MEDICAMENTOS COMO FUENTE DE INFERTILIDAD MASCULINA

MEDICAMENTOS COMO FUENTE DE INFERTILIDAD MASCULINA

B. Campos-Martínez

Licenciada en Farmacia

 

RESUMEN

Revisión sistemática de las fichas técnicas de los medicamentos más consumidos en España y de la información proporcionada por Pubmed según un patrón de búsqueda estándar, con respecto a la influencia de éstos sobre la fertilidad masculina. Síntesis y comparación de los resultados obtenidos.

Palabras clave

Fertilidad masculina. Espermatogénesis. Medicamentos. Efectos adversos.

 

ABSTRACT

Systematic review of the technical specifications of the most frequently used drugs in Spain and the information provided by Pubmed according to a standard search pattern with respect to their influence on male fertility. Synthesis and Comparison of the results obtained

Keywords

Male fertility. Spermatogenesis. Pharmaceutical preparations. Adverse effects.

 

INTRODUCCION

La infertilidad es una enfermedad del sistema reproductivo definida como la incapacidad de lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales no protegidas [1]. En más del 50% de las parejas infértiles se halla una capacidad reproductiva masculina deficiente [2], por este motivo esta revisión se va a centrar en los varones.

 

EL factor más común de intertilidad masculina es idiopático aunque hay otras muchas causas como el varicocele, infecciones urogenitales, factores inmunológicos y sexuales, criptoquidia, torsión o traumatismo testicular, disgenesia gonadal y obstrucción de canales reproductores [3]. Al mismo tiempo la calidad seminal se ve afectada por mútiples factores, incluso si hubiera fecundación se podría producir un desarrollo anormal y pararse en estadíos avanzados del embrión. Así, haciendo un repaso a la bibliografía existente en las bases de datos encontramos estudios que relacionan parámetros anormales de calidad de semen y/o alteraciones en la fertilidad masculina, con la edad [4-5], peso/IMC [6], ocupación [4-5],  disruptores endocrinos [7], drogas [8], abuso esteroides [9], entre otros.

Por otro lado, los medicamentos son una de las opciones terapéuticas de primera mano en la atención sanitaria. La población esta sobreexpuesta a ellos, se trata de un problema que combina la falta de adecuación de los tratamientos con el elevado consumo, ya que solo en 2010 el SNS facturó 958 millones de recetas [10].

Si tenemos en cuenta la alta prevalencia de infertilidad masculina, con todos los factores que le afectan y con el abuso de medicación en España, es razonable pensar en una revisión acerca cómo pueden afectar los medicamentos a la calidad del esperma, es decir, ¿ Son los medicamentos una fuente de infertilidad masculina? Un estudio publicado en 2011 asocia el consumo de analgésicos durante el embarazo con el riesgo de criptorquidismo y por lo tanto la posible infertilidad masculina como consecuencia [11], otro estudio habla de una posible azoospermia producida como consecuencia de la toma de colchicina en el tratamiento de FMF (poliserositis familiar recurrente)[12], además aunque hay estudios que muestran la posibilidad del tratamiento de azoospermia después de quimioterapia con TESE-ICSI hay riesgos genéticos potenciales importantes [13]. Toda esta información motiva este trabajo, el cual se centra en  recopilar la información proporcionada por la AEMPS en sus fichas técnicas con respecto a la fertilidad y complementarla con una revisión para una puesta al día sobre los estudios en curso o recientes que relacionen medicación y fertilidad masculina.

 

OBJETIVO

El objetivo general es la realización de una revisión bibliográfica de los medicamentos más consumidos en España como posible fuente de infertilidad masculina.

Como objetivos específicos definiría:

1 Idear un listado de los fármacos de mayor consumo en España.

2 Recopilar los datos en cuanto a la fertilidad recogida en sus fichas técnicas.

3 Realizar una búsqueda en las bases de datos de cada uno de ellos y analizar los estudios existentes que relacionen el medicamento con la infertilidad masculina.

4 Reflexionar sobre los resultados obtenidos.

 

MATERIAL Y METODOS

Se trata de una revisión bibliográfica realizada en los meses Mayo-Julio 2014. En primer lugar se accedió al SNS (Sistema Nacional de Salud) para conocer los Subgrupos ATC y Principios Activos de mayor consumo en España en el año 2010 (revisión más reciente hasta la fecha)[14]. A partir de este documento se elaboró una clasificación de los principios activos en función del número de envases consumidos. A continuación se accedió a la página web de la AEMPS (Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios) en el apartado de “medicamentos de uso humano” y dentro de éste en CIMA (centro de información online de medicamentos de la AEMPS). Aquí  se revisó la ficha técnica de cada uno de los medicamentos aparecidos en la lista elaborada anteriormente. Concretamente se consideró la información aparecida en los apartados 4.6 y 5.3, los cuales hacen referencia a “fertilidad, embarazo y lactancia” y “datos preclínicos sobre seguridad” respectivamente. A partir de los datos obtenidos se elaboró una tabla en la que se incluían las siguientes entradas: principio activo (PA), fertilidad, fertilidad femenina, fertilidad masculina, embarazo, estudios de fertilidad en animales, estudios de fertilidad en humanos. Se debía anotar exclusivamente si en la ficha técnica se hacía referencia a cada uno de estos datos respondiendo SI o NO. Después se analizaron los resultados los cuales se desarrollan en el apartado de resultados.

Una vez completada la primera parte de la revisión se comenzó con la revisión en las bases de datos. Se usó Pubmed, se establecieron dos patrones de búsqueda estándar, así se repitió el mismo procedimiento con todos y cada unos de los medicamentos de la lista. EL procedimiento dentro de Pubmed fue el siguiente:

1.       Se accedió a la web: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

2.       Se seleccionó MeSH en el desplegable y se introdujo “male fertility” en la barra.(1ª búsqueda)

3.       Se seleccionaron los 4 resultados que aparecen y se añadieron a “PuBMED search builder” con el nexo “OR”.

4.       Cambiamos el nexo a “AND” y añadimos el principio activo de interés.

Hay que mencionar que añadimos el grupo terapéutico en la búsqueda y todos los principios activos aparecidos en la lista que estuvieran dentro de este grupo, de esta manera la búsqueda era más directa y se recogía más información en un solo paso. Se siguió el orden establecido en la Tabla 1, es decir, se empezó con el Omeprazol, así se seleccionaron todos los principios activos que están en el mismo grupo terapéutico que él y aparecen en el listado, y se comenzó la búsqueda. Ejemplo:

AND ("Omeprazole"[Mesh] OR "pantoprazole" [Supplementary Concept] OR "Proton Pump Inhibitors"[Mesh] OR "Proton Pump Inhibitors" [Pharmacological Action] OR "Proton Pumps"[Mesh] ).

Por último añadimos filtros, en este caso nuestro filtro era “clinical trials”. Ejemplo final de la búsqueda:

("Fertility Agents, Male"[Mesh] OR "Infertility, Male"[Mesh] OR "Contraception"[Mesh] OR "Fertility Agents, Male"[Pharmacological Action]) AND ("Omeprazole"[Mesh] OR "pantoprazole"[Supplementary Concept] OR "Lansoprazole"[Mesh] OR "Esomeprazole/adverse effects"[Mesh] OR "Esomeprazole/pharmacology"[Mesh] OR "Esomeprazole/therapeutic use"[Mesh]  OR "Proton Pump Inhibitors"[Mesh] OR "Proton Pump Inhibitors"[Pharmacological Action]).

En todas las búsquedas se accedió a “related citations” aunque siempre se le dio prioridad al resultado inicial.

En la segunda búsqueda se escribió  “SPERM*” en MeSH, de los resultados obtenidos se seleccionaron siempre los siguientes: spermatozoa, spermatocytes, spermatogenesis, spermatogenesis-blocking agents, sperm motility y sperm maturation.  Se añadió sólo el grupo terapéutico con el nexo AND. Ejemplo:

("Spermatozoa"[Mesh] OR "Spermatocytes"[Mesh] OR "Spermatogenesis"[Mesh] OR "Spermatogenesis-Blocking Agents"[Mesh] OR "Sperm Motility"[Mesh] OR "Sperm Maturation"[Mesh]) AND ("Proton Pump Inhibitors"[Mesh] OR "Proton Pump Inhibitors"[Pharmacological Action]) AND (hasabstract[text] AND "humans"[MeSH Terms]).

 

En algunos principios activos y grupos terapéuticos se alteró el patrón de búsqueda. Todo está registrado y explicado en los resultados.

Con los resultados de cada búsqueda se elaboró una tabla que incluía las siguientes entradas:  grupo terapéutico, principio activo, título, tipo estudio, año, accesible, especie y específico. Posteriormente se comentó cada uno de los estudios mencionados en las tablas.

Con el fin de simplificar la revisión y ajustarla a la disponibilidad de tiempo, se excluyeron algunos medicamentos de la lista. Se optó por excluir a todos aquellos que incluían más de un principio activo como por ejemplo: salmeterol asociado. También a los utilizados para el tratamiento de la demencia ya que se consideró que no tendrían ninguna relevancia los resultados.

 

 

RESULTADOS

Como sabemos el consumo de fármacos en España es muy elevado. En la siguiente tabla se recoge la lista de los 35 principios activos más consumidos en España en orden de nº de envases dispensados (miles de unidades) en el año 2010.

