Medicamentos como inductores al suicidio, estudio centrado en antidepresivos y anticonvulsivantes. Papel preventivo del farmacéutico. A propósito de un caso de acoso escolar.

 

Madelaine Novoa Andrés (Estudiante 5º curso, grado de Farmacia, UMH)

Emilio Pol Yanguas (Farmacéutico especialista, Doctor)

El suicidio. Aproximadamente 800.000 personas se suicidan cada año en el mundo, dando cuenta del 1,5% de todas las muertes, por tanto, es una de las 10 causas de muerte más frecuentes. Por cada muerte por suicidio hay 20 intentos, dando un total de 16 millones de intentos autolíticos y 160 millones de personas que expresan morir cada año.  

Se consideran conductas suicidas las siguientes:
o   Autolesión/gesto suicida: conducta potencialmente lesiva autoinflingida para la que existe evidencia, implícita o explícita, de que la persona no tiene la intención de matarse. La persona desea utilizar la aparente intencionalidad de morir con alguna finalidad. Este tipo de conducta puede no provocar lesiones, provocar lesiones o provocar la muerte (muerte autoinflingida no intencionada).
o   Pensamiento suicida: ideas recurrentes en las que el sujeto contempla la posibilidad de su muerte a sus padecimientos, puede o no considerar también como llevar a cabo su propia muerte, pero no ejecuta acción alguna encaminada a este fin.
o   Conducta suicida no determinada: conducta con grado indeterminado de intencionalidad suicida que puede resultar sin lesiones, con lesiones o causar la muerte (muerte autoinflingida con grado indeterminado de intencionalidad).
o   Intento de suicidio: conducta potencialmente lesiva autoinflingida y sin resultado fatal, para la que existe evidencia, implícita o explícita, de intencionalidad de provocarse la muerte. Dicha conducta puede provocar o no lesiones, independientemente de la letalidad del método.
o   Suicidio: muerte autoinflingida con evidencia implícita o explícita de que la persona tenía intencionalidad de autoprovocarse la muerte.
 
El padecimiento de enfermedad mental grave, el estado depresivo, la falta de apoyo social y el acceso de medios letales son los factores con más peso en el riesgo de suicidio. Se han desarrollado diversas herramientas para la evaluación del riesgo de suicidio, como el Patient Health Questionnaire PQH-9 (adjuntar) o la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), y su uso debe incorporarse selectivamente en la práctica clínica para la detección precoz en sujetos con factores predisponente y/o situaciones precipitantes. Los pacientes con mayor riesgo son los que tienen antecedentes de intentos suicidas, 439/100.000 habitantes-año, los sujetos recientemente (<3meses) dados de alta tras hospitalización psiquiátrica 178/1000 y los ancianos (>70 años). Entre las medidas de prevención está la dispensación de envases con cantidades reducidas de medicamentos de dispensación sin receta como paracetamol o dextropropoxifeno que se han empleado en casos de autoenvenenamiento intencional. Aunque los medicamentos se han empleado como terapia preventiva del suicidio, lo cierto es que la evidencia en que se apoya este uso procede de estudios observacionales, la mayoría de los presentan sesgos que los invalida, como los relacionados con el diseño anidado, o de antes y después, ya que el riesgo a prevenir no permanece estable en el tiempo.

En España la frecuencia de suicidios se mantiene relativamente estable en la población general, y en descenso en la población infantojuvenil. En 2000 se produjeron 3383 muertes por suicidio, de las cuales 281 fueron en menores de 25 años; mientras que en 2018 fueron 3538 suicidios de los cuales 167 fueron en menores de 25 años. En la Comunidad Valenciana murieron por suicidio 399 personas en 2018. En este año (2018) en España, la tasa de suicidio con medicamentos psiquiátricos fue de 11,02/1000 suicidios, muy por delante de la tasa de suicidios con narcóticos y psicodislépticos 1,13/1000, o con analgésicos no opiáceos y AINEs 0,85/1000. La tasa de suicidios con el resto de los medicamentos fue 67,25/1000. Los métodos más frecuentes de suicidio fueron ahorcamiento y defenestración que dieron cuenta de 466,8/1000 y 253,4/1000 suicidios. (https://www.ine.es/dyngs/INEbase/es/operacion.htm?c=Estadistica_C&cid=1254736176780&menu=ultiDatos&idp=1254735573175).
 
