¿el tratamiento de la esquizofrenia con medicación antipsicótica elimina o reduce la psicosis?. Un estudio de seguimiento de 20 años.

Título: ¿el  tratamiento de la esquizofrenia con medicación antipsicótica elimina o reduce la psicosis?. Un estudio de seguimiento de 20 años.
Autores: Harrow M, Jobe TH, Faull RN.
Referencia: Psychological Medicine 2014; doi:10.1017/S0033291714000610
http://www.mentalhealthexcellence.org/wp-content/uploads/2013/08/HarrowJobePsychMedMarch2014.pdf
resumido por: Emilio Pol Yanguas

 

¿El uso continuo de fármacos antipsicóticos a lo largo de años reduce o elimina la psicosis y proporciona resultados superiores al que se obtiene en pacientes no medicados?. El uso de antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia se considera clave tanto a corto como a largo plazo, basándose en los resultados de estudios de prevención de recaída de entre 6 meses a 2 años de duración. Aunque las guías de tratamiento recomiendan considerar la interrupción del tratamiento antipsicóticos en los sujetos con esquizofrenia libre de psicosis durante al menos un año, muchos psiquiatras dan por sentado que la continuidad indefinida del tratamiento es esencial para su estabilidad. Sin embargo no se sabe nada a cerca de la efectividad de los antipsicóticos comparada con placebo a partir de los 3 años. Además algunos estudios han mostrado que existe al menos un subgrupo de personas con diagnóstico de esquizofrenia que tienen resultados favorables sin tratamientos prolongados con fármacos. En el presente estudio de seguimiento a lo largo de 20 años se pretende responder a las siguientes preguntas: 1) ¿con qué frecuencia experimentan psicosis a lo largo de un periodo de 20 años los pacientes con esquizofrenia mantenidos con fármacos antipsicóticos?; 2) para aquellos que experimenten psicosis mientras toman antipsicóticos ¿cómo de grave son los síntomas psicóticos?; 3) ¿es en estos casos menos grave que la que padecen los sujetos sin mantenimiento con antipsicóticos?; y 4) ¿cómo de efectivo es el mantenimiento con antipsicóticos en sujetos con trastornos del humor que estaban psicóticos en la fase aguda?.

Una cohorte de 139 sujetos (70 sujetos padecían trastornos de espectro esquizofrénico, 61 con esquizofrenia y 9 con trastorno esquizoafectivo, todos con más de 6 meses de evolución de modo que ningún sujeto podía clasificarse como esquzifreniforme; y 69 sujetos con trastornos del humor, 38 con psicosis por trastorno bipolar y 31 con depresión psicótica unipolar) fueron evaluados prospectivamente durante una hospitalización por agudización en una fase temprana de su enfermedad, y reevaluados en 5 o 6 subsiguientes momentos a lo largo de un seguimiento de 20 años. Las evaluaciones subsiguientes se hicieron a los 2, 4´5, 7´5, 10, 15 y 20 años tras la hospitalización índex. Cincuenta y nueve sujetos con esquizofrenia fueron evaluados hasta los 20 años de seguimiento; los 11 restantes fueron evaluados en 5 visitas de seguimiento incluidas la de los 15 años. El 51% de los sujetos eran varones. La media de edad de los sujetos en el episodio índice fue de 23 años, estos procedían de sucesivas admisiones  en dos hospitales de Chicago (uno privado y otro público); en el 41% de los casos esta era su primera admisión y en otro 25% solo había una admisión previa. La mediana de escolarización fue de 13 años, y el 53% procedían de familias con nivel socioeconómico medio y alto.
 

Las evaluaciones se realizaron con “el registro para trastornos afectivos y esquizofrenia” (SADS) y mediante una entrevista para valorar el funcionamiento, por entrevistadores que no habían sido informados del diagnóstico, ni  delos resultados de evaluaciones previas, ni de que la finalidad del estudio era evaluar la eficacia de los fármacos antipsicóticos; pero con una satisfactoria fiabilidad inter-evaluadores para el diagnóstico en el grupo de sujetos con esquizofrenia / trastorno esquizoafectivo, (k=0´88).

 

La tabla 1 presenta el % de sujetos con espectro de la esquizofrenia que recibían, o no, tratamiento con fármacos antipsicótico en cada momento de evaluación. Entre los que recibían fármacos antipsicóticos, la mediana de dosis en el seguimiento a los 10 años fue equivalente a 575mg de clorpromazina, y a los 15 años el equivalente a 500mg de clorpromazina.