Tabla 1

PA	nº envases	ATC
Omeprazol	51874,63	A02BC01
Paracetamol	34312,94	N02BE01
Ibuprofeno	23498,97	M01AE01
Atorvastatina	16388,28	C10AA05
Pantoprazol	7020,19	A02BC02
Tamsulosina	6033,85	G04CA02
Escitalopram	5606,65	N06AB10
Salmeterol asociado	4977,16	R03AK06
Clopidogrel	4943,08	B01AC04
Lansoprazol	4901,54	A02BC03
Valsartán y diuréticos	4746,32	C09DA03
Valsartan	4417,45	C09CA03
Tiotropio bromuro	3770,99	R03BB04
Risedrónico ácido	3610,87	M05BA07
Venlafaxina	3446,48	N06AX16
Citicolina	3420,96	N06BX06
Formoterol asociado	3406,35	R03AK07
Candesartán	3248,95	C09CA06
Esomeprazol	3165,89	A02BC05
Pregabalina	2959,67	N03AX16
Irbesartán y diuréticos	2804,64	C09DA04
Montelukast	2722,78	R03DC03
Duloxetina	2473,01	N06AX21
Acido Ibandrónico	2373,99	M05BA06
Fentanilo	2264,96	N01AH01
Risperidona	2092,2	N05AX08
Ezetimiba	2088,4	C10AX09
Insulina Glargina	1961,89	A10AE04
Enoxaparina	1827,13	B01AB05
Quetiapina	1768,01	N05AH04
Olanzapina	1379,18	N05AH03
Levetiracetam	1054,2	N03AX14
Donepezilo	851,79	N06DA02
Rivastigmina	540,02	N06DA03
Memantina	454,05	N06DX01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A partir de la tabla 1 podemos decir que el 20% son medicamentos que afectan al sistema nervioso. Concretamente se trata de fármacos psicoanalépticos entre los cuales encontramos en nuestra lista antidepresivos, psicoestimulantes  y nootrópicos, y fármacos contra la demencia. Con un 11,4% de apariencia en nuestra lista encontramos medicamentos que afectan al aparato digectivo, sistema respiratorio y sistema cardiovascular. Los del aparato digestivo pertenecen todos al grupo de inhibidores de la bomba de protones, en cuanto al sistema respiratorio los más consumidos son los agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias y con respecto al sistema cardiovascular se encuentran en la lista los antagonistas de angiotensina II (antihipertensivos).

 

Tabla 2

PA	FERTILIDAD	F.FEM.	F.MASC.	EMBARAZO	ESTUDIOS  FERTILIDAD ANIMALES	ESTUDIOS FERTILIDAD HUMANOS
Omeprazol	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Paracetamol	SI	NO	SI	SI	SI	NO
Ibuprofeno	SI	SI	NO	SI	NO	NO
Atorvastatina	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Pantoprazol	SI	NO	NO	SI	NO	NO
Tamsulosina	NO	NO	NO	NO	NO	NO
Escitalopram	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Salmeterol asociado	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Clopidogrel	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Lansoprazol	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Valsartán y diuréticos	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Valsartán	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Tiotropio bromuro	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Risedrónico ácido	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Venlafaxina	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Citicolina	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Formoterol asociado	SI	SI	NO	SI	NO	NO
Candesartán	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Esomeprazol	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Pregabalina	SI	SI	SI	SI	SI	SI
Irbesartán y diuréticos	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Montelukast	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Duloxetina	SI	SI	SI	SI	NO	NO
Acido ibandrónico	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Fentanilo	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Risperidona	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Ezetimiba	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Insulina glargina	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Enoxaparina	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Quetiapina	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Olanzapina	NO	NO	NO	SI	NO	NO
Levetiracetam	SI	SI	SI	SI	SI	NO
Donepezilo	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Rivastigmina	SI	NO	NO	SI	SI	NO
Memantina	NO	NO	NO	SI	NO	NO

 

La información que proporciona la tabla 2 exclusivamente nos dice si la fertilidad se nombra en las fichas técnicas proporcionadas por la AEMPS y si es así, si se mencionan estudios realizados para basar la información proporcionada. EN nuestra tabla podemos observar que sólo en el caso de la pregabalina se nombra algún estudio de fertilidad realizado en humanos, siendo ésta el único principio activo que responde SI a todas las cuestiones de la tabla. Hay un  51.4% de los casos que mencionan la existencia de estudios de fertilidad realizados con animales. Solamente en el caso de la tamsulosina no se habla de embarazo, lo cual tiene lógica ya que es un medicamento usado en hombres, aunque hay que destacar que es el único principio activo que responde NO a todas las cuestiones de la tabla. La fertilidad masculina que es el tema que nos ocupa, aparece en el 34.3% de los casos frente a un 37.1% de nombramiento de fertilidad femenina. En cuanto a la mención de la fertilidad sin especificar si femenina o masculina, lo vemos en el 62.9% de los casos.

 

A continuación haremos un breve resumen de la información extraída de los puntos 4.6 y 5.3 de la ficha técnica de cada uno de los principios activos aparecidos en la tabla, centrándonos en los datos aportados sobre fertilidad masculina.

OMEPRAZOL

No se hace mención de cómo puede afectar este fármaco a la fertilidad masculina y no solo eso, sino que tampoco se nombra la fertilidad en términos generales, sin aportar información de ningún estudio realizado que pueda orientar sobre los efectos a nivel reproductivo. Si que se nombra el embarazo hablando de 3 estudios que no muestran reacciones adversas sobre el embarazo y por lo tanto haciendo al omeprazol un medicamento seguro para su uso durante el periodo de gestación.

PARACETAMOL

Se habla de estudios de toxicidad crónica en animales que demuestran que dosis elevadas de este principio activo producen atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis aunque apunta que se desconoce la importancia de este hecho para su uso en humanos. En cuanto al embarazo, no se han descrito problemas por lo que puede considerarse un medicamento seguro.

IBUPROFENO

No se nombra la fertilidad masculina pero si habla de una alteración en la fertilidad femenina contraindicando el uso para las mujeres que están intentando concebir. No se mencionan estudios de fertilidad realizados. En cuanto al embarazo, está contraindicado su uso en el tercer trimestre.

ATORVASTATINA

Apunta que no hay efectos del principio activo sobre la fertilidad tanto masculina como femenina basándose en estudios con ratas, conejos y perros. Contraindica el uso durante el embarazo de forma rotunda.

PANTOPRAZOL

Ligera mención a la fertilidad sin especificar en sexos, diciendo que las investigaciones no revelan evidencias de alteraciones en la fertilidad. No incluye ningún estudio de fertilidad pero sí nombra estudios de reproducción que muestran fetotoxicidad. No recomienda el uso durante el periodo de gestación a menos que sea claramente necesario.

TAMSULOSINA

No se habla de la fertilidad como tal. No nombra estudios de fertilidad y en cuanto al embarazo éste no aparece ya que es una medicación no indicada para su uso en mujeres.

 

 

ESCITALOPRAM

Mencionar que los datos ofrecidos por la ficha técnica están extrapolados de la información del  citalopram. No se observa ningún impacto en la fertilidad en humanos, pero se habla de estudios en animales que apuntan a una alteración en la calidad del esperma y puntualiza el efecto como reversible en las notificaciones de casos en humanos.

En el apartado 5.3 (datos preclínicos sobre seguridad) nos dice que los datos en animales han mostrado una reducción de la fertilidad, del número de implantaciones y esperma anormal, añade que no hay datos disponibles en animales con escitalopram. El uso durante el embarazo debe ser sólo bajo una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo.

 

SALMETEROL ASOCIADO

 

Los estudios en animales no muestran efectos en la fertilidad. No se distingue entre sexos. Se recomenda el uso durante el embarazo si el beneficio/riesgo es positivo y siempre a dosis mínimas eficaces.

 

CLOPIDOGREL

 

Se ha observado que el fármaco no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras. Debido a la falta de datos clínicos se recomienda no hacer uso del principio activo durante el periodo de gestación.

 

LANSOPRAZOL

 

No se hace mención de la fertilidad en ningún aspecto y se desaconseja el uso durante el embarazo.  No se nombran estudios de fertilidad realizados.

 

VALSARTÁN Y DIURÉTICOS

 

No hay información sobre la fertilidad ni se mencionan estudios de fertilidad realizados. En cuanto al embarazo, se desaconseja el uso durante el primer trimestre y se contraindica durante el segundo y tercero.

 

TIOTROPIO BROMURO

 

No hay datos clínicos sobre la fertilidad. Se menciona un estudio general sobre reproducción y fertilidad en ratas en el que no se observaron ningún efecto adverso en la fertilidad o la conducta de apareamiento. No se especifica los sexos. En cuanto al embarazo, no se disponen de datos clínicos por lo que se recomienda el uso cuando esté claramente indicado.

 

 

 

 

ÁCIDO RISEDRÓNICO

 

Se menciona toxicidad testicular con dosis excesivas sobre las terapéuticas en ratas y perros. No hay datos suficientes del uso en mujeres embarazadas por lo que se desaconseja el uso durante el periodo de gestación.

 

VENLAFAXINA

 

Se nombra un estudio realizado en ratas machos y hembras, con dosis superiores a las usadas en humanos, del metabolito activo (ODV) en el que se observó una reducción de la fertilidad, pero puntualiza que se desconoce la relevancia en seres humanos. En el embarazo no hay datos suficientes y se recomienda considerar el beneficio/riesgo.

 

CITICOLINA

 

No se nombra la fertilidad en ningún aspecto ni se mencionan estudios de fertilidad realizados. Solo debe usarse en el embarazo en el caso de que el beneficio terapéutico supere el riesgo.

 

FORMOTEROL ASOCIADO

 

No se menciona la fertilidad masculina. Se habla de estudios de reproducción en ratas que mostraron fertilidad reducida en hembras.  No se recomienda el uso durante el embarazo en especial en la fase previa al parto.

