Síndrome de Angelman, a propósito de un caso

Síndrome de Angelman, también llamado la marioneta feliz, fue por primera vez diagnosticado por el pediatra ingles Harry Angelman en 1965 ^1,2. Es un trastorno genético (neurocongénito) que causa discapacidades del desarrollo y problemas neurológicos ³. Se caracteriza por el retraso mental, la marcha atáxica, la epilepsia, la ausencia de lenguaje o dificultad para hablar, el estado aparente y permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, fácilmente excitables con un aleteo de manos e intranquilidad motora ⁴. Las personas con este síndrome casi siempre tienen pelo rubio, piel clara con poca pigmentación y ojos azules ¹.

Su incidencia estimada es de 1 por cada 15000 - 20000 personas ^1,5.

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Angelman se hace generalmente sobre la base de la apariencia de la cara (prominentes: mentón, mandíbula y lengua; ojos profundos;  microcefalia, y achatamiento posterior de la cabeza), el comportamiento  (ataques de risas inapropiados, hiperactividad, problemas con sueño) y tipos epilépticos convulsivos de los niños ^{1, 5,6} y se confirma mediante el estudio de genética molecular gracias el test de metilación o el análisis de mutaciones de gen UBE3A. Una anormalidad en el cromosoma 15, puede confirmar el diagnóstico de la SA (deleción de la contribución materna a la región 15q11-q13 en 70% de casos) ^1,3,4. Alguna vez en unos sujetos con SA no existe ninguna alteración molecular ni citogenética (5-10%). A veces está alteración de cromosoma 15 puede ser relacionada con otros cuadros y los pacientes manifiestan un patrón de las convulsiones peores, el retraso mental más grave y microcefalia ¹.

tratamiento

Síndrome de Angelman es una enfermedad que no tiene cura, pero algunos de sus síntomas como por ejemplo la epilepsia pueden ser controlados con los medicamentos antiepilépticos. Los fármacos que se prescriben incluyen: el valproato de sodio (Depakine), clonazepam (Rivotril), lamotrigina (Lamictal) y carbamazepina (Tegretol) ⁵. Los estudios muestran que unos fármacos actúan mejor y otros peor. Valproico solo o con clonazepam dan los mejores resultados en el control de crisis. La epilepsia mioclónica fue mejor controlada con valproico y etosuximida. Al contrario la carbamazepina, la oxcarbazepina  y la vigabatrina empeoran la epilepsia. En pequeñas muestras de pacientes con Síndrome de Angelman resistentes a los medicamentos antiepilépticos, se obtuvieron buenos resultados con el topiramato y la etosuximida. Lamotrigina fue usada en los pacientes con todos tipos de epilepsia que no habían respondido con fármacos enumerados anteriormente. Como última opción para tratar convulsiones se puede usar la dieta cetogenica ¹.

En un 36-40% de los sujetos con SA que presentan la epilepsia, se usa uno o más fármacos anticonvulsivos. La monoterapia se ha considerado como el tratamiento ideal para la epilepsia debido a la reducción de efectos secundarios pero en caso de sujetos con Sindrome de Angelman algunos autores comentan que 15% de los pacientes con la epilepsia no responden bien al tratamiento y 77% no están controlados cuando toman solo un fármaco ⁷.

Muchos niños presentan trastornos de sueño (dificultades para conciliar el sueño o se despiertan frecuentemente durante la noche). Este problema suele ser resuelto por el suministro de un medicamento que incrementa el sueño como la melatonina ^4,5.