El suicidio implica un fracaso existencial y un drama para las personas que rodean al suicida. Los medicamentos son una frecuente herramienta de suicidio. Numerosas enfermedades especialmente mentales suponen un importante factor de riesgo de suicidio. Los psicofármacos son la principal herramienta del tratamiento de estos trastornos. Paradójicamente las autoridades sanitarias han realizado diversas advertencias relacionadas con el posible incremento del riesgo de suicido inducido por estos medicamentos.

Caso: Paquita tiene dos hijos adolescentes, uno de los cuales, Manuel, varón de 15 años, ha precisado de asistencia psiquiátrica debido a acoso por los compañeros del instituto, dada su condición sexual y su poca habilidad deportiva y cierto exceso de peso. Como consecuencia tenía frecuente absentismo escolar, atribuyendo molestias diversas, y ante la insistencia de los padres lloraba, realizaba fugas de casa, se había infringido autolesiones en los brazos y amenazas de suicidarse e incluso había ingerido en alguna ocasión varios comprimidos de paracetamol. Se le diagnosticó trastorno depresivo secundario al acoso, y se le prescribió escitalopram 20mg/día y topiramato 200mg/día. Como Manuel no parecía mejorar, Paqui decidió leer los prospectos de los medicamentos, en los que leyó las siguientes informaciones:

Prospecto de topiramato: “Un reducido número de personas que estaban siendo tratadas con fármacos antiepilépticos como topiramato® han tenido pensamiento de hacerse daño o matarse a sí mismos. Si en algún momento tiene estos pensamientos, contacte inmediatamente con su médico.” https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/69661/P_69661.html

Prospecto de escitalopram.” Pensamientos suicidas y empeoramiento de su depresión o trastorno de ansiedad. Si usted se encuentra deprimido y/o sufre un trastorno de ansiedad, puede en algunas ocasiones tener pensamientos en los que se haga daño o se mate a sí mismo. Éstos pueden ir aumentando al tomar antidepresivos por primera vez, puesto que todos estos medicamentos requieren un tiempo para empezar a hacer efecto, generalmente alrededor de unas dos semanas, aunque en algunos casos podría ser mayor el tiempo. Usted sería más propenso a tener este tipo de pensamientos: Si previamente ha tenido pensamientos en los que se mata a sí mismo o se hace daño. Si es un adulto joven. Información de ensayos clínicos ha demostrado un aumento del riesgo de conductas suicidas en adultos menores de 25 años con enfermedades psiquiátricas que fueron tratados con un antidepresivo. Si en cualquier momento usted tiene pensamientos en los que se hace daño o se mata a sí mismo, contacte con su médico o diríjase directamente a un hospital.  Puede ser de ayuda para usted decirle a un pariente o un amigo cercano que usted está deprimido o que tiene un trastorno de ansiedad y pedirle que lea este prospecto. Puede preguntarles si piensan que su depresión o trastorno de ansiedad ha empeorado. O si están preocupados por los cambios en su actitud. Niños y adolescentes, Escitalopram no deberá utilizarse normalmente en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Asimismo, debe saber que en pacientes menores de 18 años existe un mayor riesgo de efectos adversos como intentos de suicidio, ideas de suicidio y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) cuando ingieren esta clase de medicamentos. Pese a ello, su médico puede prescribir escitalopram a pacientes menores de 18 años cuando decida qué es lo más conveniente para el paciente. Si el médico que le corresponda ha prescrito escitalopram a un paciente menor de 18 años y desea discutir esta decisión, por favor, vuelva a su médico. Debe informar a su médico si alguno de los síntomas descritos anteriormente progresa o experimenta complicaciones cuando pacientes menores de 18 años están tomando escitalopram. A la vez, los efectos a largo plazo por lo que a la seguridad se refiere y relativos al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual de escitalopram en este grupo de edad todavía no han quedado demostrados.”  https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/71430/P_71430.html

Alarmada, Paqui acude a la farmacia solicitando hablar con Dña Farmaflores, la farmacéutica, a la que cuenta lo que ha leído en los prospectos de los medicamentos, y le pide consejo. Está preocupada, especialmente porque Manuel sigue con sus conductas igual o peor. En la anterior visita al centro de salud mental infantil había presentado el problema al Dr. Psiquiállejo, que minimizó la importancia e incluso aumento la dosis de ambos medicamentos, comento que quizás añadiría un inyectable mensual que ayudaría a controlar los impulsos. Dada la situación, la farmacéutica decidió como primera aproximación estudiar las fichas técnicas de ambos medicamentos en CIMA_AEMPS (acceso 20 de octubre del 2020).