 

CANDESARTÁN

 

No aparece información relativa a la fertilidad masculina o femenina ni estudios de fertilidad realizados. Se desaconseja la toma del medicamento durante el primer trimestre y está contraindicado durante el segundo y tercero.

 

ESOMEPRAZOL

 

No se nombra la fertilidad en ningún momento ni aspecto. En cuanto al embarazo, los datos clínicos son insuficientes y se recomienda precaución en la prescripción del fármaco.

 

PREGABALINA

 

Se habla de un ensayo clínico para evaluar el efecto del principio activo sobre la movilidad de los espermatozoides en varones. El resultado fue negativo. Además se añade que estudios de fertilidad en ratas macho han mostrado efectos adversos sobre la reproducción.  Los efectos adversos sobre el esperma fueron reversibles y se puntualiza que se encontraron efectos adversos sobre fertilidad en ratas macho y hembras a dosis por encima de la terapéutica. Especifica que estos resultados se consideraron de pequeña o nula relevancia clínica. En cuanto al embarazo no recomienda el uso en periodo de gestación.

 

IRBESARTÁN Y DIURÉTICOS

 

Anota que en la asociación Irbesartán/hidroclorotiazida los efectos no han sido evaluados en estudios en animales ya que en monoterapia no hay evidencia de efectos adversos. En en periodo de gestación no se recomienda en el primer trimestre y se contraindica durante el segundo y tercero.

 

MONTELUKAST

 

Menciona estudios en animales que mostraron no influencia del principio activo en la fertilidad. No distingue entre machos y hembras. En cuanto al embarazo solo se permite el uso del medicamento si se considera claramente necesario.

 

DULOXETINA

 

Se dice que el fármaco no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina y los efectos en mujeres solo fueron evidentes en dosis que causaron toxicidad materna. No menciona si hubo estudios en animales o humanos. En cuanto al embarazo aconseja el uso solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto.

 

ÁCIDO IBANDRÓNICO

 

No menciona la fertilidad masculina, en cuanto a la femenina hace referencia a  resultados del tratamiento oral de ratas y conejos y dice haber un descenso del número de lugares de implantación. No se debe usar en el embarazo ya que no hay datos suficientes acerca del uso en mujeres embarazadas.

 

FENTANILO

 

En un estudio de fertilidad en ratas se observó un efecto asociado a los machos a altas dosis (consistente con los efectos sedantes del fentanilo) aunque no especifica qué tipo de efecto. No debe usarse en el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

 

RISPERIDONA

 

No menciona la fertilidad, ni masculina ni femenina. Apunta que en estudios se han observado efectos adversos en el comportamiento de los padres durante el apareamiento. Se desaprueba el uso excepto si fuera claramente necesario.

 

 

 

 

 

EZETIMIBA

 

No hay ensayos clínicos sobre el efecto del principio activo en la fertilidad en humanos pero sí en animales.  Dice  no tener efectos sobre la fertilidad de ratas macho y hembra. Se contraindica el uso durante el embarazo.

 

INSULINA GLARGINA

 

Comenta que los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos en términos de fertilidad. No especifica en machos o hembras. En cuanto al embarazo se puede considerar su uso cuando esté clínicamente indicado.

 

ENOXACARPINA

 

Se habla de que el fármaco no mostró tener efectos sobre la fertilidad de ratas machos o hembras con dosis de hasta 20mg/Kg/dia. Sólo debe usarse en el periodo de gestación cuando el médico establezca una clara necesidad.

 

QUETIAPINA

 

No se menciona la fertilidad en ningún aspecto ni se habla de machos o hembras en estos términos. No se ha establecido la seguridad durante el embarazo humano por lo que solo deberá utilizarse si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

 

LEVETIRACETAM

 

No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad de ratas machos o hembras a dosis de hasta 6 veces la máxima recomendada. No se recomienda el uso en el embarazo a menos que sea clínicamente necesario.

 

DONEPEZILO

 

El fármaco no mostró efectos sobre la fertilidad de ratas, no distingue entre sexos. En cuanto al embarazo habla de que no debe usarse salvo que sea estrictamente necesario.

 

RIVASTIGMINA

 

Dice no observarse efectos sobre la fertilidad de ratas y conejos sin especificar si hembras o machos, aunque advierte de la excepción con dosis que inducen toxicidad materna sin aporte de datos concretos. Para el embarazo se recomienda el no uso a menos que fuera estrictamente necesario ya que no se disponen de datos clínicos.

 

 

 

MEMANTINA

 

No se hace mención a la fertilidad ni masculina ni femenina. En cuanto al periodo de gestación dice que no debe utilizarse excepto que sea claramente necesario ya que no se disponen de datos clínicos.

 

 

A continuación se recogen los resultados de la búsqueda en PubMed.

 

OMEPRAZOL-PANTOPRAZOL-LANSOPRAZOL-ESOMEPRAZOL/ INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES A02

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO DE ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES	OMEPRAZOL	The effects of omeprazole on endocrine function in man. [15]	Estudio aleatorio cruzado, doble ciego	1987	Resumen	Humanos	NO
	PANTOPRAZOL	Effects of pantoprazole on endocrine function in healthy male volunteers. [16]	Estudio aleatorio, cruzado múltiple, doble ciego	1994	Resumen	Humanos	NO
	LANSOPRAZOL	The effects of lansoprazole, 30 or 60 mg daily, on intragastric pH and on endocrine function in healthy volunteers. [17]	Estudio aleatorio, cruzado múltiple, doble ciego	1993	Resumen	Humanos	NO
	ESOMEPRAZOL	X	X	X	X	X	X

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Los datos de esta tabla se obtuvieron como resultado de la primera búsqueda en PubMed.

La espermatogénesis está principalmente controlada por la acción endocrina de la FSH y la paracrina de la Testosterona sobre las células de Sertoli, además la LH inicia la biosíntesis de la testosterona y niveles bajos de hormonas tiroideas pueden ser causa de esterilidad masculina.  EL primer estudio mencionado incluyó 8 sujetos sanos a los que se les administró 60mg de Omeprazol frente a placebo durante 1 semana. En día 7 se midieron concentraciones basales de FSH, LH, prolactina, testosterona, TSH, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), también gonadotropinas en respuesta a LHRH y prolactina y TSH en respuesta a TRH. El resultado fue que no hubo diferencias de valores basales y estimulados entre omeprazol y placebo.

El segundo estudio se llevó a cabo en 12 voluntarios varones durante 2 semanas. Se les administró 40 mg de pantoprazol frente a placebo. El resultado fue que el pantoprazol no influyó en niveles plasmáticos de testosterona, cortisol circadiano y niveles plasmáticos de cortisol después de una estimulación exógena con ACTH comparando con el placebo.

En el tercer estudio se incluyen 12 voluntarios masculinos sanos a los que se les administró de 30 a 60 mg de principio activo durante 7 días frente a placebo. Se midieron insulina, aldosterona,  testosterona, parathormona, glucagon, T3, T4, TSH, LH, FSH, STH, prolactina, perfil de cortisol circadiano y ACTH test. Se concluyó que no había una influencia clínicamente relevante sobre la función endocrina.

No se obtuvieron resultados sobre el Esomeprazol.

 

GRUPO TERAPÉUTICO	TÍTULO	TIPO DE ESTUDIO	IDIOMA	AÑO	ESPECIE	ESPECÍFICO*
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES	Induction of aneuploidy in male mouse germ cells detected by the sperm-FISH assay: a review of the present data base. [18]	Revisión	Inglés	2002	Animales (ratones)	SI

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Esta tabla recoge los resultados obtenidos a partir de la segunda búsqueda en PubMed. Se trata de un estudio acerca de las aneuploidías inducidas por sustancias químicas  y como prueba genética se empleó el FISH con sondas para cromosomas 8, X e Y. Se les administró 10 principios activos entre los que se encontraba el Omeprazol y el resultado fue que no indujo disomías o diploidías a las dosis utilizadas.

 

 

PARACETAMOL/ANILIDAS

 

Como resutado de la primera búsqueda aparecieron 7 artículos de los cuales ninguno era de interés para esta revisión. No relacionaban el paracetamol con la fertilidad masculina. En la segunda búsqueda se recogió un artículo no relacionado por lo que se eliminaron los filtros y aparecieron 74 resultados. Se buscaron aquellos que incluyeran en el título la palabra paracetamol. Los resultados fueron los siguientes:

 

GRUPO TERAPEUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TITULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
ANILIDAS	PARACETAMOL	Long-term administration of large doses of paracetamol impairs the reproductive competence of male rats. [19]	X	2000	TEXTO COMPLETO	ANIMALES (RATAS)	SI
		Effect of daily high doses of paracetamol given orally during spermatogenesis in the rat testes. [20]	X	1984	RESUMEN	ANIMALES (RATAS)	SI
		Cytogenetical action of Paracetamol on meiotic cells of male mice. [21]	X	1980	RESUMEN	ANIMALES (RATAS)	SI

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

La tabla recoge 3 estudios que relacionan el paracetamol con la fertilidad masculina. En el primer estudio se trataron  ratas macho durante 30 días con dosis de paracetamol de 500 y 1000mg/Kg. Se evaluaron el comportamiento sexual y la fertilidad. Así se concluyó que en el día 30 había una disminución de la líbido y se redujeron significativamente los índices de implantación y fertilidad resultantes de la oligozoospermia y deficiencia de la motilidad del esperma.