Caso clínico

El paciente S.C. muestra las semejanzas con el Síndrome de Angelman. Es un varón de 32 años, con retraso mental importante (psicomotor). Le abandonó su madre cuando él tenía 2 años. Desde este tiempo ha sido escolarizado en distintos centros. La persona que se encargó de él, fue la compañera sentimental de su padre. Presenta déficit mental moderado - grave. Tiene  dificultades para caminar (inestabilidad en la marcha y leve limitaciones en movilización). Antes necesitaba una silla de ruedas con el objetivo de evitar lesiones o cuando salía del centro con sus amigos. Tiene tendencia a correr en lugar de caminar. Presenta escaso control de impulsos. Cuando se enfada muestra agresiones (físicas y verbales) o irritabilidad. En casi todas ocasiones necesita ayuda, como por ejemplo afeitarse, peinarse y la vestimenta. Pero también presenta suficiente autonomía: come solo, tiene los hábitos de limpieza, pasea solo por el área del centro. Tiene muy buena relación con el personal, respeta las instalaciones del Centro y cuida sus cosas. Le gusta hacer las actividades si se les presentan como un juego. Cada día va al taller donde hace manualidades, agrupa las piezas por el tamaño o color y mira en la tele las noticias. También le gusta hacer allí la gimnasia. Le cuesta mucho ensartar las piezas en cordones. Prefiere la compañía de las chicas de residencia. Le encantan las salidas a la playa e interesan los coches de manera que cuando alguien llega al hospital él siempre se acerca al conductor y empieza a hablarle. En su tiempo libre suele echar un vistazo a las revistas de coches. Usa un lenguaje simple, primario, pero no disgregado. No sabe contar, leer ni escribir. Tampoco es consciente qué es más temprano la mañana o la tarde (no tiene orientación temporal). Sin embargo posee la orientación espacial, pero solamente en la zona del Centro. Cuando sale fuera del hospital, durante las excursiones, está muy atento, para no perderse. Siempre toma su medicación, pero no sabe por qué. Desde octubre de 2003 en su historial de la enfermedad aparece diagnosticada la epilepsia generalizada. A su ingreso con la fecha del 20.05.2004 tomó Trileptal (oxcarbazepina) 300mg 1-1-0-1, Tranxilium (clorazepato dipotásico) 50 mg 1-1-0-1, Nemactil (periciazina) gotas 5-5-0-5. A partir del 16.09.2004, según el informe clínico, tomó Trileptal (oxcarbazepina) 600mg 1-1-1, Nemactil (periciazina) gotas 12-12-12, Tranxilium (clorazepato dipotásico) 50mg 1-1-1, Diacepam 1-1-1. Presenta la alergia a los siguientes fármacos: haloperidol, meleril y risperdal. Además tiene otros problemas de salud como la miopía, la audición aparente y las piernas valgas. El tratamiento actual figura en la Tabla 1 y 2, donde se compara con la  Dosis Definida Diaria ⁸ y la dosis máxima en la ficha técnica ⁹.

Nombre del fármaco	Principio activo	ATC 8	Posología	DDD 8	DDD paciente
Depakine Crono 300mg	valproico	N03	0-1-0-0	1500mg	2,2
Depakine Crono 500mg	valproico	N03	2-2-2-0
Tegretol  200 mg	carbamazepina	N03	1-0-1-0	1000mg	1,4
Tegretol  400 mg	carbamazepina	N03	1-1-1-0
Zyprexa 10 mg	olanzapina	N05	1-0-1-0	10mg	2

Tabla 1. Medicación prescrita al paciente

La carga de medicación antipsicótica seria 2 DDD, que es equivalente 600mg de clorpromazina /día.

Fármaco	Dosis máxima diaria/Rango terapéutico	Dosis prescrita
valproico	2400 mg	3300 mg
carbamazepina	1600 mg	1400 mg
olanzapina	20 mg	20 mg

Tabla 2. Relación entre la dosis máxima del principio activo y la dosis prescrita

Como se puede ver, la dosis prescrita en caso de la Depakine (valproico) es mucho más alta que la dosis máxima diaria. Esto puede explicarse por las interacciones de valproico y carbamazepina, como se muestra en la tabla 3 ¹⁰.

Tabla 3. Interacciones de medicamentos

Fármacos	Efecto	Gravedad
carbamazepina + olanzapina	carbamazepina puede disminuir los niveles o efectos de olanzapina por que afecta a la enzima  metabólica hepática  CYP1A2	Significativa
carbamazepina + valproico	valproico puede incrementar los niveles plasmaticos de carbamazepina por el mecanismo metabólico  (inhibidor metabolico)	Significativa
	valproico puede incrementar o disminuir  los niveles plasmaticos de carbamazepina ( y viceversa)  por el mecanismo de desplazamiento de la unión a los proteínas plasmáticas	Significativa
	carbamazepina disminuye los niveles de ácido valproico; es un inductor de metabolismo.	Significativa

Tabla 4. Indicaciones y reacciones adversas  de los  fármacos.