La ficha técnica de topiramato indica: “Intentos de suicidio/ideación suicida. En pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones se ha notificado ideación y comportamiento suicida. En un metaanálisis de ensayos clínicos con FAEs, aleatorizados y controlados con placebo, se ha observado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para topiramato. En ensayos clínicos doble ciego, los acontecimientos relacionados con el suicidio (ARS) (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de entre 8.652 pacientes tratados) y una incidencia casi 3 veces mayor que en aquéllos tratados con placebo (0,2%; 8 de entre 4.045 pacientes tratados). Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes para detectar los signos de ideación y comportamiento suicida y se deberá considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y sus cuidadores) que deben consultar a su médico cuando aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.” https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/69661/FT_69661.html

La ficha técnica de escitalopram indica:  “Población pediátrica. Escitalopram no deberá utilizarse en el tratamiento de población pediátrica. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con población pediátrica tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si se adoptase no obstante la decisión, sobre la base de las pruebas médicas, de efectuar el tratamiento, deberá supervisarse cuidadosamente en el paciente la aparición de síntomas de suicidio. Además, carecemos de datos sobre la seguridad a largo plazo en población pediátrica por lo que se refiere al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual. Suicidio/Pensamientos suicidas o empeoramiento clínico. La depresión se asocia a un incremento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (hechos relacionados con el suicidio). El riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados hasta que se produzca esta mejoría. El posible incremento del riesgo de suicidio en las fases precoces de recuperación, es una experiencia clínica general. Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe escitalopram, pueden también asociarse con un incremento de hechos relacionados con el suicidio. Además, estas patologías pueden ser comórbidas con un trastorno depresivo mayor. Las mismas precauciones observadas al tratar pacientes con trastorno depresivo mayor, deben realizarse cuando se traten pacientes con otros trastornos psiquiátricos. Pacientes con historial de hechos relacionados con el suicidio o aquellos que muestran un grado significativo de ideas suicidas previo al inicio del tratamiento, se conoce que poseen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deberían ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos con antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos demostró un aumento del riesgo de conductas suicidas con antidepresivos comparados con placebo en pacientes menores de 25 años. Un seguimiento cercano de los pacientes y en particular en aquellos con alto riesgo, debería acompañar al tratamiento farmacológico, especialmente, al inicio del tratamiento, así como después de un cambio de dosis. Los pacientes (y cuidadores de pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de monitorizar la aparición de cualquier empeoramiento clínico, conducta o pensamiento suicida y cambios inusuales en la conducta, y buscar asesoramiento médico inmediatamente si se presentan estos síntomas.” https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/71430/FT_71430.html
 
Ante la información obtenida, Doña Farmaflores decide poner en contacto con el Dr. Psiquiallejo, quien se declara conocedor la misma, a la que critica, aduce que su experiencia le dice lo contrario, que la información está claramente equivocada, y que la realidad es que previene las conductas suicidas por el efecto antidepresivo de escitalopram y el efecto “anti-impulsivo” de topiramato. Sugiere a la farmacéutica que desaconseje a María la lectura de los prospectos, y a ella misma que no haga caso de la información de la ficha técnica. Cuando Farmaflores señala a Psiquiallejo, que del ensayo clínico a la práctica hay un empeoramiento de la eficacia y de la seguridad de los fármacos y de la obligación informar a los pacientes (Parra D. La obligación de informar al paciente. Cuestiones sobre el derecho a ser informado. Rev Med Chile, 2013;141: 1578-83) este la acusa de falta de ética.

La Dra Farmaflores expone al Dr. Psiquiallejo algunos artículos sobre el tema. Especialmente un metaanálisis de la FDA sobre antiepilépticos y suicidio, y algunas la denuncia de fraude en la información y publicación del estudio 329 sobre la eficacia de antidepresivos en el tratamiento de la depresión mayor en adolescentes.