En el segundo estudio se administraron diariamente dosis altas de paracetamol (500mg/Kg) a  ratas macho. El resultado fue que durante la espermatogénesis se produjo una disminución significativa del peso de los testículos, un aumento de la actividad de la glutatión transferasa en el citosol y de peróxidos de lípidos en todo el homogenado. Relacionan estos resultados con una posible estimulación del metabolismo testicular y añade que no se puede producir una lesión bioquímica como la depleción del glutatión.

 En el tercer estudio se administró a una cepa de ratones machos dosis de 0.625, 1.25 y 2.5mg de paracetamol durante 5 semanas. Hubo dos series de experimentos, una de una sola dosis y otra serie acumulada de dosis durante 3 días a intervalos de 24 horas. Se observaron tanto autosomas como cromosomas sexuales univalentes durante la primera semana en ambas series y una preponderancia de los autosomas sobre los cromosomas sexuales hasta la cuarta semana. Las poliploidías y translocaciones fueron de baja incidencia.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IBUPROFENO/ DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

En la primera búsqueda no se obtuvieron resultados de relevancia para esta revisión, sin embargo con la segunda búsqueda se elaboró la siguiente tabla.

GRUPO TERAPEUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TITULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO	OXAPROZIN	Indomethacin and oxaprozin lower seminal prostaglandin levels but do not influence sperm motion characteristics and serum hormones of young healthy men in a placebo-controlled double-blind trial. [22]	Aleatorio doble ciego	1989	Resumen	Humanos	SI
	FLURBIPROFENO	[The effects of prostaglandin synthetase inhibitor on male infertility]. [Article in Japanese] [23]	X	1984	Resumen	Humanos	SI
	FLURBIPROFENO	Comparative study of antiinflammatory drugs and sulphasalazine in relation to prostaglandin E and 19 hydroxylated prostaglandin E levels and human male fertility. [24]	Comparativo	1984	Resumen	Humanos	SI

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Como se ha comentado, en la primera búsqueda no se obtuvieron resultados relevantes. En ningún caso se obtuvo resultados específicos del Ibuprofeno relacionado con la fertilidad masculina por lo que se recurrió a los resultados de principios activos que están en el mismo grupo terapéutico. Así, en la segunda búsqueda se encontraron 2 estudios referentes al flurbiprofeno y uno referente al oxaprozin.

El primer estudio se realizó en 34 voluntarios sanos. A 12 de ellos se les trató con placebo, otros 12 con oxiprozin y a los 10 restantes con indometacina.  Nos centramos en los resultados del oxiprozin ya que es un antiinflamatorio no esteroideo derivado del ácido propiónico al igual que el ibuprofeno, mientras que la indometacina se deriva del indol metilado. Se analizó el conteo de espermatozoides, motilidad, linealidad, velocidad, desplazamiento lateral de cabeza y frecuencia de batido por análisis de imagen computerizado antes del tratamiento y a intervalos semanales durante todo el estudio. Se observó una disminución significativa de prostaglandina en plasma seminal a las 2 semanas de tratamiento y el efecto se prolongó 2 semanas adicionales. Los niveles de testosterona, LH, FSH, TSH, estradiol y prolactina permanecieron sin cambios. La respuesta de hormonas hipofisarias no se vio afectada ni durante ni después del tratamiento. En general se concluye que no hay una influencia negativa del oxiprozin en la función reproductiva masculina.

En el segundo estudio se habla del flurbiprofeno. Se trata de un estudio  en el que participaron 272 pacientes con queja por esterilidad que acudieron a un Hospital Universitario. Se administró 120 mg de flurbiprofeno a 40 de los 164 casos de esterilidad idiopática durante 3 meses. Se mejoró la concentración y la motilidad del esperma. Los niveles de FSH y LH no se vieron afectados entre antes y después de la administración del principio activo. El nivel de testosterona aumentó sin significancia estadística. Se supendió el tratamiento a 2 pacientes por síntomas digestivos graves.

En el último estudio se estudió el efecto de sulfasalazina, flurbiprofeno y salicilato de lisina en los perfiles de prostaglandina seminal en 6 individuos normales. Sólo la sulfasalazina indujo cambios en el esperma, mientras que los antiinflamatorios produjeron más inhibición de las prostaglandinas.

 

ATORVASTATINA/ INHIBIDORES DE HMG-COA REDUCTASA

 

Como resultado de la primera búsqueda encontramos la siguiente tabla, la cual posteriormente desarrollaremos.

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO
INHIBIDORES DE HMG COA REDUCTASA	ATORVASTATINA	Atorvastatin and male infertility: is there a link? [25]	Carta	2005	No, solicitud a biblioteca	X	Si
	LOVASTATINA	Lovastatin and hypospermia. [26]	Caso clínico	1990	No, solicitud a biblioteca	Humanos	Si
	PRAVASTATINA	Effects of pravastatin and cholestyramine on gonadal and adrenal steroid production in familial hypercholesterolaemia. [27]	X	1991	Texto completo	Humanos	Si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

El primer resultado se trata de un artículo publicado en el Journal Andrology en 2005. En él se comentan varios estudios realizados con atorvastatina y su relación con la calidad espermática. En primer lugar se expone un problema, un médico expone su preocupación sobre el uso de la atorvastatina debido a varios casos en los que se ha encontrado esperma con baja movilidad posteriormente a su uso. En respuesta se argumenta como consecuencia a este hecho la inhibición de la CoQ10 que produce la atorvastatina y se menciona un estudio para justificarlo. Este estudio fue un estudio piloto abierto no controlado sobre varones con astenozoospermia idiopática a los que se les dio un suplemento de CoQ10 el cual mejoró los parámetros de movilidad de espermatozoides. Posteriormente se nombran dos estudios más, uno realizado en ratas donde se vio que dosis superiores a las usadas en humanos produjeron aplasia y aspermia en el epidídimo, alteración en el volumen de los testículos y de los parámetros de esperma. El segundo estudio fue realizado en perros donde no se encontraron efectos adversos en los parámetros del semen o histopatología del órgano reproductivo. Se concluye mostrando la necesidad de realización de nuevos estudios relacionados con el tema ya que se encuentran discrepancias en los resultados de los estudios realizados en ratas y perros.

El segundo estudio es la exposición de un caso clínico. Se trata de un hombre de 38 años con un hijo sano y con hiperlipidemia. Se le pautó una dieta la cual no surtió efecto por lo que se le administró lovastatina consiguiendo reducir el colesterol de de 261 a 168 mg/dL. Posteriormente el paciente intenta un embarazo y no lo consigue. Se ve que la concentración de espermatozoides estaba en 3.2 millones/ml. Tras la interrupción del tratamiento con lovastatina la concentración aumentó a 70 millones/ml.

El tercer estudio se trató de una evaluación de la función gonadal y adrenal en sujetos con hiprcolesterolemia familiar heterocigota antes y después de 12 semanas de tratamiento con pravastatina. No hay cambios en las respuestas de cortisol en plasma. No se observaron cambios en la testosterona, hormona sexual globulina vinculante, androstenediona, dehidroepiandrosterona sulfato, el estradiol o 17 alfa-hidroxiprogesterona. Niveles de gonadotropina se vieron afectados en 7 sujetos de los 12 tratados con pravastatina. La conclusión fue que ningún efecto adverso sobre la función gonadal o adrenal se pudo demostrar.

 

Tras la segunda búsqueda se obtuvo un resultado relevante para esta revisión.

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO
INHIBIDORES DE LA HMG COA REDUCTASA	PRAVASTATINA	Effects of long-term pravastatin treatment on spermatogenesis and on adrenal and testicular steroidogenesis in male hypercholesterolemic patients. [28]	X	1998	Resumen	Humanos	Si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Se trató de un estudio realizado en 8 sujetos masculinos con hipercolesterolemia. Todos ellos recibieron una dieta hipocolesterolémica, placebo durante 4 semanas y seguido de pravastatina (20mg/dia) durante 6 meses. Durante la semana 4 y 5, y finales de semana 23 y 24 se realizó un análisis de semen además de prueba de CRH, ATCH y hCG. La pravastatina redujo el colesterol total y el LDL. El cortisol plasmático basal, la aldosterona, androstenediona, testosterona y estradiol no cambiaron en el tratamiento activo.  Los análisis de semen fueron normales en cuanto a conteo, morfología y movilidad. Las pruebas de CRH, ATCH y hCG no se vieron afectadas. Se puede decir que el tratamiento a largo plazo con pravastatina, además de mejorar el perfil lipídico, no influye en la fertilidad masculina.

 

 

TAMSULOSINA/ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ALFA ADRENÉRGICOS

 

GRUPO TERAPEUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TITULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
ANTAGONISTAS RECEPTORES ALFA ADRENÉRGICOS	TAMSULOSINA	Alpha1-adrenoceptors and ejaculatory function. [29]	X	2007	Texto completo	Animales (ratones)	SI
	TERAZOSINA	Treatment of idiopathic oligozoospermia with an alpha-blocker: a placebo-controlled double-blind trial. [30]	Doble ciego controlado con placebo	1997	Resumen	Humanos	SI
	TAMSULOSINA	Effects of alfuzosin and tamsulosin on sperm parameters in healthy men: results of a short-term, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. [31]	Aleatorio, cruzado múltiple, doble ciego	2009	Texto completo	Humanos	si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Los dos primeros estudios se obtuvieron en la primera búsqueda realizada y el tercero fue resultado de la última búsqueda. En el primer artículo se habla de un estudio realizado en ratones usando antagonistas de receptores alfa1A y antagonistas de los receptores alfa1 (A;B;D). Se llega a la conclusión de que la eyaculación reducida y la infertilidad masculina es consecuencia de una alteración de la función de los vasos deferentes, y no por alteración en la formación del esperma, número o función.

