viernes, 7 de agosto de 2009

Estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo de paliperidona frente a quetiapina en pacientes con esquizofrenia exacerbada

Los autores de este estudio (1) tienen como objetivo la comparación de dos fármacos antipsicóticos en pacientes que sufrieron crisis esquizofrénicas exacerbadas. Estos dos fármacos fueron la paliperidona de liberación sostenida (el fármaco antipsicótico que ha sido aprobado más recientemente) y la quetiapina (el antipsicótico más prescrito).
La paliperidona es un metabolito activo de la risperidona y, a diferencia de ésta última no es necesario una escalada tan progresiva de la dosis.
El diseño del estudio utilizado fue doble ciego, randomizado, con placebo como control, que tuvo una duración de 6 semanas y que se dividió en 2 fases:
-Una primera fase de 2 semanas de duración en la que los pacientes recibían los fármacos estudiados en MONOTERAPIA.
-Una segunda fase de 4 semanas de duración (llamada fase aditiva) en la cual los pacientes podrían recibir medicación psicotrópica adicional (incluidos también antipsicóticos)
Participaron un total de 399 pacientes en el estudio procedentes de diversos países (India, Ucrania, Rusia y EEUU) que firmaron el consentimiento informado, los pacientes que no fueron capaces de comprometerse voluntariamente fueron excluidos de dicho estudio. En los criterios de inclusión los pacientes debían tener una edad comprendida entre 18 y 65 años y que tuvieran un diagnóstico de esquizofrenia (paranoide, desorganizada o de tipo indiferenciada) y que tuvieron exacerbaciones agudas, hostilidad, excitación, tensión… y que requirieron hospitalización.
Se excluyeron de este estudio los pacientes que padecieron retraso mental pero no se excluyeron personas con síntomas psicóticos agudos o esquizofrénicos por el uso de sustancias de abuso, también fue motivo de exclusión haber tomado como tratamiento previo antes de alguno de los 2 fármacos en estudio o risperidona. Sensibilidad a alguno de estos 3 fármacos tratamientos con antipsicóticos depot dentro de 1 ciclo anterior

MEDICACION CONCOMITANTE:
El uso de otros antipsicóticos fue prohibido en la fase de monoterapia excepto lorazepam inyectable, amobarbital sódico, midazolam según fuera necesario para agitación severa o inquietud, zaleplon, zoplicona o zolpidem para el insomnio y la benzotropina mesilato o equivalentes para los desordenes de movimientos.
En la fase de terapia aditiva se permitió añadir a los 2 fármacos en estudio de manera adicional medicación psicotrópica (incluida antipsicóticos) excepto risperidona y otras prohibiciones específicas de medicamentos: fármacos que interaccionan con el citocromo P-450 isoenzima CYP3A4, litio, medicamentos de venta libre a base de plantas que tengan efectos psicotrópicos y fármacos que prolonguen el intervalo QTc.

ANALISIS Y DOSIFICACION:
La randomización de los pacientes se asigno en proporción 2:2:1 (paliperidona, quetiapina, placebo) la randomizacion fue estratificada en bloques de 5 y la asignación fue hecha mediante un sistema centralizado de voz interactiva. Toda la medicación fue enmascarada en forma de cápsulas, incluido el placebo.
La paliperidona de liberación sostenida se inició con una dosis de 6mg (días 1-3) y se incrementó a 9 mg en el día 4, con un aumento opcional a 12 mg en el día 8.
La quetiapina se inició con una dosis de 50 mg/día en el día 1, que se dobló a 100 mg/día en el día 2, 200 mg/día día 3, 400mg/día día 4 y 600 mg/día en el día 5, con un incremento de dosis opcional de 800 mg/día permitido en el día 8. Durante la fase de terapia adicional, los pacientes continuaron con la dosis recibida en el día 14.

MEDIDAS DE RESULTADO
La medida primaria de resultado fue el cambio de la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos). Basado en esta medida primaria, la comparación se realizó entre la paliperidona de liberación sostenida y la quetiapina. El estudio presenta un poder ≥90% y una significación ≤0’05. El análisis de la covarianza (con el tratamiento y el lugar como factores de referencia) se usó en la comparación con la última observación (LOCF).
Se definió respuesta al tratamiento como una reducción ≥ 30% y una puntuación en la CGI-C de 1 ó 2. Los resultados categóricos se analizaron usando el test de Chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. Cualquier causa de suspensión del tratamiento se resumió usando la curva de supervivencia de Kaplan-Meier.