Fármaco	Indicaciones	Reacciones frecuentes
valproico	Epilepsias generalizadas o parciales,  tratamiento de episodios maniacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado o no se tolera	molestias gastrointestinales, incremento de peso,  anemia, trombocitopenia,  temblor, trastornos extrapiramidales, estupor, somnolencia, convulsiones, hipersensibilidad, alopecia transitoria.
carbamazepina	Epilepsia,  manía y tto. profiláctico de la enfermedad maníaco depresiva, neuralgia esencial del trigémino,  neuralgia esencial del glosofaríngeo, sd. de abstinencia al alcohol	somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia.
olanzapina	Esquizofrenia,  trastorno bipolar, tto. del episodio maníaco de moderado a grave	somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas

En la tabla 4 se ha revisado las indicaciones de fármacos y sus efectos adversos más frecuentes ⁹. En cuanto a las indicaciones hay que ver que en el caso de olanzapina se usa el tratamiento  “off-label”, (fuera de indicación), pero su uso podría justificarse por las conductas agresivas                   o impulsivas.

Analizando los resultados de las ultimas bioquímicas se puede ver que el paciente tiene anemia leve (disminuidos: el número los hematíes, la concentración de hemoglobina y el hematocrito), disminuidos: el número de plaquetas, concentración de creatina y HDL. La concentración de triglicéridos esta aumentada. En orina tiene presentes leucocitos y cuerpos cetonicos. Todo esto podría explicarse por efectos adversos de los fármacos que toma el paciente. Ácido valproico, por ejemplo, produce anemia y trombocitopenia ⁹. El aumento de los triglicéridos puede ser una de las reacciones adversas de carbamazepina y de olanzapina ⁹. Se podría considerar una sustitución carbamazepina por clonazepam, con el objetivo de disminuir los efectos adversos y aumentar el beneficio terapéutico (sería mejor para control de la epilepsia) ^1,4. Hay que añadir que las concentraciones plasmáticas de ácido valproico y carbamazepina están dentro del rango terapéutico.

Se realizó también un algoritmo para estimar la probabilidad de la causalidad de trombocitopenia y dislipidemia.

Tabla 5. Algoritmo de Naranjo.

	SI	NO	NS	Trombocitopenia	Dislipidemia
1. ¿Existen notificaciones   concluyentes sobre esta reacción?	+1	0	0	1	1
2. ¿Se produjo la RA después de administrar el fármaco sospechoso?	+2	-1	0	2	2
3. ¿Mejoró la RA tras suspender la administración del fármaco o tras administrar un antagonista especifico?	+1	0	0	0	0
4. ¿Reapareció la RA tras readministración del fármaco?	+2	-1	0	0	0
5. ¿Existen causas alternativas (diferentes del  fármaco) que podrían haber causado la reacción por sí misma?	-1	+2	0	2	-1
6. ¿Reapareció la RA tras administrar placebo?	-1	+1	0	0	0
7. ¿Se detectó el fármaco en la sangre (o en otros fluidos) en concentraciones tóxicas?	+1	0	0	0	0
8. ¿Fue la reacción más severa al aumentar la dosis o menos severa al disminuirla?	+1	0	0	0	0
9. ¿Tuvo el paciente alguna reacción similar causada por el mismo fármaco u otro semejante en cualquier exposición anterior?	+1	0	0	0	0
10. ¿Se confirmó el acontecimiento adverso por cualquier tipo de evidencia objetiva?	+1	0	0	1	1
	Total:			6	3

Puntuación de la reacción adversa según Algoritmo de Naranjo:

1) Trombocitopenia: 6 - Probable

2) Dislipidemia: 3 – Posible (se resta un punto, ya que tanto carbamazepina como olanzapina pueden causarla)

Comparando las características del Síndrome de Angelman y las del paciente se puede observar semejanzas y diferencias. El sujeto presenta retraso mental importante y posee diagnóstico de epilepsia generalizada. Tiene problemas con la movilización y a consecuencia de ello anda como un “patito” con los brazos elevados. Es un chico muy alegre, sonriente, educado y le encanta salir fuera del Centro como por ejemplo a la playa o al parque. Como casi todas las personas con Síndrome de Angelman, él es rubio y tiene piel clara y ojos azules. Se distrae muy fácilmente y presenta inquietad psicomotora (hiperactividad). Le gusta el contacto directo con la gente. También le encanta comer  mucho.

