domingo, 2 de septiembre de 2018

CLOTIAPINA (un neuroléptico muy utilizado pero poco estudiado)

Emilio Pol Yanguas

Clotiapina (2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil) dibenzo [b,f][1,4]-tiazepina).

clotiapina
clozapina
                                                                              
clorpromazina

Está comercializada desde los años 70 para el tratamiento de la esquizofrenia y otros  trastornos psicóticos. En España se presenta en comprimidos de 40mg, anteriormente se comercializó también en forma de solución inyectable en ampollas con 40mg/4ml, pero actualmente no está disponible en nuestro país, pero si en otros, también se ha comercializado en otros países como solución oral con 100mg/ml para dosificar en gotas (30gotas =1ml). Sus propiedades son similares a las de clorpromazina, pero también posee similitudes a clozapina. clasificación ATC N05AH06.

Clotiapina presenta afinidad antagonista relativamente débil por los receptores de dopamina D2, pero relativamente elevada por los D1 y D4. Presenta actividad antagonista 5HT3, regula a la baja los receptores 5HT2. Bloquea un subconjunto de receptores GABAa. El orden de afinidad para los subtipos de neurorreceptores en el  SNC es: 5HT2 > H1 > alfa1 > D2 > D1 > muscarinicos > 5HT3 > 5HT1D (para clozapina es   H1 >> 5HT2 > 5HT1c > alfa 1 > muscarinico >  5HT3 > 5HT1A >D2 > alfa 2 > D3 > D1 > 5HT1D) (Lyseng-Williamson KA, 2015)

Los efectos antagonistas D2 permiten tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también favorece el riesgo de efectos extrapiramidales y de arritmias cardíacas. Los efectos sobre los receptores 5HT2 mejorarían los efectos negativos de la esquizofrenia a la vez que reducirían el riesgo de extrapiramidalismo; por otra parte el bloqueo de selectivo GABAa provee efecto selectivo  sedante y ansiolítico. Posee efectos antihistamínicos, propiedades anticolinérgica y antiserotonérgica y actúa sobre los receptores de norepinefrina.

La dosis oral inicial varía entre 120-200mg/día, que se alcanza en un periodo de 4-5 días. Luego puede incrementase en función de la respuesta hasta un máximo de 360mg/día. Una vez mejorado el cuadro agudo,  se reduce lentamente hasta la dosis de mantenimiento que varía entre 20-160mg/día (DDD=80mg). Clotiapina sigue un extenso metabolismo de primer paso y amplia distribución en el organismo. Se elimina por vía hepática, se han identificado hasta 9 metabolitos oxidados de clotiapina. Por orina se elimina el 35% de la dosis administrada oralmente, fundamentalmente en forma oxidada no conjugada (25%) y en forma conjugada (10%), el compuesto original se encuentra solo en un 0,1%. La vida media de eliminación tras administración oral es de 7,1+3,8h. (Sporkert F y cols, 2007) (Gauch R, Lehner H, 1969)

El efecto de clotiapina en esquizofrenia (Lyseng-Williamson KA, 2015) aguda ha sido estudiado en pocos y pequeños ensayos clínicos randomizados y controlados llevados a cabo en medio hospitalario, todos con menos de 50 pacientes. El efecto de clotiapina a dosis de 40-290mg/día  no fue similar al de clorpromazina 100-600mg/día, perfenazina 12-64mg/día y trifluperazina 2-40mg/día,  en la mejoría global de la enfermedad psicótica aguda. La proporción de sujetos que fueron dados de alta hospitalaria fue similar con clotiapina 40-240mg/día que con clorpromazina 100-600mg/día. La proporción de pacientes que abandonaron el estudio por cualquier razón fue similar para clotiapna que para clorpromazina, 26 vs 19%.

En un pequeño estudio cruzado en el que los 58 pacientes hospitalizados por esquizofrenia activa crónica, fueron randomizados a recibir clotiapina o clorpromazina durante 3 meses y posteriormente el tratamiento alternaivo durante 3 meses. Completaron el estudio 33 sujetos, en estos clotiapina se mostró más eficaz (p<003) que clorpromazina, valorando el efecto sobre la PANSS.  Los abandonos de tratamiento fueron iguales en ambos grupos.

De 40 pacientes que tomaban clotiapina en un hospital psiquiátrico de 454 camas, se identificaron 34 se  no habían respondido a tratamientos antipsicóticos previos. De estos últimos 1 alcanzó remisión completa con clotiapina, 21 consiguieren una mejoría significativa con solo síntomas residuales y los otros 12 consiguieron mejoría parcial.
              