 

Entre los sujetos con trastornos del humor, en el seguimiento a los 20 años, solo el 28% recibían antipsicóticos y al 37% recibían otros medicamentos pero no antipsicóticos.

Veinticinco de los sujetos con espectro de la esquizofrenia  estuvieron recibiendo antipsicóticos en todos los momentos de evaluación (grupo 1); 24 recibieron antipsicóticos en algunos, pero no en todos los momentos de seguimiento (grupo 2) y 15 no recibieron antipsicóticos en ninguna de las evaluaciones de seguimiento (grupo 3). De 6 sujetos seguidos durante 20 años, se disponía de menos de 4 evaluaciones de seguimiento en las que pudieran obtenerse datos definitivos sobre el padecimiento de psicosis, por lo que no se emplearon en la comparación entre grupos 1 y 3.  

Mediante la SADS se evaluó un abanico de síntomas que incluyeron 16 tipos de delirios y 4 tipos de alucinaciones (auditivas, visuales, olfativas y táctiles-somáticas); que se puntuaron como 1 = ausentes, 2 = débiles o equívocos, y 3 = claramente presentes. Se considera a un paciente como delirante o alucinado si presenta uno o varios tipos de delirio o alucinaciones respectivamente, y a esta valoración global se le atribuye la puntuación más alta encontrada en cada tipo de delirio y alucinación en la correspondiente evaluación de seguimiento. Del mismo modo cada sujeto recibió en cada evaluación una valoración global de psicosis, basada en la presencia de delirios o alucinaciones. La desorganización y los trastornos formales del pensamiento se evaluaron también en cada seguimiento mediante un instrumento utilizado previamente por los autores y otros equipos investigadores. La gravedad de los síntomas psicóticos en los sujetos con esquizofrenia se valoró de dos maneras. Una medida especifica del grado de disrupción de los síntomas psicóticos en la vida social y el funcionamiento instrumental del paciente utilizando una escala de 5 puntos. Y  además, una evaluación general de gravedad utilizando una escala de 4 puntos.

El diagnóstico es un factor que influye en la vulnerabilidad a la psicosis, pero para controlar factores adicionales se empelaron dos escalas pronóstico. Una evalúa la influencia de factores pronóstico y la otra fue utilizada para evaluar la influencia sobre la psicosis del desarrollo premórbido alcanzado.       

Tabla 1. Pacientes con espectro esquizofrenia a los que se les prescribía medicamentos antipsicóticos en cada evaluación a lo largo de los 20 años de seguimiento.
Año de seguimiento	% de sujetos con medicamentos antipsicóticos (solos o asociados a otros psicofármacos)	% de sujetos que no reciben antipsicóticos, pero si otros tipos de psicofármacos	% de pacientes sin medicación psiquiátrica
2	67	5	28
4´5	66	9	25
7´5	63	14	23
10	62	10	28
15	66	3	31
20	62	9	29

La figura 1 muestra los datos longitudinales, comparando la proporción de sujetos con actividad psicótica y los trastornos formales / desorganización del pensamiento,  en cada evaluación, de las personas con espectro de la esquizofrenia medicadas y no medicadas. Sorprendentemente esta proporción es mayor en todas las evaluaciones entre los sujetos medicados, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa en la evaluación a los 2 años, si en las 4 evaluaciones de seguimiento restantes (p<0,05). En 5 de las seis evaluaciones, >70% de los sujetos con espectro de la  esquizofrenia presentaban alguna actividad psicótica. En la figura 2, se compara longitudinalmente la presencia de actividad psicótica durante el seguimiento entre los sujetos del grupo 1 (continuamente medicados con antipsicóticos) y los del grupo 3 (nunca tratados con fármacos antipsicóticos).  Después de 2 años de seguimiento, significativamente más sujetos en el grupo 1 que en el grupo 3, mostraron actividad psicótica en las 5 evaluaciones siguientes (p<0,001), (el tamaño del efecto es importante, d-Cohen a los 10 años =2,14, a los 20 años=1,40) (el análisis ANOVA de medidas repetidas a dos colas, también mostró significación estadística: p<0,01). Todos los 25 sujetos que tomaron continuamente antipsicóticos experimentaron síntomas psicóticos como mínimo leves durante al menos 1 evaluación de seguimiento a lo largo de los 20 años. La figura 2 presenta la proporción de sujetos de los grupos 1, 2 y 3 que presentaron síntomas psicóticos en al menos 4 de las 6 evaluaciones de seguimiento. Significativamente menos sujetos del grupo 3 que del grupo 1 presentaron  desorganización / trastorno formal del pensamiento; a los 10 años p=0,02; y a los 20 años p<0,02.    

