El aripiprazol intramuscular depot como tratamiento de mantenimiento en pacientes con esquizofrenia: Un ensayo clínico de 52 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Autora: Isabel
Cabezas Macián. Licenciada en Farmacia.
Fase I (4-6 semanas): Estudio abierto. Se realizó una conversión oral de los pacientes, es decir, a los sujetos tratados con otros antipsicóticos se les pauta una monoterapia oral de aripiprazol mediante visitas semanales.
Se realizó una titulación cruzada del antipsicótico previo con el aripiprazol de la siguiente manera: Iniciando la primera semana con una dosis de aripiprazol de 5mg/d, e incrementando a 10mg/d la segunda semana, manteniendo en ambas semanas la dosis del antipsicótico previo, en la tercera y cuarta semana se disminuye la dosis del antipsicótico previo, suspendiéndose éste mismo al final de la cuarta, quinta o sexta semana.
Fase II (duración comprendida de 4-12 semanas): Estudio abierto. Los sujetos fueron valorados dos veces a la semana y estabilizados con tratamiento oral, únicamente de aripiprazol, comprendido en 10-30mg/d (dosis modificable) los pacientes que cumplieron los criterios de estabilidad durante 4 semanas consecutivas, pasaron a la siguiente fase.
Fase III (12-36 semanas): Es la fase de estabilización IM-depot. Los pacientes fueron asignados a un simple ciego con inyección de 400mg depot, además continuaron con tratamiento oral (10-20 mg/d) durante dos semanas para mantener las concentraciones plasmáticas y para asegurar una transición suave entre la oral y la formulación de liberación prolongada. Basado en la tolerabilidad pueden disminuir de forma individualizada a 300mg o volver a 400 mg si fuese necesario. Los pacientes estables continúan en la siguiente fase.
Fase IV (hasta 52 semanas): En la última fase fueron en una proporción (2:1) fármaco frente a placebo, se administran cada cuatro semanas, en el caso del aripiprazol, la dosis considerada mejor enla fase III.
Hubieron una serie de fármacos prohibidos durante el ensayo y que se eliminan en el cribado : Antidepresivos, estabilizadores del humor, otros antipsicóticos.
Otros que sí están permitidos: Benzodiazepinas (máx. 6mg/d), anticolinérgicos (≤4mg/d). Aunque nunca debía administrarse previamente a la aplicación de las escalas de valoración: 8 horas en el caso de las benzodiazepinas o 12 horas con los anticolinérgicos.
Pero existen diferentes puntos problemáticos en este ensayo clínico:
Si nos fijamos en los países donde se ha realizado el estudio dilucidamos un problema ético, ya que probablemente este fármaco no podrá ser usado, por su coste, en estos países (en desarrollo). Aripiprazol oral presenta actualmente uno de los precios más elevado entre los antipsicóticos orales disponibles, y los preparados inyectables de larga duración (depot) de antipsicóticos atípicos sulen ser notablemente mas caros en coste por DDD que las versiones orales previas.
Por otro lado, en cuanto al método del ensayo clínico, es cuestionable el cambio del tratamiento de los pacientes estables. Como los pacientes son randomizados a continuar con el fármaco o placebo después de un tiempo de permanecer estables con el uso del fármaco, lo que están midiendo verdaderamente es el efecto de la retirada en lugar de la estabilización con el fármaco, es decir, la eficacia del fámaco. Realmente se trata de un ensayo para causar daño, al retirar el fármaco. Lo que se aprecia en la sobrevaloración previa del fármaco, ya que deciden randomizarlo 2:1 frente al placebo. Parten de la hipótesis de que es mejor continuar con el fármaco, o lo que es lo mismo, que cambiarles a placebo bruscamente les causará daño. En los ensayos clínicos es importante tener en cuenta la seguridad del paciente, habiendo algunos puntos dudosos como la retirada del antipsicótico que les mantenía estables de recaídas.
La administración de benzodiazepinas como medicación permitida de rescate puede difuminar los efectos secundarios y enmasacara ineficacia. El numero de sujetos de cada rama de tratamiento que necesitan este rescate es una variable importante a tener en cuenta, que no se indica.