La ficha técnica de clotiapina (Anonimo) indica que la frecuencia de los distintos efectos adversos es baja (<1%). Sin embargo se ha descrito que emergieron efectos adversos relacionados con el uso de clotiapina en el 48% de los 168 sujetos que la recibieron, dos de los cuales un efecto extrapiramidal y una alteración electocardiográfica requierieron interrupción del tratamiento (Seminara G 1993). Destacan las distonías, rigidez y acatisia. Pero los pacientes que necesitaron anticolinérgicos para tratar/prevenirefectos extrapiramidales fue similar para clotiapina que  para clorpromazina (56% vs 62%). En los pacientes ancianos se debe iniciar a dosis menores, e incrementarla más lentamente, monitorizando la presión arterial. En pacientes pediátricos no se ha establecido la eficacia ni la seguridad y no debe emplearse en menores de 16 años. Hay riesgo potencial de causar daño en el feto y en el lactante, por tanto no dar a menos que sea absolutamente necesario a embarazadas ni a nodrizas. Puede aumentar el riesgo de crisis epilépticas, y también de interacciones farmacológicas con antiepilépticos. Puede prolongar el intervalo QTc, causar taquicardia e hipotensión. Aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular y de trombosis venosa profunda. Pueden exacerbarse los síntomas de prostatitis, glaucoma y estreñimiento.  Se debe monitorizar el hemograma y los signos de infección, especialmente durante el 1º mes de tratamiento. El síndrome neuroléptico maligno es raro, pero requiere inmediata retirada del fármaco. Se debe ser cauto cuando clotiapina se asocia con antihipertensivos, anticolinérgicos u otros fármacos arritmógenos. No debe emplearse concomitantemente con levodopa.

Puede causar obesidad y taquicardia constante. Al inicio del tratamiento debe monitorizarse la tensión arterial, en este periodo también puede aparecer somnolencia. Se presenta las características de un neuroleptico potente, en el que las propiedades sedantes predominan sobre las incisivas. (Laffont A, 1969)

En un reciente estudio observacional realizado en España se encontró que el 1,6% de las prescripciones de antipsicóticos eran de clotiapina, fundamentalmente en polifarmacia antipsicótica (79%) y a dosis bajas (mediana 40mg/día) (Berrouiguet S y otros, 2016)

En nuestro centro, una revisión reciente encontró que tomaban clotiapina a dosis entre 20-40mg/noche 10 de 143 sujetos (7%)  tratados con fármacos antipsicóticos. Clotiapina nunca se empleo en monoterpia, siempre como complemento de otros fármacos antipsicóticos considerados como tratamiento principal.

Una proporción significativa toma actualmente clotiapina oral, generalmente a dosis de 20-40mg, por vía oral a la hora de dormir, como sedante, en régimen de polifarmacia.  Dada la escasez de estudios debe observarse se con cautela durante su empleo, para identificar las posibles RAM. Sería deseable que se realizaran ensayos clínicos bien diseñados, para conocer la utilidad real de esta sustancia.

Anónimo Ficha técnica AEMPS. Etumina (clotiapina). Acceso el 02/09/2018 en  https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/46584/FT_46584.html.pdf

Berrouiguet S, Barrigón ML, Brandt SA, Ovejero-García S, älvarez-García R, Carballo JJ, y otros. Development of a web-based clinical decision support system for drug prescription: non-interventional naturalistic description of antipsychotic prescription patterns in 4345 outpaqtients and future applications. PLOS ONE,  2016; 11(10):e0163796. DOI:10.1371/journal.pone.0163796.

Gauch R, Lehner H. The metabolismo of 2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepine (clothapine), III Metabilim and excretion in the human.  Il Farmaco, 1969, 24:100-9.

Laffont A, Durieux F, editores. En Psychiatrie, Methodes physiotherapiques. .  Chimiothérapie en psychiatrie.  Clothiapine (LW 2159) , 37860B20, pg 2-3., 1969

Lyseng-Williamson KA. Clotiapine in schizophrenia: a guide of its use.Drug Ther Perspect. 2015. DOI: 10.1007/s40267-015-0248-3.

Seminara G,  Trassari V, Prestifilippo N, Chiavetta R, Calandra C. Neurolettici triciclici atipici nella schizofrenia clotiapina e clozapina. Minerva Psychiatrica 1993; 32:95-93

Sporkert F, Augsburger M, Giroud C, Brossard C, Eap CB, Mangin P. Determination and distribution of clotiapine (Etumine(r))in human plasma, post-mortem blood and tissue samples from clotiapine-trated patients and from autoosys cases  Forensic  Science International 2007, 170:193-199


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