Global Assessment of Functioning or Social Functioning Assessment, en lugar de emplear una herramienta específicamente diseñada para medir aquellos dominios clave de la capacidad funcional. Estos dominios clave no son otros que la vida diaria y el autocuidado, el trabajo y el estudio, y la relación con los demás. Nosotros empleamos en este estudio la herramienta GSDS, una escala psicométrica diseñada para la evaluación del funcionamiento social de personas diagnosticadas de esquizofrenia, pero con el inconveniente de que se tarda 1 hora en completarla. Pensamos que es urgente definir mediante un consenso internacional, el concepto de remisión funcional y que se desarrollen las herramientas psicométricas oportunas que permitan cuantificarlo con la finalidad de integrarlos en los ensayos farmacológicos. Pensamos que esto también induciría una reflexión que entendemos fundamental, en torno al concepto de recuperación en el contexto clínico.

El presente estudio pone seriamente en cuestión el uso de antipsicóticos a largo plazo después de un primer episodio psicótico y pone de manifiesto la urgencia por estudiar y contrastar otras alternativas terapéuticas. Además del esquema que nosotros hemos empleado de reducción e interrupción de la medicación antipsicótica, hay otras posibles estrategias farmacológicas, como dar antipsicóticos pero espaciándolos cada cierto tiempo, como proponen algunos autores, que pueden también aportar beneficios con respecto al tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos.

Por supuesto que un único estudio que muestre ventajas del esquema de reducción-interrupción de la medicación psicótica con respecto a un tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos tras la remisión de un primer episodio psicótico no es suficiente evidencia en un asunto de tal envergadura. Sin embargo, estos resultados ponen en cuestión un asunto importante, y merecen por ello seguir siendo estudiados por otros grupos de investigación.

COMENTARIOS PERSONALES
Este estudio que presentamos hoy es importante por muchos motivos. De entrada, en su diseño se integran dos huecos que hasta ahora han quedado vacíos en la investigación psicofarmacológica en la esquizofrenia: es un estudio a largo plazo (7 años) e incorpora una variable funcional en la evaluación de resultados. Son dos pilares que hasta ahora no han sido cubiertos por los estudios, en su mayoría financiados por la industria farmacéutica, que nunca le ha interesado investigar qué sucede más allá de los 24-48 meses de tratamiento antipsicótico, y que sigue muy interesada en evaluar los efectos farmacológicos sobre variables subrogadas y sintomáticas, con lo cual es muy difícil, incluso a corto plazo, conocer la verdadera repercusión sanitaria que puedan tener estos fármacos. Lejos de investigar la verdadera relevancia de las intervenciones que proponen, la industria farmacéutica dirige muchos de sus esfuerzos actualmente a lanzar al mercado antipsicóticos depot para garantizar una adherencia a largo plazo, pero sin saber qué  es lo que realmente ocurre a largo plazo. Por ejemplo, este estudio viene a decir, que garantizando esta exposición acumulativa a antipsicóticos, a largo plazo, condenamos a los pacientes a tener una capacidad funcional inferior a los 7 años y a mermar sus opciones de recuperación. Por tanto parecería lógico que antes de seguir comercializando y “luchando” contra la falta de adherencia a largo plazo, se confirmase si los antipsicóticos a largo plazo son una buena o una mala opción.

Ya vimos en una entrada anterior que la práctica de emplear antipsicóticos durante 6-24 meses tras primeros episodios psicóticos, no procedía de los estudios (que están diseñados a muy corto plazo –semanas-), por lo que, como comentan los autores del artículo que presentamos hoy en sus conclusiones, es urgente que la investigación se haga a largo plazo, si bien, esto tendrá que ser encontrando financiación fuera de la industria farmacéutica, que por algún motivo, no le interesa hacerlo. Podéis refrescaros la memoria sobre este tema aquí: http://www.tecnoremedio.es/2012/02/de-donde-procede-la-practica-de-emplear.html

Pienso que merece la pena, levemente, reflexionar sobre la importancia de seleccionar variables de respuesta lo más representativas posibles de un impacto sanitario verdadero. Cosa que no ocurre en la investigación con psicofármacos. La investigación con psicofármacos, desde sus inicios, se ha fundamentado en medir el impacto sanitario de las intervenciones farmacológicas sobre una dimensión sintomática y cuantificada por escalas psicométricas, muchas veces inespecíficas. Esto es muy parco para entender lo que verdaderamente supone una intervención farmacológica de este calibre. Repasábamos qué supone esto en el caso de antipsicóticos y antidepresivos en esta entrada: http://www.tecnoremedio.es/2011/07/que-entiende-la-industria-farmaceutica.html. Por poner un ejemplo sencillo, la reducción de un 25% en la escala PANNS (que es lo que se puede tomar por éxito antipsicótico), interesaría en la medida en que esta bajada aumente las posibilidades de que la persona tenga un mejor estado de salud, se relacione mejor consigo mismo y con los demás, no tenga que ir al hospital, y tenga una relación con su comunidad que sea satisfactoria,  pero creo que todo el mundo está de acuerdo en que perseguir la reducción del 25% en la escala PANNS a toda costa, aun induciendo un deterioro físico y mental, y mermando a largo plazo su capacidad funcional, social, y psíquica, no tiene ningún sentido.