Este estudio sería útil en cuanto a la farmacovigilancia pero no se indica la periodicidad de exploración de para control y seguimiento de los efectos secundarios. Tampoco se utiliza una lista guía de efectos adversos a detectar, por ejemplo de los previamente detectados con aripiprazol oral y con otros antipsicoticos de inyectables de liberación sostenida. Cuando informa de los efectos adversos solo nombra los que ocurren en más del 5% de los pacientes. Relacionado con esto, otro sesgo que se aprecia es el utilziar varios nombres para un mismo efecto adverso (por ejemplo: temblor y parkinsonismo), con lo que el total de pacientes en cada categoria se reduce, es decir se diluye la frecuencia del efecto adverso, pasando desapercibido.
Los efectos adversos más graves (dos muertes, un intento de suicidio y tres casos de ideación suicida) se produjeron solo en el grupo con el aripiprazol.
En ningún momento nos habla del cálculo del tamaño muestral o de como se randomizó (centralizado o no). La pédida de sujetos durante el ensayo fueron considerables.
La selección de la población a estudiar es excesivamente acotada ya que solo forman parte del estudio los pacientes con una sintomatología previamente definida, que se mantinen estable tras diversos cambios. Esta población no se parece a la que debiera recibir el fármaco, si este llegara a comercializarse. ¿Sería aceptable cambiar el tratamiento a pacientes estables sin síntomas o con síntomas de baja intensidad?.
INTRODUCCIÓN
El arpiprazol es un antipsicótico atípico de nueva
generación con un perfil diferente de fijación a receptores de
neurotransmisores, lo que resulta teóricamente en unos efectos adversos más
tolerables.
Una de las principales ventajas de la inyección
intramuscular depot es la comodidad de los pacientes no susceptibles de medicación oral.
Las principales características del aripiprazol son:
-
Agonista parcial de los receptores D2/D3
(Asociado a un bajo riesgo de hiperprolactinemia)
-
Agonista parcial del receptor 5-HT1A
-
Antagonista 5-HT2A
-
Bajo potencial de trastornos metabólicos,
seguridad y eficacia oral.
Recientemente
se ha publicado un estudio con una formulación inyectable de liberación
prolongada de aripiprazol (1), el cual paso a comentar.
OBJETIVO
Evaluar la eficacia y tolerabilidad de una inyección IM de
larga duración de aripiprazol como tratamiento de mantenimiento en adultos con
esquizofrenia (DSM-IV-TR).
MÉTODO
Pacientes externos entre 18-60 años con un diagnóstico de
esquizofrenia de al menos 3 años que requerían tratamiento crónico
antipsicótico, con una historia de síntomas exacerbados o recaídas cuando no
reciben la medicación.
El ensayo clínico multicéntrico realizado en 108 centros de
Estados unidos, México, Argentina, Bulgaria, Rumanía, Rusia, India, Taiwán,
Malasia y Filipinas, consta de una fase de cribado y cuatro fases de tratamiento:
Fase cribado (duración entre 2-42 días): En la
que se determinó la elegibilidad de los pacientes de estudio. Fase I (4-6 semanas): Estudio abierto. Se realizó una conversión oral de los pacientes, es decir, a los sujetos tratados con otros antipsicóticos se les pauta una monoterapia oral de aripiprazol mediante visitas semanales.
Se realizó una titulación cruzada del antipsicótico previo con el aripiprazol de la siguiente manera: Iniciando la primera semana con una dosis de aripiprazol de 5mg/d, e incrementando a 10mg/d la segunda semana, manteniendo en ambas semanas la dosis del antipsicótico previo, en la tercera y cuarta semana se disminuye la dosis del antipsicótico previo, suspendiéndose éste mismo al final de la cuarta, quinta o sexta semana.
Fase II (duración comprendida de 4-12 semanas): Estudio abierto. Los sujetos fueron valorados dos veces a la semana y estabilizados con tratamiento oral, únicamente de aripiprazol, comprendido en 10-30mg/d (dosis modificable) los pacientes que cumplieron los criterios de estabilidad durante 4 semanas consecutivas, pasaron a la siguiente fase.
Los criterios de estabilidad son:
1.
Pacientes externos
2.
Puntuación total de la PANSS ≤ 80
3.
Ausencia de síntomas psicóticos específicos
medidos con la escala de la PANSS. Puntuación de cada ítem: Desorganización
conceptual, suspicacia, comportamiento alucinatorio, contenido del pensamiento
inusual ≤ 4
4.