El segundo estudio incluyó a 30 parejas con subfertilidad masculina idiopática de entre 26 y 38 años. A 15 de ellos se les administró 2 mg de terazosina y los otros 15 recibieron placebo durante 6 meses. El volumen seminal varió en ambos grupos, la concentración de espermatozoides aumentó en el grupo con terazosina, no se observó ninguna mejora de la media del porcentaje de espermatozoides anormal en los pacientes tratados, ni una diferencia estadísticamente significativa de la motilidad de los espermatozoides en el grupo tratado.

El tercer estudio se realizó en 48 pacientes sanos que recibieron 5 días 0.8 mg de tamsulosina, 10 mg de alfuzosina y placebo con 10 y 14 días de periodo de lavado entre tratamiento. Se evaluaron  concentración de espermatozoides de semen, el conteo de espermatozoides del semen, la viscosidad del semen, fructosa semen, motilidad de los espermatozoides, y la morfología de los espermatozoides en el día 5 de tratamiento. El recuentro de espermatozoides se redujo con la tamsulosina, el porcentaje de hombres con viscosidad normal fue menor con la tamsulosina, la movilidad se redujo con la tamsulosina y el porcentaje de espermatozoides anormales aumentó con la tamsulosina. Así, se concluye que la tamsulosina tiene un efecto negativo sobre el esperma en hombres sanos.

 

 

ESCITALOPRAM-VENLAFAXINA/ANTIDEPRESIVOS

 

Estos dos antidepresivos están dentro del mismo grupo terapéutico pero a su vez se clasifican en subgrupos distintos por lo que realizamos una tercera búsqueda de cada uno con su subgrupo. Agrupamos los resultados en dos tablas, la primera para las dos primeras búsquedas y la segunda para las búsquedas que incluyen los subgrupos.

 

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECIFICO
ANTIDEPRESIVOS	ESCITALOPRAM	Escitalopram treatment for premature ejaculation has a negative effect on semen parameters. [32]	X	2011	Resumen	Humanos	SI
	PAROXETINA	Adverse effect of paroxetine on sperm. [33]	Prospectivo	2009	Resumen	Humanos	SI
	SERTRALINA	Comparison of the effect of sertraline with behavioral therapy on semen parameters in men with primary premature ejaculation. [34]	Simple ciego	2014	Resumen	Humanos	Si
	CITALOPRAM	Citalopram at the recommended human doses after long-term treatment is genotoxic for male germ cell. [35]	X	2013	Resumen	Animales (Ratones)	SI

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

En el primer estudio se incluyeron a pacientes con queja por eyaculación precoz, un total de 25 pacientes. Tomaron 10 mg de escitalopram al día durante 12 semanas y las visitas de control fueron el primer mes y el tercero. Se midió el tiempo de latencia eyaculatoria (TLE), se realizó el cuestionario PEDT, y se examinaron muestras de semen. En el tercer mes se observó un aumento en las medias de TLE, una disminución en las puntuaciones del PEDT y se observó una disminución de motilidad, morfología y concentración de espermatozoides.

El segundo estudio contó con 35 varones sanos de entre 18 y 65 años. Se les administró paroxetina durante 5 semanas y se analizaron los niveles de hormonas en suero, análisis de semen y evaluación de la fragmentación del ADN. También se realizó el cuestionario de la función sexual antes, durante, y 1 mes después de la administración del fármaco. Aumentó la fragmentación, hubo cambios significativos en la función eréctil y dificultad eyaculatoria. Los parámetros seminales no se vieron alterados de forma significativa. Los valores alterados se restauraron después d la suspensión del tratamiento.

El tercer estudio recogido se realizó sobre 60 pacientes con eyaculación precoz primaria. Se hicieron dos grupos, a uno se le dio 25 mg de sertralina al día durante una semana seguido de 50 mg al día durante 3 meses, el otro grupo participó durante 3 meses en una terapia conductual. Se realizó análisis de semen antes y 3 meses después de la intervención. Se encontró una reducción significativa de la concentración de esperma, un aumento de la fragmentación y una disminución del porcentaje de morfología normal. No se observaron cambios en el grupo con terapia conductual.

En el cuarto estudio se trató a ratones macho con citalopram durante 4-8 semanas con dosis de 6, 12 y 24 mg/Kg/día. Las dosis de 12 y 24 mg produjeron un aumento de la ruptura de hebras de ADN, espermatocitos primarios aberrantes y daño oxidativo de ADN.

 

 

 

 

 

 

GRUPO TERAPÉUTICO	SUBGRUPO TERAPÉUTICO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
ANTIDEPRESIVOS	INHIBIDORES RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ESCITALOPRAM)	Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis and sperm chromatin structure assay. [36]	X	2008	Resumen	Humanos	SI
	OTROS ANTIDEPRESIVOS (VENLAFAXINA)	X	X	X	X	X	X
	OTROS ANTIDEPRESIVOS (DULOXETINA)	X	X	X	X	X	X

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

En esta tabla observamos que se obtuvo un resultado relevante de la búsqueda relacionada con los inhibidores de la recaptación de serotonina, sin embargo no hubo ningún resultado en la búsqueda que relacionaba la venlafaxina con la fertilidad masculina, ni la búsqueda que relacionaba la duloxetina con la fertilidad masculina. Los resultados de la búsqueda fueron “no ítems found”.

 

En cuanto al estudio mencionado, éste tenía una muestra de 74 hombres fértiles con depresión y tratados con inhibidores de la recaptación de serotonina, y 44 voluntarios sanos fértiles que sirvieron como control. Se les realizó dos análisis de semen y exámenes físicos. La media del número total de espermatozoides fue menor en el grupo tratado, su motilidad más baja y hubo un aumento significativo de cantidad de  ADN con cadena desnaturalizada.

 

 

CLOPIDOGREL/INHIBIDORES AGREGACIÓN PLAQUETARIA

 

No se encontraron estudios de interés dentro de los resultados de las búsquedas realizadas.

 

VALSARTÁN-CANDESARTÁN-IRBESARTÁN/ ANTAGONISTAS ANGIOTENSINA II

 

No se encontraron estudios de interés dentro de los resultados de las búsquedas realizadas. Los resultados obtenidos hablaban del efecto de la angiotensina II en la fertilidad masculina, por ejemplo en la reacción acrosómica del espermatozoide, pero en ningún caso aparecieron estudios realizados con ninguno de los medicamentos aparecidos en nuestra lista o que pertenezcan al grupo terapéutico.

 

BROMURO DE TIOTROPIO/ ANTICOLINÉRGICO

 

No se encontraron estudios de interés dentro de los resultados de las búsquedas realizadas.

 

ÁCIDO RISEDRÓNICO-ÁCIDO IBANDRÓNICO/ BIFOSFONATOS

 

No se encontraron resultados de interés en las búsquedas realizadas en la base de datos.

 

CITICOLINA/PSICOESTIMULANTES Y NOOTRÓPICOS

 

En la primera búsqueda los resultados obtenidos no eran de interés y en la segunda búsqueda el resultado fue “no ítems found”.

 

PREGABALINA-LEVETIRACETAM/ OTROS ANTIEPILÉPTICOS

 

En la primera búsqueda solo se obtuvieron resultados referentes al levetiracetam, ninguno en relación a la pregabalina.

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	IDIOMA	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
OTROS ANTIEPILÉPTICOS	LEVETIRACETAM	Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy. [37]	X	2013	Resumen	Humanos	Si
	LEVETIRACETAM	Effects of levetiracetam and valproic acid monotherapy on sex-steroid hormones in prepubertal children--results from a pilot study. [38]	Estudio piloto	2010	Resumen	Humanos	Si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

En el primer estudio se exploró el efecto del levetiracetam en la función endocrina, función sexual y afección de espermatozoides en hombres chinos. El levetiracetam solo produjo alteración en el test de Escala de Función Eréctil, donde se obtuvieron puntuaciones más bajas en algunas preguntas en comparación al grupo control.

El segundo estudio se realizó en 30 niños prepúberes , el objetivo era ver la influencia del levetiracetam sobre la hormona esteroide sexual. La concentración de androstendiona fue ligeramente superior en comparación con el grupo control. Se concluyó  que el levetiracetam no parece inducir cambios en las funciones endocrinas reproductivas.

 

 

MONTELUKAST/ ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LEUCOTRIENOS

 

En la primera búsqueda no hubo resultados, Pubmed mostró “no ítems found”. En la segunda búsqueda se obtuvieron 3 resultados, de los cuales 1 fue de interés. Se muestra en la siguiente tabla.

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LEUCOTRIENOS	MONTELUKAST	Montelukast attenuates side effects of cisplatin including testicular, spermatological, and hormonal damage in male rats. [39]	X	2012	Resumen	Animales (ratas)	Si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Se evaluó el efecto protector del montelukast sobre la toxicidad reproductiva producida por le cisplatino. Se realizó con 28 ratas que fueron dividas en 4 grupos. El primero fue grupo control, al segundo se le administró cisplatino via oral durante 10 días, al tercero se le administró cisplatino intraperitoneal una sola inyección y el cuarto grupo recibió cisplatino junto con montelukast a la misma dosis. En el grupo con montelukast se observó un aumento de GSH (glutatión peroxidasa), SOD ( superóxido dismutasa) y CAT (catalasa). Hubo una disminución en la formación de TBARS (sustancias reactivas al ácido barbitúrico). Además la motilidad del esperma y los niveles de testosterona afectados por el tratamiento con cisplatino fueron eliminados con el tratamiento de montelukast. En conclusión la co-administración de montelukast con cisplatino puede ser útil para atenuar los efectos negativos del cisplatino en el sistema reproductor masculino.