Keler y cols. publicaron en 2001 un estudio randomizado doble ciego, con control activo, Imipramina, y control placebo. Concluyeron que paroxetina era un antidepresivo eficaz y seguro para tratar la depresión en niños (Keller MB, Ryan ND, Strober M y otros. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001; 40:762-72). Un reanálisis de este ensayo clínico, estudio 329 de SKB, llevado a cabo en 2015 demostró que se había cometido un doloroso fraude. No solo paroxetina, ni Imipramina, eran mejores que placebo ni clínica, ni estadísticamente para ninguno de los resultados primarios ni segundarios del ensayo preespecificados en el estudio, sino que además incrementaron de forma clínicamente significativa los daños causados, incluyendo ideación y comportamiento suicida en el grupo con paroxetina y daño cardiovascular en el grupo con Imipramina (LeNoury J, Nardo JM, Healy D, Jureidni J, Raven M, Tufanaru C. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ, 2015; 351:h43201). Unos años después, en el 2006, se publicó un metaanálisis de ensayos clínicos randomizados, alertando de un aumento del riesgo de suicidio en niños tratados con antidepresivos. Se realizó un cuidadoso y exhaustivo trabajo, a partir de los datos de cada sujeto pera identificar y clasificar los eventos relacionados con el suicidio por investigadores independientes y evitar sesgos de clasificación. El cociente de riesgo de “conducta o ideación suicida”, para el conjunto de los 9 fármacos incluidos y para todas las indicaciones, fue 1,95 (IC95%: 1,28-2,98), claramente indicando un modesto incremento del riesgo (Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients trated with antidepressant drugs. Arch Gen Psysiatry. 2006; 63:332-9). Que el aumento del riesgo de suicidabilidad por antidepresivo esta aumentado ha sido corroborado por otros metanalisis posteriores (Hengartner MP, Plöderl M. Newer generation antidepressants and suicide risk in randomized controlled trials: A re-analysis of the FDA database. Psychother and Psychosom, 2019; 88:247-8).   

Algunos han querido relacionar con los avisos de la FDA con un descenso del uso de antidepresivos en niños que los precisas, indicando además que esto ha causado un aumento de los casos de suicidios en menores (Lu CY, Zhang F, Lakoma MD, Madden JM, Rusinak D, Penfold RB, et al. Changes in aantidepressant use by Young people and suicidal behavior after FDA warnings and media coverage: quasi-experimental study. BMJ, 2014; 384:g3596.), pero esto estudio ha sido fuertemente criticados  (Barber C, Azrael D, Miller M. Study findings on FDA antidepressant warnings and suicide attemps in young people: a false alarm?. BMJ, 2014; 349:g5645).

Recientemente un metaanálisis en red de ensayos clínicos controlados de tratamientos antidepresivos en niños y adolescentes, encontró que comparado con medicamento placebo velafaxina presentaba un riesgo de suicidio notificado mayor, con un cociente de apuestas 8,31 (IC95%: 1.92-343.19), al respecto  desvenlafaxina, Imipramina, duloxetina, fluoxetina y escitalopram también se mostraron significativamente mejores que venlafaxina, pero no hubieron diferencias con placebo (Zhou X, Teng T, Zhang Y, Del Glovane C, Furukawa TA, Weisz JR, Li X, Culjpers P, Coghil D, Xiang Y, Hetrick SE, Leucht S, Qin M, Barth J, Ravindran AV, Yang L, Curry J, Fan L, Silva SG, Cipriani A. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychoterapies, and their combination for treatment of children and adolescents with depressive disorders: a systematic and network meta-analysis. Lancet Psychiatry, 2020; 7:581-601).  Los propios autores del metaanálisis en red mencionado indican que la mayoría de los ensayos incluidos no eran de buena calidad. Los metaanálisis en red proporcionan evidencia más débil que los metaanálisis clásicos (Molina Arias M. El metaanálisis en Red. Rev Pediatr Aten Prim, 2016:279-82). Además, se ha demostrado una infranotificación de los casos de suicidios intentados o consumados en los informes de ensayos clínicos (Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E. The safety, tolerability and risks associated with the use of newer generation antidepressant drug: A critial review of the literatura. Psychother Psychosom, 2016; 85:270-88).
 
Pero centrémonos en los anticonvulsivantes. A Manuel se le prescribió escitalopram, es un antidepresivo, aunque con observaciones importantes de riesgo, está indicado en el trastorno depresivo mayor que se le ha diagnosticado. Una cuestión distinta es el caso de topiramato, que carece de indicación psiquiátrica y presenta una observación de riesgo de suicidabilidad. Se ha observado que el 46% de las prescripciones de antiepilépticos son para indicaciones “off-label” y de estas el 83% carecían evidencia en que apoyarse (Radley DC, Finkelstein SN, Stafford RS. Off-label prescribing among office-based physicians. Arch Intern Med. 2006; 166:1021-6).