 El 44% de los sujetos con esquizofrenia que recibieron medicación antipsicótica de forma ininterrumpida, mostraron actividad psicótica en todos las evaluaciones de seguimiento, mientras  el 28% de este grupo mostro actividad psicótica solo en 1 o 2 de las 5-6 evaluaciones de seguimiento. En el conjunto global de sujetos con esquizofrenia estudiados, solo 12 sujetos estuvieron libres de psicosis en todas las evaluaciones de seguimiento; 7 de ellos pertenecían al grupo 3; y 2 de estos estuvieron en recuperación completa en todas las evaluaciones. Se define recuperación completa como la ausencia de síntomas positivos y negativos, de rehospitalización, la existencia de algunos contactos sociales, y trabajo durante al menos la mitad del tiempo, a lo largo del año de evaluación.  Los otros 5 sujetos libres de síntomas psicóticos durante todo el seguimiento pertenecieron al grupo 2. Ningún sujeto del grupo 1 permaneció libre de síntomas psicóticos en todas las evaluaciones de seguimiento. Sin embargo, la mitad de los sujetos del grupo 1 estuvieron libres de síntomas psicóticos en al menos una de las evaluaciones de seguimiento, incluyendo a 6 sujetos que permanecieron libres de síntomas en la evaluación a los 2 años. En el conjunto de la muestra total de sujetos con esquizofrenia, el 40% estuvieron en recuperación completa en al menos una evaluación de seguimiento,  indicando potencialidad para permanecer asintomáticos bajo ciertas condiciones.

La figura 4 muestra la proporción de sujetos con psicosis moderada-grave, medida por la disrupción que los síntomas psicóticos ejercen sobre el funcionamiento social e instrumental del sujeto, en función de su pertenencia al grupo 1 o al grupo 3. En 5 de las evaluaciones de seguimiento hubo significativamente más personas del grupo 1 que del grupo 3 presentaron disrupción social y funcional de moderada a grave debido a síntomas psicóticos (p<0,02). En la evaluación a los 20 años, el 32% de los sujetos del grupo 1 estuvieron libre de psicosis, 21% presentaban solo sintomatología que implicaba una disrupción leve, el 47% restante presentaba disrupción  social / instrumental de moderada a grave relacionada con los síntomas psicóticos. Los resultados fueron similares para las dos escalas de evaluación del funcionamiento. Los sujetos del grupo 1 no mostraron mejoría a lo largo del tiempo en términos de psicosis menos grave en la evaluación a los 20 años que en la evaluación a los 2 años.

En todas las evaluaciones de seguimiento la mayoría de los sujetos sufrían simultáneamente delirios y alucinaciones En la evaluación a los 20 años, el 66% de los sujetos del espectro esquizofrénico sufrían delirios y alucinaciones, el 21% solo delirios, y el 14% solo alucinaciones.
 

Los sujetos con espectro esquizofrénico del grupo 1, tuvieron significativamente peores puntuaciones en la escala de desarrollo de Zigler (p<0,05), pero cuando se controló para este factor de confusión, y se compararon los sujetos de los grupos 1 y 3  con pobre pronostico, los sujetos del grupo 1 tuvieron significativamente más actividad psicótica que los del grupo 3 (p<0,05).

Al comparar los sujetos con espectro de la esquizofrenia con el grupo control, sujetos con trastornos afectivos con síntomas psicóticos en el episodio índice, los primeros mostraron significativamente mayor actividad psicótica en 5 de las 6 evaluaciones de seguimiento. Solo 12% de los sujetos control presentaron actividad psicótica en >3 evaluaciones de seguimiento. Por otra parte dentro del grupo control, la proporción de sujetos tratados con antipsicóticos que mostraron actividad psicótica fue mayor que la encontrada en los no tratados con antipsicóticos, en dos de las evaluaciones de seguimiento, a los 7.5 años (p=0,05) y a los 10 años (p<0,001).   