RESULTADOS
Un total de 399 pacientes fueron asignados mediante randomización con tratamiento de paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo. La línea basal de características de gravedad y demográficas fue comparable entre los grupos.
Los resultados obtenidos en la fase de monoterapia podemos destacar que las tasas de finalización de la 1ª fase del tratamiento con paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo fueron de 87.5% 84.9% y 82.5% respectivamente.
Los resultados de la última observación llevada a cabo demostraron que la mejora fue mayor con paliperiodona de liberación sostenida que con quetiapina y con placebo.
El objetivo principal del estudio fue la mejora de la eficacia de la paliperidona frente a la quetiapina. La mejora de paliperidona respecto quetiapina es de -6.3 puntos PANSS; y entre paliperidona y placebo de -8,4 puntos, sobre una puntuación basal de 105.
Se produjeron cambios significativamente mayores con palipridona que con quetiapina en 4 de las 5 subescalas del sistema PANSS, los síntomas negativos, positivos, pensamientos desorganizados y la hostilidad y excitación fueron mejores con el uso de la paliperidona de liberación sostenida que con quetiapina o placebo (entre estos dos últimos no hubo diferencias significativas en ninguna medida). En los CGI-S y CGI-C paliperidona de liberación sostenida fue mejor que quetiapina y placebo, sin diferencias entre estos dos últimos.
Aunque en la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento paliperidona de liberación sostenida (40,1%) fue significativamente mayor que a placebo (27,5%) (p=0,022), no se encontraron diferencias al respecto entre paliperidona y quetiapina (31,2%), ni entre quetiapina y placebo.
Los pacientes que tuvieron medicación para el insomnio y la agitación durante la fase de monoterapia fue 44.3% 38.4% y 41.2% en paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo.

ESTUDIO COMPLETO
La tasa de suspensión del tratamiento fue mayor en quetiapina (33,3%) y placebo (36,3%) que en paliperidona (21,5%).
El uso de medicación adicional en la 2ª fase de la terapia que mas se prescribió fue la olanzapina y el haloperidol. Esta medicación se usaba para optimizar el tratamiento. La medicación adicional se prescribió en mayor proporción a los pacientes que usaban placebo . Los pacientes que se les administraron psicofármacos adicionales en los grupos paliperidona (52,9%) o quetiapina (55,4%) tuvieron una proporción similar de medicación adicional. En el grupo placebo el 66,7% recibieron psicofármacos adicionales.
La puntuación total de PANSS en la fase de terapia aditiva no fue significativamente diferente entre paliperidona y quetiapina, pero si entre ambas y placebo. Entre estos 3 grupos los cambios observados durante todo el período de estudio parece ser debido en gran parte a los cambios producidos en la fase de monotrerapia.


SEGURIDAD:
En la fase de monoterapia las interrupciones de tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron 5.0% con paliperidona, 4.4% con quetiapina y 5.0% con placebo. En todo el estudio los resultados de acontecimientos adversos fueron de 6.3%, 10.1% y 6.3% respectivamente.
Los efectos adversos más comunes durante la fase de monoterapia fueron temblor, somnolencia, insomnio y dolor de cabeza. Los efectos adversos mas comunes informados durante todo el estudio fueron temblor somnolencia, sedición, insomnio, hipertonía, discinesia y dolor de cabeza
En todo el periodo de estudio acontecimientos adversos graves ocurrieron a 13 pacientes que tomaron paliperidona (8.2%), 7 pacientes que tomaron quetiapina (4.4%), y 2 que tomaron placebo (2.5%). El efecto adverso más común informado fue la esquizofrenia (3.9, 1.9 y 0.09). Hubo una muerte por causa desconocida en el grupo placebo el paciente había dejado de tomar la medicación por falta de eficacia 9 días antes.
Los síntomas extrapiramidales (según la escala de Simpson-Angus) fueron mayores en la fase de monoterapia en paliperidona que con quetiapina, siendo en este último grupo similares a placebo. No hay diferencias significativas en la escala de BARNES respecto a la acatisia inducida por fármacos ni tampoco en la de movimientos anormales (AIMS)
Un dato a destacar fue que el uso de medicación antiparkinsoniana fue mayor en los pacientes que usan paliperidona de liberación sostenida respecto a los que usan quetiapina o placebo tanto en la fase de monoterapia como en el estudio completo.
También hubo cambios significativos en los niveles de prolactina en la fase de MONOTERAPIA 38.4 ng/ml con paliperidona de liberación sostenida, -10.9ng/ml con quetiapina y -8.9ng/ml con placebo. Hubo informes de acontecimientos adversos potencialmente relacionados con los niveles de prolactina en 4 pacientes del grupo de la paliperidona de liberación sostenida en la fase de monoterapia, dichos acontecimientos fueron hiperprolactinemia, disfunción eréctil, disfunción sexual. Quetiapina se asoció con cambios significativos en T3, T4 y niveles de TSH, indicativos de hipotiroidismo..
No se observaron cambios relevantes entre los 3 grupos en los análisis clínicos (incluidos lípidos y glucosa), ni en los signos vitales.
Existen diferencias significativas en el cambio medio de peso en los pacientes que usan paliperidona y placebo respecto a los que usan quetiapina (existe un aumento del peso medio en los pacientes que toman queitiapina mayor que e los otros 2 tipos) este cambio se produce tanto en la fase de monodosis como en el resto del estudio.