 

 

 

 

 

FENTANILO/ANESTÉSICOS OPIOIDES

 

Como resultado de nuestra búsqueda no obtuvimos ninguno referente al fentanilo, pero sí referente al Remifentanilo que forma parte del mismo grupo terapéutico.

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
ANESTÉSICOS OPIOIDES	REMIFENTANILO	Remifentanil impairs sperm motility reversibly in vitro. [40]	X	2012	Resumen	Humanos	Si
	REMIFENTANILO	[Effects of remifentanil combined with naloxone on human sperm motility]. [Article in Chinese] [41]	X	2011	Resumen	X(esperma normal)	Si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

En el primer estudio  tenía como objetivo observar los efectos del remifentanilo sobre la motilidad del esperma humano in vitro. Los espermatozoides fueron tratados con remifentanilo in vitro durante 30 minutos.  La motilidad del esperma se analizó a los 5, 10, 15 y 30 minutos.  Se observó una disminución del grado de movilidad entre el minuto 5 y 10.  No hubo diferencia significativa con el grupo control entre el minuto 15 y 30.

En el segundo estudio se recogieron muestras de semen (no se especifica la especie aunque damos por hecho que se trata de muestras de humanos) y se trataron in vitro con remifentanilo y remifentanilo + naloxona durante 35 minutos. En comparación con el grupo control el remifentanilo disminuyó significativamente la motilidad del esperma en el minuto 5 y 10 de forma dosis-dependiente, y con ninguna diferencia significativa a los 15 y 30 minutos.  La conclusión fue que el inicio y final del efecto de remifentanilo en la motilidad del esperma son rápidos y su efecto inhibidor se puede antagonizar por la naloxona.

 

RISPERIDONA-QUETIAPINA-OLANZAPINA/ANTIPSICÓTICOS

 

Se hicieron más de dos búsquedas ya que dentro del grupo de los antipsicóticos la risperidona pertenece a un subgrupo y la quetiapina junto con la olanzapina pertenecen a otro. Así se hizo una primera búsqueda con los tres principios activos+  “male fertility” y dos búsquedas más con los principios activos del mismo subgrupo + “sperm*”. En la primera búsqueda, Pubmed solo mostró un resultado que a su vez resultó ser de nuestro interés.

 

 

 

GRUPO TERAPÉUTICO	PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
ANTIPSICÓTICOS	RISPERIDONA Y OLANZAPINA	Effect of risperidone and olanzapine on reproductive hormones, psychopathology and sexual functioning in male patients with schizophrenia. [42]	X	2009	Resumen	Humanos	si

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

Se incluyeron a 89 pacientes esquizofrénicos tratados con olanzapina o risperidona por vía oral. Se evaluaron niveles de prolactina, inhibina b, estradiol, testosterona, LH y FSH. También se evaluó la psicopatología, la función sexual y la adherencia al tratamiento. Todo esto en la semana 3 y 8 después del inicio del tratamiento. En la evaluación inicial se encontraron niveles de prolactina e inhibina superiores, los niveles de testosterona fueron menores en los pacientes tratados con risperidona. La prolactina en suero fue significativamente mayor en los pacientes que tomaron risperidona, mientras que sus niveles de FSH fueron menores que en los pacientes tratados con olanzapina. La media de LH, FSH, testosterona y estradiol estaban dentro del rango normal de referencia en la evaluación inicial y final. En conclusión, los pacientes tratados con risperidona mostraron mayor nivel de disfunción sexual.

 

En la segunda búsqueda realizada con la risperidona se obtuvieron 2384 resultados. Debido al gran volumen se añadieron filtros a la búsqueda, éstos fueron: text availability : “free full text”, publication dates: “5 years”, species: “humans”. Se redujo la cifra a 114. De todos ellos encontramos 2 de relevancia para esta revisión.

 

PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
RISPERIDONA	Hyperprolactinemia and estimated dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia: analysis of the CATIE data. [43]	X	2013	Texto completo	Humanos	NO
	A randomized controlled trial of risperidone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents. [44]	Ensayo clínico aleatorio controlado	2012	Texto completo	Humanos	NO

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

 

El primer estudio incluyó a 481 esquizofrénicos tratados con risperidona (N-172), olanzapina (N-211) y ziprasidona (n-98). En el estudio se miró la relación entre la ocupación de receptor D2 y la concentración de prolactina. La ocupación del receptor D2 de la dopamina fue significativamente mayor en los sujetos que experimentarion hiperprolactinemia. De este estudio lo que nos interesa saber es que la medicación utilizada tiene como efecto secundario la hiperprolactinemia que es motivo de esterilidad masculina. Fueron víctimas de este efecto secundario 170 pacientes de los 481.

El segundo estudio contó con  niños desde 6 años hasta 15 con trastorno bipolar I desde 2003 hasta 2008. El protocolo de tratamiento fue de 8 semanas. Finalmente se trató de una muestra de 279 sujetos. Hubo un mayor aumento de peso, de masa corporal y de prolactina con la risperidona que con el litio. Resultó ser más eficaz para el tratamiento pero con efectos metabólicos potencialmente graves.

 

En la tercera búsqueda Pubmed proporcionó un resultado al eliminar los filtros. Éste resultó ser de nuestro interés.

PRINCIPIO ACTIVO	TÍTULO	TIPO ESTUDIO	AÑO	ACCESIBLE	ESPECIE	ESPECÍFICO*
OLANZAPINA	Endocrine and testicular changes induced by olanzapine in adult Wistar rats. [45]	X	2013	Resumen	Animales (ratas)	SI
QUETIAPINA	X	X	X	X	X	X

*Específicamente dirigido a la capacidad reproductora

 

La olanzapina actúa sobre receptores dopaminérgicos los cuales se encuentran también en células germinales, por este motivo en este estudio se estudia los efectos del tratamiento con diferentes dosis de olanzapina sobre la espermatogénesis, la testosterona plasmática y peso de los órganos dependientes de andrógenos en las ratas. Los resultados mostraron niveles reducidos de testosterona en plasma, reducción de  testículos, epidídimo y peso de la próstata. Además se determinó degeneración testicular. Se vio descamación de células germinales, vacuolización de células de sertoli y presencia de células germinales necróticas y apoptóticas. En conclusión, la olanzapina produjo una perturbación de la espermatogénesis.

 

EZETIMIBA/OTROS AGENTES REDUCTORES DEL COLESTEROL Y LOS TRIGLICÉRIDOS

 

Se suponía que este principio activo se agruparía con los resultados de la atorvastatina. Se decidió realizar su búsqueda a parte porque se obtuvo muchos resultados de los inhibidores de la hmg coa reductasa. Así se realizaron dos búsquedas independientes para la ezetimiba. En los resultados de la primera búsqueda no encontramos ninguno de interés, aparecieron algunos ya comentados anteriormente en el turno de las estatinas. En la segunda búsqueda sucedió lo mismo. En ningún caso apareció un estudio que incluyera la ezetimiba.

 

 

INSULINA GLARGINA/ INSULINAS Y ANÁLOGOS DE ACCIÓN PROLONGADA

 

Tanto en la primera como en la segunda búsqueda se puso, además del principio activo, el término “insulin long-acting”. Pubmed no mostró resultados en ninguna de las dos búsquedas. El resultado obtenido fue “no ítems found”.

 

ENOXACARPINA/GRUPO DE LA HEPARINA

 

De la primera búsqueda se obtuvieron 2 artículos que no resultaron de interés y de la segunda un artículo que tampoco estaba relacionado con el tema.

 

 

Tabla resumen

 

PRINCIPIO ACTIVO	RESULTADOS FT	RESULTADOS PUBMED
OMEPRAZOL	X	+
PANTOPRAZOL	X	+
ESOMEPRAZOL	X	X
LANZOPRAZOL	X	+
PARACETAMOL	-	-
IBUPROFENO	X	X
ATORVASTATINA	+	-
TAMSULOSINA	X	-
ESCITALOPRAM	- (animales)/+ (humanos)	-/-
VENLAFAXINA	-	X
DULOXETINA	+	X
CLOPIDOGREL	+	X
VALSARTAN	X	X
CANDESARTAN	X	X
IRBESARTAN	+	X
B. TIOTROPIO	+	X
A. RISEDRONICO	-	X
A. IBANDRONICO	X	X
CITICOLINA	X	X
PREGABALINA	-	X
LEVETIRACETAM	+	+
MONTELUKAST	+	+
FENTANILO	X	X
RISPERIDONA	X	-
QUETIAPINA	X	X
OLANZAPINA	X	-
EZETIMIBA	X	X
INSULINA GLARGINA	+	X
ENOXAPARINA	+	X

 

X =  No resultados obtenidos
+ = Resultados positivos
- =  Resultados negativos

 

 

DISCUSION

 

La infertilidad es un problema de salud cada vez más presente en la sociedad, y los medicamentos son sustancias que conviven con la sociedad. La población está sobreexpuesta a ellos y debe ser un factor a tener en cuenta en las múltiples causas de esterilidad. Esto es lo que motiva la realización de esta revisión bibliográfica, la cual se centra en el sexo masculino ya que parece quedar muchas veces en un segundo plano. Se ha querido analizar detenidamente hasta qué punto la información proporcionada por las fichas técnicas es transparente, clara y completa con respecto a la repercusión de los medicamentos en la fertilidad masculina. Con este trabajo se pretende completar y complementar información, y proporcionar datos específicos  mediante la revisión de los distintos estudios hallados. En definitiva, se ha querido crear una guía que sea de utilidad para el facultativo cuando explore el historial clínico del paciente en una primera consulta. Que sirva a la hora de considerar o descartar causas de una posible infertilidad.