La FDA realizó un metaanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de los fármacos antiepilépticos (AE) en los trastornos convulsivos y otros trastornos. Mostraba un incremento de las tasas de conductos o ideación suicidas en los sujetos tratados con AE (Levenson MK, Rochester CG, Mentari E, Hughes A, Feemey J, Stone M, Wave J. Statistical review and evaluation: antiepileptic drugs and suicidability. US Food and Drug Administration. 2008, mayo.22. Web site. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Statistical-Review-and-Evaluation--Antiepileptic-Drugs-and-Suicidality.pdf. acceso 23 de octubre 2020.). Consecuente mente la FDA insertó una advertencia “de caja negra” sobre este riesgo. Advertencia cuya veracidad fue cuestionada por Gibbon y cols. quienes en un estudio observacional no encontraron diferencias en las tasas de suicidio entre los pacientes bipolares tratados y no tratados con AE, además señalaron que la tasa de suicidio después de iniciar el tratamiento con AE era menor que antes (Gibbon RD, Hur K, Brow CH, Mann JJ. Relationship between antiepileptic drugs and suicide attemps in patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry, 2009; 66:1354-60). Pero la fuerza de evidencia de ambos estudios dista de ser comparable, mientras que el metaanálisis de ensayos randomizados aporta mayor grado de evidencia, el estudio observacional no randomizado, el carácter episódico del trastorno bipolar y el tipo de análisis antes y después, comportan una importante carga de sesgos (Mentari EK, Stone M, Hammad TA. Arch Geb Psychiatry, 2010; 67:972).
La revisión sistemática llevada a cabo en 2014 por Ferrer y cols, concluyó que o hay suficientes datos para confirmar y tampoco para excluir el riesgo de suicidio por antiepilépticos. Además lanzan la hipótesis de que el riesgo de suicidio pudiera no ser un efecto de clase de los anticonvulsivantes, y que algunos de ellos pudieran tener incluso efecto protector en algunos casos. El problema es que en su análisis mezcla estudios observacionales con metaanálisis de ensayos clínicos randomizados. (Ferrer P, Ballarin E, Sabaté M, Vidal X, Rottenkolber M, Amelio J, Hasford J, Schmield S. Antiepileptic drugs and suicide: A systematic review of adverse effects. Neuroepidemiology 2014; 42:107-20). Un estudio observaciona porspectivo en pacientes bipolares, encontró asociación entre inicio de tratamiento con medicación anticonvulsivante y riesgo de intento de suicidio (Bellivier F, Belzeaux R, Scott J, Courtet P, Golmard JL, Azorín JM. Anticonvulsants and suicide attempts in bipolar I disorders. Acta Psychiatr Scand, 2017; 135: 470-8).

La carencia de indicación psiquiátrica de topiramato y la ausencia de indicación pediátrica de escitalopram, hace que debamos considera la prescripción de ambos como "prescripciones e situaciones especiales" en este caso utilizados en condiciones o en poblaciones diferentes de las especificadas en las dichas técnicas. Situación que requiere de consentimiento informado por parte del sujeto (Real Decreto 1015/2009, 19 de junio. Ministerio de Sanidad y Politica social. Por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. BOE 174, del 20-07-2009. Accesible en https://www.boe.es/eli/es/rd/2009/06/19/1015/con , el 29-oct-2020)

 
 
El farmacéutico debe velar por que el uso de los medicamentos alcance los resultados deseados por los ciudadanos, debiendo preocuparse por su seguridad y eficacia. Por tanto, la situación expuesta anteriormente supone un potencial dilema ético para el farmacéutico en el momento de la dispensación. La omisión de la información por parte del farmacéutico de los riesgos de los medicamentos es constitutiva de delito punible, especialmente si el medicamento es utilizado en indicaciones, condiciones o posologías distintas a las especificadas en las fichas técnicas y tal información es solicitada (Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. TEXTO CONSOLIDADO. «BOE» núm. 274, de 15/11/2002. Acceso en https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2002-22188; el 25 de octubre del 2020).

Ante la situación expuesta anteriormente, cuando vuelve a reunirse con Paqui, Farmaflores le cuenta lo encontrado en las fichas técnicas, y le explica que ha hablado con Psiquiallejo y que este le ha dicho que en su experiencia estos medicamentos realmente reducen las conductas suicidas. Farmaflores trata de evitar una confrontación que solo conduciría a pérdida de confianza de Paqui con al menos parte del equipo de salud. Juntas deciden llevar un registro diario de conductas de Manuel, haciendo especial énfasis en lo que se refiere a “amenazas de suicido”, “expresión de deseo de muerte”, “conductas autolesivas”, “manifestaciones de desesperanza”.