Impresiones globales clínicas-gravedad de la
enfermedad, escala CGI-S ≤4. Moderadamente enfermos
5.
Riesgo suicida, puntuación CGI-SS ≤2 levemente
suicida, CGI-SS ≤5 mínimamente empeorado.
Fase III (12-36 semanas): Es la fase de estabilización IM-depot. Los pacientes fueron asignados a un simple ciego con inyección de 400mg depot, además continuaron con tratamiento oral (10-20 mg/d) durante dos semanas para mantener las concentraciones plasmáticas y para asegurar una transición suave entre la oral y la formulación de liberación prolongada. Basado en la tolerabilidad pueden disminuir de forma individualizada a 300mg o volver a 400 mg si fuese necesario. Los pacientes estables continúan en la siguiente fase.
Fase IV (hasta 52 semanas): En la última fase fueron en una proporción (2:1) fármaco frente a placebo, se administran cada cuatro semanas, en el caso del aripiprazol, la dosis considerada mejor en
Hubieron una serie de fármacos prohibidos durante el ensayo y que se eliminan en el cribado : Antidepresivos, estabilizadores del humor, otros antipsicóticos.
Otros que sí están permitidos: Benzodiazepinas (máx. 6mg/d), anticolinérgicos (≤4mg/d). Aunque nunca debía administrarse previamente a la aplicación de las escalas de valoración: 8 horas en el caso de las benzodiazepinas o 12 horas con los anticolinérgicos.
ENDPOINT PRIMARIO: Tiempo hasta exacerbación de síntomas
psicóticos indicadores de recaída inminente. Definido como:
1. Empeoramiento clínico, midiendo
como el aumento en las escalas, CGI (≥5) y PANSS (un aumento > 4 en la
puntuación total con aumentos ≥2 en alguno de los ítems: desorganización
conceptual, conducta alucinatoria, suspicacia o contenido inusual del
pensamiento, o aumento de ≥4 en la suma de estos ítems.)
2. Hospitalización debido a un
empeoramiento de los síntomas psicóticos.
3. Riesgo de suicidio definido en
la escala CGI-SS
(puntuación de 4 –grave riesgo de suicidio- o 5 –intento de suicidio. En la
parte 1, o puntuación ≥6 -mucho peor - en
la parte 2)
4. Comportamiento violento (con
daño clínicamente significativo para si mismo o para otras personas, o daño a
las propiedades).
ENDPOINT SECUNDARIO: Proporción de sujetos con criterios de recaída
inminente en la fase IV. Otrasla puntuación
CGI-S .
Evaluación de seguridad: Evaluaciones de laboratorio hematología,
bioquímica en ayunas, urianálisis, prolactina sérica), exploración física, signos
vitales y control de peso, ECG, exploración del lugar de inyección, dolor en el
sitio de inyección (escala analógica visual), evaluación de síntomas
extrapiramiales con las escalas AIMS, SAS y BARS).
Análisis intermedios: Se programaron dos análisis intermedios cuando se alcanzaran
el 50% y el 75% de las “situaciones de recaída inminente”.
RESULTADOS
Eficacia
|
Resultados
depot
|
Resultados
placebo
|
|
Tasas “recaída inminente”
|
10%
|
39%
|
HR: 5,03; CI95%: 3,15-8,02)
|
Tiempo hasta “recaída
inminente”
|
Log-rank test p ≤0.0001
|
||
Razones
para asignar “recaída inminente”
|
|||
Empeoramiento según PANSS o
CGI
|
74.1%
|
86.8%
|
|
Hospitalización
|
25.9%
|
9.4%
|
|
Riesgo de suicidio
|
3.7%
|
1.9%
|
|
Comportamiento violento
|
3.7%
|
7.5%
|
|
Durante la fase de doble ciego las tasas de abandono del
tratamiento por cualquier razón distintas a la finalización del estudio fue de
24.9% para aripiprazol y 54% para placebo.