En este trabajo podemos ver cómo el medicamento más consumido en España, el omeprazol, con 51874 (miles de unidades) envases dispensados en 2010, no presenta en su ficha técnica ningún dato referente a la fertilidad masculina. Esto ha sucedido en 15 de los 29 principios activos que hemos estudiado. También podemos ver como el paracetamol que es el segundo en la lista y un medicamento dispensado en las oficinas de farmacia sin necesidad de prescripción médica, cuenta con estudios que indican efectos negativos que podrían ser causa de esterilidad. Se indica en su ficha técnica y lo corroboramos con nuestros resultados de búsqueda. Otro gran consumido como es el ibuprofeno, no cuenta con información en su ficha técnica pero tampoco se consiguió ningún resultado según el patrón de búsqueda establecido. Casos como el ibuprofeno, en los que no disponemos material de información que provenga de ninguna de las dos fuentes de las que utilizamos, se sucedieron en 9 de los 29 fármacos totales. Sin embargo en 3 de ellos (ibuprofeno, fentanilo y quetiapina) se registraron resultados de principios activos recogidos dentro del mismo grupo terapéutico, con el fin de que pudieran ser orientativos. Los casos de la atorvastatina y escitalopram, fueron los únicos donde hubo discrepancias en los resutados. En la atorvastatina la ficha técnica lo muestra como un medicamento seguro en cuanto a la fertilidad masculina basándose en estudios con perros, ratas y conejos, sin embargo en nuestros resultados se recoge un artículo en el que se nombran 2 estudios, 1 en ratas y otro en perros, que muestran resultados distintos. Positivos para una especie y negativos para la otra. Además encontramos un caso clínico con lovastatina (mismo grupo terapéutico) en el que ésta parecía influir negativamente en la concentración total de espermatozoides, y otro estudio con pravastatina que decía no influir en la fertilidad masculina. Estos resultados conllevan a pensar en la necesidad de nuevos estudios que relacionen estatinas con fertilidad masculina. Estudios que sean válidos y que puedan extrapolarse a la población general. En el caso del escitalopram los resultados de Pubmed mostraron resultados claramente negativos en cuanto a la calidad espermática, eyaculación e integridad del ADN, tanto en humanos como en animales, mientras que en la ficha técnica se habla de una alteración del esperma en animales y se puntualiza con que no hay impacto en humanos. Hay que mencionar también que el escitalopram y la pregabalina son los únicos en los que sus fichas técnicas mencionan reversibilidad de los efectos negativos. El saber si los efectos negativos son reversibles o no, es un dato que sería muy interesante disponer de él, ya que influiría en el diagnóstico y resolución del problema de esterilidad, sería de gran utilidad.

En 5 de los 29 medicamentos se obtuvo información de las dos fuentes (AEMPS y Pubmed), y la información coincidía entre sí en 3 principios activos que fueron: paracetamol, levetiracetam y montelukast.

En una revisión publicada en 2013 por Human Reproduction [46] encontramos resultados muy interesantes. Se trató de una revisión tradicional en la que los autores tuvieron múltibples conversaciones telefónicas e intercambio de e-mails, se obtuvo información a partir de libros y archivos y  se suplementó con búsquedas en Pubmed y Google. Se revisaron en profundidad los factores que pueden afectar a la fertilidad masculina. Entre ellos por supuesto encontramos un apartado de fármacos con una tabla muy interesante ya que no sólo aporta información sobre si hay o no efectos en la fertilidad sino que se registran los efectos en el esperma con las entradas: motilidad, capacitación, reacción acrosómica, vitalidad y ADN/cromatina. Sin embargo no se especifican los principios activos y tampoco hay un criterio de selección de los grupos seleccionados, se supone que son los más comunes. Así en la lista encontramos en común con la nuestra los psicótropos, analgésicos opioides y estatinas, y además incluye a los inhibidores de los canales de calcio y a inhibidores de la fosfodiesterasa. Fuera de la tabla añade también agentes quimioterapéuticos, colchicina, finasterida, sulfasalazina y testosterona y anabolizantes. Podemos ver como en el caso de las estatinas en el que había discrepancias con los resultados obtenidos, dice no haber identificado efectos adversos en el esperma. En la colchicina se hace referencia al mismo estudio que hicimos referencia en la introducción, de los autores Ben-Chetrit y Haimov-Kochman del año 98. En términos generales los resultados de ambas revisiones coinciden, además su revisión se extiende con drogas de abuso, vitaminas, disruptores endocrinos y productos de uso diarios. Se comenta la necesidad de la evaluación de de una posible espermotoxicidad en los productos de uso diario como pueden ser los cosméticos ya que en su composición pueden contener sustancias que afecten negativamente a la fertilidad, además se comentan las metodologías de distintos test de toxicidad y protocolos.

En cuanto a las limitaciones de la revisión encontramos varias, el patrón de búsqueda fue una de ellas ya que el hecho de haberse ceñido a la metología establecida ha hecho que no hayamos podido profundizar en la búsqueda de los principios activos que no tenían resultados, aunque en algunos casos se alteró de forma mínima. Otra limitación fue que nuestra revisión no incluyó una evaluación de la calidad de los estudios, nos basamos exclusivamente en las conclusiones del autor y esto podría sesgar los resultados. En cuanto a los medicamentos incluidos en la revisión, se seleccionaron los más consumidos en España según el Sistema Nacional de Salud y se reordenaron y clasificaron en función del número de envases dispensados en el año 2010. Según esta clasificación consideramos el primero como el más consumido y el último como el menos, pero habría sido más acertado o sería más interesante haber conseguido una lista de medicamentos ordenados por el número de usuarios en función de la DDD (Dosis Diaria Definida), ya que no todos los envases tienen el mismo número de comprimidos ni la misma concentración. Una dificultad encontrada fue que en la gran mayoría de los casos sólo se disponía de los resúmenes de los estudios y en algunos incluso ni el resumen. Cuando esto último sucedió solicitamos el artículo a la biblioteca del Hospital General de Alicante. También encontramos dificultades a la hora de trabajar con las fichas técnicas ya que en estas se mencionan estudios pero no se dan referencias de ellos, además en muchas ocasiones hay una desorganización de la información que puede confundir.

 Sería muy interesante continuar con este trabajo, ampliar el estándar de búsqueda y completar la información que falta como ampliar el número de fármacos, el número de fuentes y la estrategia búsqueda para así elaborar una guía completa con información clara, concisa y contrastada que sirva de referencia rápida y que incluya una síntesis de la ficha técnica y de la información de Pubmed de todos los medicamentos del mercado. A partir de aquí se podrían abrir nuevas áreas de investigación centrándose en grupos terapéuticos, en efectos adversos negativos concretos, en dosis, en grupo de población.

 

 

CONCLUSIÓN

 

La infertilidad masculina es un hecho y la falta de información referente a los efectos adversos de los medicamentos en este tema también ya que lo hemos comprobado con esta revisión. Hay datos confusos, falta de estudios, poca transparencia y necesidad de creación de guías completas y actualizadas que recojan información que sea de utilidad para el asesoramiento reproductivo. Podemos ver como en las fichas técnicas la fertilidad es un tema infraconsiderado ya que muchas veces ni es referido y esto conlleva a lagunas de conocimiento. Esta revisión puede servir para dar paso a nuevas áreas de investigación que se centren en un determinado grupo terapéutico, un efecto adverso concreto o un fármaco de interés.

 

 

AGRADECIMIENTOS

 

Quiero agradecerle al Dr. Emilio Pol Yanguas, farmacéutico responsable del Servicio de Farmacia del Centro Dr. Esquerdo, su colaboración, disposición, entrega y confianza en este trabajo y sobre todo su apoyo incondicional y entusiasmo que han hecho que la realización de esta revisión merezca completamente la pena. También mencionar a la Clínica Vistahermosa y concretamente a la Unidad de Reproducción con la que he compartido estos dos últimos años de formación.

 

 

 

REFERENCIAS

 

1.       Zegers-Hochschild F,  Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O,  Mansour R, Nygren K, Sullivan E and Vanderpoel S.  Glosario de terminología en Técnicas de Reproducción Asistida (TRA).

Versión revisada y preparada por el International Committee for Monitoring

Assisted Reproductive Technology (ICMART) y la Organización Mundial de

la Salud (OMS). Red Latinoamericana de Reproducción Asistida, 2010.

 

2.       Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA. WHO manual for the standardized  investigation,diagnosis and management of the infertile male. World Health Organization, 2000.

 

3.       Jungwirth A, Diemer T, Dohle G.R, Giwercman A, Kopa Z, Tournaye H, Krausz C. Guidelines on

Male Infertility. European association of Urology, 2013.

 

4.       Owalabi AT, Fasubaa OB, Ogunniyi SO. Semen quality of male partners of infertile couples in IIe-Ife, Nigeria. Niger J Clin Pract., 2013; 16: 37-40.

 

5.       Celina Lepecka-Llusek, Artur Wdowiak, Anna B. Pilewska, Kinga Syty, Grzegorz Jakiel. The role of age, environmental and occupational factors on semen density. Annals of Agricultural and Environmental Medicine, 2011; 18: 437-440.

 

6.       Ruby H.N. Nguyen, Allen J. Wilcox, Rolv Skjaerven and Donna D. Baird. Men’s body mass index and infertility. Human Reproduction, 2007; 22:2488-2493.