Partiendo de la base de que la recuperación en personas diagnosticadas de esquizofrenia debe ser entendida más como un proceso continuo, que como un resultado concreto o la construcción de un umbral y por tanto dicotomización de “recuperado” versus “no recuperado”- http://www.tecnoremedio.es/2013/04/profundicemos-en-el-concepto-de.html - partiendo, como digo, de que toda medida de resultado en un contexto de investigación farmacológica, va a conllevar intrínsecamente un sesgo, no cabe duda de que el sesgo será menor, si se manejan dimensiones funcionales del individuo, que si únicamente se maneja la dimensión sintomática. Esta es la segunda gran fortaleza del estudio que presentamos hoy: la dimensión funcional está entre las variables de resultados y está integrada en el concepto de recuperación que los autores manejan.

Por tanto, dos fortalezas importantísimas, lo cual proporciona un gran valor al estudio.
Se evalúan dos estrategias de intervención farmacológica. La establecida (tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos; grupo TM) y una alternativa: un esquema de reducción de carga antipsicótica (hasta niveles mínimos) y la interrupción del tratamiento antipsicótico (grupo ERI) cuando fuera posible. Sin embargo, debemos tener en mente algo que los autores comentan ligeramente en discusión, y que es relevante. La dosis medias manejadas en el grupo TM y las manejadas en el grupo ERI, aunque efectivamente difieren (en el grupo ERI son más bajas), no se diferencian tanto como se diferenciarían en nuestro contexto clínico local. Me explico: las dosis medias de antipsicóticos manejadas en el grupo TM (media 3.60 [4.01] mg de equivalente de haloperidol) son muy bajas en comparación con las dosis que se manejan en nuestra práctica clínica en España. Esto se debe a que los investigadores realizaron previamente a este, otro estudio en el que redujeron carga antipsicótica a todos los pacientes, y como los propios autores comentan, generaron un cambio cultural que perduraba 5 años después, y que consistía en sensibilizarse con el empleo de dosis de antipsicóticos mínimas. Aun así, los resultados que obtienen en uno y otro grupo son extremadamente importantes: los del grupo TM, aun recibiendo dosis como digo, comedidas, tenían a los 7 años mucho peor rendimiento funcional, y alcanzaban menos frecuentemente la recuperación. O dicho de otro modo, el esquema de reducción-interrupción de carga antipsicótica, que produjo una menor exposición acumulativa de antipsicóticos tuvo como repercusión a largo plazo que los pacientes tuvieran una mejor capacidad funcional. Una de las preguntas que nos viene a la cabeza es, si la merma funcional depende de la exposición a antipsicóticos, ¿cómo sería esta diferencia en España donde las dosis medias empleadas son muy superiores?

Otro hallazgo: las ventajas del esquema de reducción-interrupción de carga antipsicótica con respecto al tratamiento de mantenimiento, sólo se evidencian, y sólo se perciben:

  1. A partir del tercer año. Antes de este tiempo las ventajas están eclipsadas. 
  2.  Si la diana de respuesta (lo que consideramos un resultado sanitario) integra la dimensión funcional. Si sólo integra una dimensión sintomática, ocultamos el verdadero valor que tiene esta alternativa terapéutica y no evidenciamos beneficio alguno. Es como si midiéramos el sonido con un termómetro, no lo escucharíamos, diríamos que no hay nada, cuando el problema es que nuestro aparato no es sensible al efecto que buscamos.

Como veis, a corto plazo, y empleando un instrumento de medida insensible al efecto deseable, conseguimos eclipsar el efecto de una estrategia de reducción e interrupción de carga antipsicótica. Como hemos dicho al principio, la industria farmacéutica solo financia estudios a corto plazo y empleando escalas psicométricas sensibles a variaciones sintomáticas. ¿Será una estrategia para mantener la hegemonía de su doctrina? ¿lo sabrían desde el principio?

El análisis post-hoc que hacen los autores ratifica aún más el impacto que puede tener la carga antipsicótica acumulativa a largo plazo desglosando la población según exposición antipsicótica nula o casi nula (menos de 1mg de equivalentes de haloperidol) y el resto. Los resultados son aún más claros en cuanto a que el primer grupo obtiene mejores resultados en todas las dimensiones estudiadas (en este caso, incluso en la dimensión sintomática).