En cuanto a las diferencias, se puede apreciar que es una persona que se comunica bastante bien, aunque usa un lenguaje primario. Algunos autores muestran que las personas con este síndrome no siempre presentan problemas con la comunicación y hablan suficientemente claro ². Otra característica que no cuadra con el SA es el no tener prácticamente problemas con el sueño. El insomnio es uno de los problemas típicos del SA que se trata con melatonina ⁴. Pero  S toma un antipsicótico sedante a dosis altas por la noche. Tampoco se sabe si a él le gusta el agua, porque aunque ha ido a la playa, nunca ha tenido la posibilidad de ir a la piscina o de mojarse en el  mar.

Para diagnosticar correctamente al paciente y excluir otros síndromes es necesario hacer un estudio de la genética molecular.

  Atención farmacéutica

Tipo de problema	Descripción de problema	Prioridad	Objetivo	Acción propuesta	Resultado esperado	Revisión del plan
Trombocitopenia	Altas dosis de valproico disminuyen los niveles de plaquetas (reacción adversa 9). Existe riesgo de hemorragias: epistaxis, gingivorragia equimosis, petequias, hematomas.	Alta	Obtener niveles normales de plaquetas o mejorar trombocitopenia	Retirar la carbamazepina (inductor enzimático del metabolismo de valproíco, que obliga a aumentar la dosis para mantener niveles plasmáticos) con la finalidad de evitar  reacciones adversas asociadas a valproico y sus metabolitos. Disminuir la dosis del valproico como mínimo hasta la dosis máxima diaria. Monitorizar los niveles plasmáticos del valproico.	Obtener el valores del plaquetas normales o trombocitopenia más leve Vigilar posible reaparición de crisis epilépticas durante o  tras retirada de carbamacepina.	Problema resuelto/ no resuelto: si existe el riesgo alto de hemorragias graves o recuento es menor que 20.000/mm³ considerar la transfusión de plaquetas Si reaparecen crisis, ensayar el empleo de un anticonvulsivante alternativo (p.e.: clonazepam) asociado a valproato en lugar de carbamazepina)
Dislipidemia	Reacción adversa. Por uso de antipsicótico (olanzapina) y carbamazepina el paciente tiene los triglicéridos altos 9.	Media	Disminuir si es posible, los niveles de triglicéridos, porque altos niveles, aumentan riesgo de enfermedades cardiovasculares.	Ensayar reducción de dosis de olanzapina, la agresividad acualmente ha desaparecido Sustituir carbamazepina por clonazepam. (en caso de reaparición de crisis durante o tras su retirada). Según su ficha técnica clonazepam está indicado en las epilepsias y los estudios muestran su efectividad con valproico.	Se obtiene valores de lípidos normales, porque clonazepam no aumenta TG o más bajos, (cuando el paciente estaba con carbamazepina), porque olanzapina también aumenta los niveles de TG y colesterol	Problema resuelto/ no resuelto: aumentar actividad física y disminuir la grasa en la dieta del paciente. Considerar el tratamiento con estatinas si TG y colesterol se elevan y se mantienen altos mucho tiempo.

Bibliografía:

1) Fiumara A; Pittalá A; Cocuzza M; Sorge G. Epilepsy in pacients with Angelman syndrome Italian Journal of Pediatrics 2010; 36: (31):2-6

2) Clayton-Smith J; Laan L. Review article Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic  aspects J.Med. Genet. 2003; 40:87-95

3) http://sindrome.info/angelman/

4) Galván-Manso M;  Campistol J. Sindrome de Angelman: características físicas y fenotipo conductual en 37 pacientes con diagnóstico genético confirmado. Rev Neurol ; 2002; 35: 425-429

5) http://www.espaciologopedico.com/articulos/articulos2.php?Id_articulo=147

6) Buggenhout G.;   Fryns J.  Practical Genetics. Angelman syndrome; European Journal of Human  Genetics. 2009; 17: 1367-1373

7) Leung H; Ring H. Invited review. Epilepsy in four genetically determined syndromes of intellectual disability. Journal of Intellectual Disability Reached 2013; 57: 3-20

8) ATC/DDD Index 2013 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology http://www.whocc.no/atc_ddd_index/

9) Página web de la Agencia Española del Medicamento, fichas técnicas de cada principio activo http://www.aemps.gob.es/cima

10) Multi-drug interaction cheker from Medscape reference http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

Edyta KInga Piegza (Estudiante 4º de Farmacia UMH)

Revisado por Emilio Pol (Doctor en Farmacia)