 

7.       Erika Kaltenecker Retto de Queiroz, William Waissmann. Occupational exposure and effects on male reproductive system. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 2006; 22:485-493.

 

8.       Carolyn M. Fronczak, Edward D. Kim and Al B. Barqawi. The insults of illicit drug use on male fertility. Journal of andrology, 2012; 33: 515- 528.

 

9.       Gazvani MR, Bickett W, Luckas MJM, Aird IA, Hipkin LJ and Lewis-Jones DI. Conservative management of azoospermia following steroid abuse.

 

10.   Sanfélix-Gimeno G, Peiró S, Meneu R. La prescipción farmacéutica en atención primaria. Informe SESPAS 2012. Gac. Sanitaria, 2012; 26; 41-45.

 

11.   Kristensen DM, Hass U, Lesné L, Lottrup G, Jacobsen PR, Desdoits-Lethimonier C, Boberg J, Petersen JH, Toppari J, Jensen TK, Brunak S, Skakkebaek NE,Nellemann C, Main KM, Jégou B, Leffers H. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat. Hum. Reprod., 2011; 26; 235-44.

 

12.   Ben-Chetrit E, Backenroth R, Haimov-Kochman R, Pizov G. Azoozpermia in familial Mediterranean fever patients: the role of colchicine and amyloidosis. Ann Rheum Dis., 1998; 57: 259-260.

 

13.   Meseguer M, Garrido N, Remohí J, Pellicer A, Simón C, Martínez-Jabaloyas JM and Gil-Salom M. Testicular sperm extraction ( TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Huma Reprod., 2003; 18: 1281-1285.

 

14.   Anónimo. Subgrupos ATC y Principios activos de mayor consumo en el Sistema Nacional de Salud en 2010. Información terapéutica del Sistema Nacional de Salud, 2010; 34: 89-93.

 

15.   MacGilchrist AJ, Howden CW, Kenyon CJ, Beastall GH, Reid JL. The effects of omeprazole on endocrine function in man. Eur J Clin Pharmacol., 1987; 32: 423-5.

 

16.   Dammann HG, Bethke T, Burkhardt F, Wolf N, Khail H, Luehmann R. Effects of pantoprazole on endocrine function in healthy male volunteers. Aliment Pharmacol Ther., 1994; 8: 549-54.

 

17.   Dammann HG, von zur Mühlen A, Balks HJ, Damaschke A, Steinhoff J, Hennig U, Schwarz JA, Fuchs W. The effects of lansoprazole, 30 or 60 mg daily on intragastric pH and on endocrine function in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther., 1993; 7:191-6.

 

18.   Adler ID, Schmid TE, Baumgartner A. Induction of aneuploidy in male mouse germ cells detected by the sperm- FISH assay: a review of the present database. Mutat Res., 2002; 504: 173-82.

 

19.   Ratnasooriva WD, Jayakody JR. Long-term administration of large doses of paracetamol impairs the reproductive competence of male rats. Asian J Androl., 2000; 2:247-55.

 

20.   Jaqueson A, Semont H, Thevenin M, Warnet JM, Prost R, Claude JR. Effect of daily high doses of paracetamol given orally during spermatogenesis in the rat testes. Arch Toxicol Suppl., 1984; 7:164- 6.

 

21.   Laxminaravana D, Murthy DK, Subramanyam S. Cytogenetical action of paracetamol on meiotic cells of male mice. Cytobios., 1980; 27: 27-34.

 

22.   Knuth UA, Kühne J, Crosby J, Bals-Pratsch M, Kelly RW, Nieschlag E. Indomethacin and oxaprozin lower seminal prostaglandin levels but do not influence sperm motion characteristics and serum hormones of young healthy men in a placebo-controlled double-blind trial. J Androl., 1989; 10: 108-19.

 

23.   Fuse H, Minagawa H, Ito H, Shimazaki J. The effects of prostaglandin synthetase inhibitor on male infertility. Hinyokika Kiyo, 1984; 30: 1439-45.

 

24.   Freiza R, Roselló Catafu J, Gelpí E, Iglesias Cortit JL, Ballescá JL, de Paz JL, Iglesias Guiu J, Gonzalez Merlo J, Puig Parellada P. Comparative study of anti-inflammatory drugs and sulphasalazine in relation to prostaglandin E and 19hydroxylated prostaglandin E levels and human male fertility. Prostaglandins Leukot Med., 1984; 16: 359-69.

 

25.   Niederberger C. Atorvastatin and male infertility: is there a link?. J Androl., 2005; 26:12.

 

26.   Hildebrand RD, Hepperlen TW. Lovastatin and hypospermia. Ann Intern Med, 1990; 112: 549-50.

 

27.   Jay RH, Sturley RH, Stirling C, McGarrigle HH, Katz M, Reckless JP, Betteridge DJ. Effects of pravastatin and cholestyramine on gonadal and adrenal steroid production in familial hypercholesterolaemia. Br J Clin Pharmacol., 1991; 32: 417-22.

 

28.   Bernini GP, Brogi G, Argenio GF, Moretti A, Salvetti A. Effects os long-term pravastatin treatment on spermatogenesis and on adrenal and testicular steroidogenesis inmale hypercholesterolemic patients. J Endocrinol Invest., 1998; 21:310-7.

 

29.   Michel MC. Alpha1-adrenoceptors and ejaculatory function. Br J Pharmacol., 2007; 152:289-90.

 

30.   Gregoriou O, Vitoratos N, Papadias C, Gargaropoulos A, Konidaris S, Giannopoulos V, Chryssicopoulos A. Treatment of idiopathic oligozoospermia with an alfa-blocker: a placebo- controlled double-blind trial. Int J Fertil Womens Med., 1997; 42:301-5.

 

31.   Hellstrom WJ, Sikka SC. Effects of alfuzosin and tamsulosin on sperm parameters in healthy men: results of a short-term, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Androl., 2009; 30: 469-74.

 

32.   Koyuncu H, Serefoglu EC, Yencilek E, Atalay H, Akbas NB, Sarica K. Escitalopram treatment for premature ejaculation has a negative effect on semen parameters. Int J Impot Res., 2011; 23:257-61.

 

33.   Tanrikut C, Feldman AS, Altemus M, Paduch DA, Schlegel PN. Adverse effect of paroxetine on sperm. Fertil Steril., 2010; 94: 1021-6.

 

34.   Akasheh G, Sirati L, Noshad Kamran AR, Sepehrmanesh Z. Comparison of the effect of sertraline with behavioral therapy on semen parameters in men with primary premature ejaculation. Urology, 2014; 83: 800-4.

 

35.   Attia SM, Bakheet SA. Citalopram at the recommended human doses after long-term treatment genotoxic for male germ cell. Food Chem Toxicol., 2013; 53:281-5

 

36.   Safarinejad MR. Sperm DNA damage and semen quality impairment after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors detected using semen analysis and sperm chromatin structure assay. J Urol., 2008; 180: 2124-8.

 

37.   Xiaotian X, Hengzhong Z, Yao X, Zhipan Z, Daoliang X, Yumei W. Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy. J Clin Neurosci., 2013; 20:1492-7.

 

38.   Rauchenzauner M, Bitsche G, Svalheim S, Tauboll E, Haberlandt E, Wildt L, Rostasy K, Luef G. Effects of levetiracetam and valproic acid monotherapy on sex-steroid hormones in prepubertal children—results from a pilot study. Epilepsy Res., 2010; 88:264-8.

 

39.   Beytur A, Ciftci O, Oguz F, Oguzturk H, Yilmaz F. Montelukast attenuates side effects of cisplatin including testicular, spermatological, and hormonal damage in male rats. Cancer Chemother Pharmacol., 2012; 69:207-13.

 

40.   Xu B. Remifentanil impairs sperm motility reversibly in vitro. J Biocherm Mol Toxicol., 2012; 26:176-7.

 

41.   Xu B, Wang YJ, Wang ZP, Hu YP, Wang XH, Li Q. Effects of remifentanil combined with naloxone on human sperm motility. Zhonghua Nan Ke Xue., 2011; 17:926-9.

 

42.   Konarzewska B, Wolczynski S, Szulc A, Galinska B, Poplawska R, Waszkiewicz N. Effect of risperidone and olanzapine on reproductive hormones, psychopathology and sexual functioning in male patients withs schizophrenia. Psychoneuroendocrinology., 2009; 34:129-39.

 

43.   Tsuboi T, Bies RR, Suzuki T, Mamo DC, Pollock BG, Graff-Guerrero A, Mimura M, Uchida H. Hyperprolactinemia and estimated dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia: analysis of the CATIE data. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry., 2013; 45:178-82.

 

44.   Geller B, Luby JL, Joshi P, Wagner KD, Emslie G, Walkup JT, Axelson DA, Bolhofner K, Robb A, Wolf DV, Riddle MA, Birmaher B, Nusrat N, Ryan ND, Vitiello B, Tillman R, Lavori P. A randomized controlled trial of risperidone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry., 2012; 69: 515-28.

 

45.   De Siqueira bRingel S, de Amorim Júnior AA, Amorim MJ, Brito LT, Morais RN, de Torres SM, Tenorio BM, da Silva Junior VA. Endocrine and testicular changes induced by olanzapine in adult Wistar rats. J Appl Toxicol., 2013; 33:24-31.

 

46.   Mortimer D, Barrat CL, Björndahl L, de Jager C, Jequier AM, Muller CH. What should it take to describe a substance or product as “sperm-safe”. Hum Reprod Update., 2013; 19: 1-45.