Más resultados arrojados por este estudio: una sintomatología negativa menos grave, vivir acompañado y que el grupo del estudio fuese el ERI, resultaron ser factores asociados significativamente a una recuperación y a una remisión funcional a los 7 años. Esto podemos verlo como una correlación inversa entre una exposición acumulativa a antipsicóticos y una peor capacidad cognitiva-funcional-social. Casualmente son correlaciones que se parecen mucho a las obtenidas en estudios de resonancia magnética en los que estudian cambios anatómicos cerebrales en pacientes diagnosticados con esquizofrenia. Lo hemos repasado en entradas anteriores: http://www.tecnoremedio.es/2011/03/antipsicoticos-largo-plazo-y-volumen.html y http://www.tecnoremedio.es/2013/07/mas-sobre-atrofia-cerebral-recaidas.html. Se evidencia una correlación gradual entre una exposición acumulativa a antipsicóticos (dosis superiores) y cambios anatómicos patológicos en volumen cerebral total, mayor volumen ventricular y espacios de líquido cefaloraquídeo, además de inferiores volúmenes de lóbulo frontal. Si ligamos la correlación anatómica de estos trabajos, con la correlación funcional del presente estudio, tenemos que la exposición acumulativa a antipsicóticos podría ser la responsable de una merma cognitiva, funcional y social (síntomas negativos clásicamente atribuidos al curso evolutivo de la esquizofrenia) debido a un efecto neurotóxico sobre ciertas regiones cerebrales. No es descabellado, después de todo, que Moncrieff, en el año 2010 (Moncrieff & Leo, 2010), concluyese su revisión sistemática sobre los efectos de los antipsicóticos sobre el volumen cerebral, de esta forma: “en general parece que hay suficiente evidencia para sugerir que los antipsicóticos pueden tener que ver con la reducción del volumen cerebral y el incremento de espacios ventriculares. Se necesitan urgentemente estudios que clarifiquen esta cuestión. Existe una correlación entre volúmenes cerebrales reducidos y una disfunción cognitiva….sugerimos que los antipsicóticos puedan ser responsables de algunos cambios que suelen ser atribuidos al curso evolutivo de la esquizofrenia”.

Por último quisiéramos remarcar una de las frases de la discusión de los autores que me parece fundamental: “En la práctica clínica nosotros hemos experimentado la estrategia terapéutica ERI centrándola en el fortalecimiento de la relación terapéutica médico-paciente, y esto nos lo ha permitido el posicionar al paciente como el actor central y principal artífice de su tratamiento, nos hemos tomado muy en serio sus perspectivas y hemos ofrecido al paciente nuestra asistencia a sus decisiones terapéuticas que siempre han estado muy bien fundamentadas”. Y es que, el fortalecimiento de la relación terapéutica está perdido en demasiada gente. Puede que lo realmente grave del abandono del tratamiento por parte de una paciente no sea tanto que deja de tomar su medicación, sino que su relación terapéutica queda completamente rota.

Invitamos a leer con atención tanto los resultados de este estudio, como la discusión de los autores porque pensamos que sus hallazgos, aunque siguen sin ser determinantes (hacen falta más estudios con diseños similares a este), deberían inducir una reflexión profunda acerca de la conveniencia del tratamiento antipsicótico crónico y ser una base para iniciar otras vías terapéuticas alternativas.

 Paco Mtz.Granados.

Trabajos citados además de estudio comentado y entradas al blog referenciadas

Moncrieff, J., & Leo, J. (2010). A systematic review of the effects of antipsychotic drugs on brain volume. Psychological Medicine (40), 1409-1422.

2 comentarios:

  1. Los resultados de este estudio deberían conducir inmediatamente a que los ministerios de salud promovieran ensayos clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego, y a largo plazo, en los que se determinara el verdadero valor de las terapias de mantenimiento con antipsicóticos (y con otros muchos psicofármacos). Se dan demasiadas cosas por sabidas, pero generalmente se olvida del doble origen de la palabra "fármaco": remedio y veneno. Además, tratamiento y tratamiento farmacológico no son sinónimos, lo segundo es solo parte de lo primero. Y por último; hemos de reconocer que no tenemos remedios farmacológicos para todo, es más, no tenemos para casi ninguno de los problemas de salud mental.

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  2. Los ensayos actuales sobre el tema, más que ilustrar sobre los beneficios de la terapia de mantenimiento, muestran un daño por el uso continuado de antipsicóticos que se evidencia en los problemas de retirada

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