La tasa de efectos adversos emergentes durante la fase de
doble ciego fue 63.2% para grupo aripiprazol y 61.9% para el grupo placebo, no
hubo diferencias entre grupos salvo para temblor grupo aripiprazol 5.9% y 1.5%
en el placebo y se diagnosticó parkinsonismo en un 8.2 % en pacientes con
aripiprazol y 3% de pacientes con placebo. El consumo con anticolinérgicos también
fue distinto en los do grupos 16.7% en aripiprazol frente a 10.4% con placebo
Las conclusiones de los autores son : Aripiprazol depot es
un tratamiento efectivo de mantenimiento por distintas razones:
-
Tiempo de impedir recaídas
-
Tasas de recaídas más bajas
-
La no adherencia al tratamiento por casuística
de efectos adversos disminuye o se mantiene similar.
COMENTARIO
PERSONAL
La conclusión principal es que la inyección mensual de
aripiprazol depot puede ser un efectivo en el mantenimiento del tratamiento y
con ello mejorar la problemática de la adherencia en estos pacientes.Pero existen diferentes puntos problemáticos en este ensayo clínico:
Si nos fijamos en los países donde se ha realizado el estudio dilucidamos un problema ético, ya que probablemente este fármaco no podrá ser usado, por su coste, en estos países (en desarrollo). Aripiprazol oral presenta actualmente uno de los precios más elevado entre los antipsicóticos orales disponibles, y los preparados inyectables de larga duración (depot) de antipsicóticos atípicos sulen ser notablemente mas caros en coste por DDD que las versiones orales previas.
Por otro lado, en cuanto al método del ensayo clínico, es cuestionable el cambio del tratamiento de los pacientes estables. Como los pacientes son randomizados a continuar con el fármaco o placebo después de un tiempo de permanecer estables con el uso del fármaco, lo que están midiendo verdaderamente es el efecto de la retirada en lugar de la estabilización con el fármaco, es decir, la eficacia del fámaco. Realmente se trata de un ensayo para causar daño, al retirar el fármaco. Lo que se aprecia en la sobrevaloración previa del fármaco, ya que deciden randomizarlo 2:1 frente al placebo. Parten de la hipótesis de que es mejor continuar con el fármaco, o lo que es lo mismo, que cambiarles a placebo bruscamente les causará daño. En los ensayos clínicos es importante tener en cuenta la seguridad del paciente, habiendo algunos puntos dudosos como la retirada del antipsicótico que les mantenía estables de recaídas.
La administración de benzodiazepinas como medicación permitida de rescate puede difuminar los efectos secundarios y enmasacara ineficacia. El numero de sujetos de cada rama de tratamiento que necesitan este rescate es una variable importante a tener en cuenta, que no se indica.
Este estudio sería útil en cuanto a la farmacovigilancia pero no se indica la periodicidad de exploración de para control y seguimiento de los efectos secundarios. Tampoco se utiliza una lista guía de efectos adversos a detectar, por ejemplo de los previamente detectados con aripiprazol oral y con otros antipsicoticos de inyectables de liberación sostenida. Cuando informa de los efectos adversos solo nombra los que ocurren en más del 5% de los pacientes. Relacionado con esto, otro sesgo que se aprecia es el utilziar varios nombres para un mismo efecto adverso (por ejemplo: temblor y parkinsonismo), con lo que el total de pacientes en cada categoria se reduce, es decir se diluye la frecuencia del efecto adverso, pasando desapercibido.
Los efectos adversos más graves (dos muertes, un intento de suicidio y tres casos de ideación suicida) se produjeron solo en el grupo con el aripiprazol.
En ningún momento nos habla del cálculo del tamaño muestral o de como se randomizó (centralizado o no). La pédida de sujetos durante el ensayo fueron considerables.
La selección de la población a estudiar es excesivamente acotada ya que solo forman parte del estudio los pacientes con una sintomatología previamente definida, que se mantinen estable tras diversos cambios. Esta población no se parece a la que debiera recibir el fármaco, si este llegara a comercializarse. ¿Sería aceptable cambiar el tratamiento a pacientes estables sin síntomas o con síntomas de baja intensidad?.
Referencias
Kane J.M.; Sanchez R.; Perry P.P.; Jin N.; Johnson
B.R.; Forbes R.A.; McQuade R.D.; Carson W.H.; and Fleischhacker W.W. Aripiprazole Intramuscular Depot as
Maintenance Treatment in Patients With Schizophrenia: A 52-Week, Multicenter,
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychiatry 2012;73(5):617-624. Accesible en: http://article.psychiatrist.com/dao_1-login.asp?ID=10007871&RSID=7985394666163
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