COMENTARIOS PERSONALESSe trata de un estudio randomizado, doble ciego y con placebo de control en el que se compara la paliperidona de liberación sostenida y la quetiapina, que consta de una primera fase de 2 semanas de monoterapia y una segunda fase de 4 semanas de terapia aditiva (se le añaden otros fármacos incluidos antipsicóticos). Este estudio presenta como objetivo ver como la mejora de los pacientes esquizofrénicos con brotes exacerbados es mayor en los pacientes que toman paliperidona que en los pacientes que toman quetiapina. Para ver las mejoras se usa la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos). La PANSS presenta 30 ítems con puntuación de 1-7, el rango de 30-210 siendo 210 la máxima puntuación, certificará el grado de mejora o empeoramiento de la enfermedad.

Tras leer el estudio se pueden sacar varias conclusiones así como sesgos y dilemas éticos. Uno de los datos a discutir en los métodos de inclusión es el tiempo sin medicación que tiene que llevar el paciente antes de empezar el estudio, los investigadores dan un mínimo de 7 días pero si fuera por ejemplo risperidona consta en el ciclo anterior aun se mantendrían niveles elevados de risperidona en el organismo al comenzar el tratamiento y durante varias semanas posteriores. Si la proporción de pacientes con risperidona consta previa fuera igual en los 3 grupos, este tendería a anular la diferencia respecto a paliperidona en eficacia, y a aumentarla respecto a seguridad.
También es muy discutible la gráfica de resultados en la fase de monoterapia (días 1-14)
Así como la fase de terapia aditiva (días 15-42). Por una parte la fase de monoterapia presenta a la paliperidona como el fármaco que en mejora en mayor medida los síntomas catalogados en la PANSS (hay un punto cuanto menos “sospechoso” en la curva de la quetiapina en el día 14 que dista mucho de la tendencia de dicha curva y que como consecuencia da una menor mejora en comparación con la paliperidona de liberación sostenida, que favorece a paliperidona, en detrimento de quetiapina. El estudio esta patrocinado por Ortho-Mcneil Janssen, laboratorio farmacéutico que comercializa la paliperidona.


Durante la fase de te terapia adicional (días 15-42) se produce un aumento de la mejora en los pacientes que toman quetiapina y a los que se le añade terapia psicotrópica adicional, es una mejora que llega a igualarse los resultados en ambos fármacos en estudio con la misma terapia psicotrópica adicional desde el día 28 hasta el final de estudio. Pero realmente la mejoría se lentifica en los dos grupos activos al iniciar la fase de politerapia,
¿Es correcto complicar el tratamiento, introduciendo incertidumbre, con la polifarmacia, si la monoterapia está funcionando y los pacientes mejoran?. ¿Qué objetivo puede tener esta maniobra?. Esto no esta claramente justificado en el estudio. ¿Es ético administrar placebo en pacientes que realmente están enfermos sabiendo que los fármacos en estudio mejoran la enfermedad?, ¿había dudas de la superioridad de alguno de los fármacos respecto de placebo?. Estos son puntos que quedan para la opinión personal de cada profesional pero a mí personalmente no me parece correcto usar placebo de control en pacientes que tienen enfermedades habiendo fármacos dentro del estudio con demostrada mejora sobre la enfermedad. Por otra parte la rama con placebo presenta también una mejoría sustancial, indicando que hay una proporción importante de pacientes que mejoran sin fármacos.
El estudio se diseñó a doble ciego, y los fármacos y placebo se enmascararon mediante encapsulación idÉntica, pero el artículo no menciona nada sobre la frecuencia de tomas. Paliperidona se administra una vez al día, pero quetiapina requiere dos administraciones al día. No se menciona cuantas administraciones diarias de placebo se hacen, ni si el grupo paliperidona recibe una dosis de placebo. Este punto puede suponer un escape del ciego, junto con el perfil tan diferente de efectos adversos que presentan ambos fármacos.

En lo que respecta al estudio en cuestión se me plantea una duda importante sobre si el mayor efecto en monoterapia de la paliperidona de liberación sostenida respecto a la quetiapina es lo suficientemente importante como para cambiar las pautas actuales de prescripción y más sabiendo que la fase de terapia aditiva se igualan los resultados de mejora obtenidos. Es en esta segunda parte del estudio donde queda reflejada que la terapia con quetiapina mas fármacos adicionales está resultando tan efectiva como paliperidona con fármaco adicional, en el tratamiento de crisis exacerbadas de esquizofrenia. Además, en esta 2º fase, el grupo inicialmente con placebo, en el que la mayoría de los pacientes recibe otro antipsicótico distinto a paliperidona y quetiapina, mejora paralelamente a los otros dos grupos.


(1) Canuso CM, Dirks B, Carothers J, Kosik-Gonzalez C, Bossie CY, Zhu Y, Damaraju CV, Kaali AH, Mahmoud R. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbaced schizophrenia. Am J Psychiatry, 2009; 166:691-701.
Artículo disponible en la biblioteca del Centro Socio-Asistencial Dr. Esquerdo. San Juan- Alicante, o en ajp.psychiatryonline.org

Resumido y comentado por: Miguel Mira, Beatriz Fernández y Alejandra Grau. Estudiantes de 5º curso, facultad de farmacia, UMH.

1 comentario:

  1. http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/reprint/166/6/691


    acceso directo al artículo a texto completo en formato pdf

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