 

 

 

 

En 4 de las 6 evaluaciones de seguimiento, al menos el 50% de los sujetos con espectro de la esquizofrenia con síntomas psicóticos  moderadamente graves o muy graves fueron rehospitalizados durante el seguimiento. La diferencia en la frecuencia de hospitalización entre los grupos 1 y 3 fue significativa (p=0,001), y en la evaluación a los 20 años hubo una correlación significativa entre  gravedad de síntomas psicóticos en los sujetos de espectro esquizofrénico y el riesgo de rehospitalización en algún momento del año (p<0,001).

Los resultados sugieren que al menos un grupo de personas con diagnóstico del espectro de la esquizofrenia pueden ser mantenidas a largo plazo sin el uso continuado de medicamentos antipsicóticos. La comparación entre sujetos con espectro de la esquizofrenia medicados de forma continua con antisicóticos y los que fueron mantenidos sin el concurso de fármacos antipsicóticos, muestra un resultado más favorable para estos últimos. Una posible explicación podría ser que el grupo tratado sin fármacos hubiera estado compuesto por sujetos con una enfermedad más leve, pero parece poco probable que esto explique un hallazgo en sentido contrario al esperado y de una magnitud como la encontrada.  De los 12 sujetos del espectro esquizofrénico que no utilizaron antipsicóticos en ninguno de las dos primeras evaluaciones de seguimiento, el 57% de aquellos que estaban psicóticos en la evaluación a los 2 años, habían mejorado y no presentaron psicosis en la evaluación a los 4´5 años, Por el contrario, 21 de los 29 sujetos con esquizofrenia tratados  con antipsicóticos en las 2 primeras evaluaciones de seguimiento, estaban psicóticos en la evaluación a los 2 años y solo 2 de ellos (10%) estuvieron libres de psicosis en la evaluación a los 4´5 años. Una sorprendentemente alta frecuencia (72%)  de sujetos del espectro de la esquizofrenia que recibieron antipsicóticos de forma continua estuvieron psicóticos al menos en 4 de las 6 evaluaciones, muy superior a la encontrada entre los que nunca utilizaron antipsicóticos. La gravedad de los síntomas psicóticos también señala un peor estado de los sujetos con espectro de la esquizofrenia tratados, de los cuales 20 de 25 debieron ser hospitalizados al menos en dos ocasiones durante el seguimiento.  Los pacientes continuamente mantenidos con antipsicóticos no mostraron reducción en la gravedad de los síntomas en la evaluación a los 20 años respecto de la evaluación  a los 2 años de seguimiento. Ninguno de los sujetos con espectro de la esquizofrenia que utilizaron fármacos de manera continua estuvo libre de psicosis durante el periodo completo de seguimiento.  Cuando los grupos tratados con o sin fármacos se controlan para el posible factor de confusión relacionado con la presencia de factores pronóstico,  y se compara los sujetos con mal pronóstico de ambos grupos, los tratados continuamente muestran más tiempo en psicosis.

Este efecto deletéreo del uso continuo de fármacos antipsicóticos sobre la recuperación se aprecia también cuando se compara los sujetos tratados con o sin antipsicóticos en un colectivo control con diagnóstico de trastornos afectivos inicialmente con psicosis.

Los resultados obtenidos son compatibles con la hipótesis dopaminérgica como mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos, que explica sus efectos a corto plazo. Un efecto que más que específicamente antipsicótico pudiera ser causar un estado de desinterés e indiferencia emocional, beneficioso en el episodio agudo, pero deletéreo para la recuperación personal, social e instrumental del sujeto (1). Por tanto el cese temprano de esta medicación podría mejorar el pronóstico a largo plazo de estas personas. La inversión de efecto de beneficioso a lesivo se aprecia tras el uso continuado de 2 años.Lo que es compatible con lo encontrado en otros estudios, como la tendencia a la reducción del efecto protector del mantenimiento antipsicótico encontrado en una metaregresión realizada por Leuch (2). Por otra parte Wunderink (3) realizo un seguimiento durante 7 años de sujetos en primer episodio de esquizofrenia, que fueron aleatorizados a permanecer con tratamiento antipsicótico de mantenimiento o recibir un esquema de reducción dosis /retirada del fármaco antipsicótico, y encontró que el uso continuo dificulta de estos medicamentos dificultó la recuperación.   

 

(1)  Moncrieff J. A critique of the dopamine hypothesis of schizophrenia and psychosis. Harvard Review of Psychiatry, 2009; 17:214–25.

(2)  Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, Davis JM. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012; 379:2063-71. .

(3) Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial recovery in remitted first-episode psychosis. JAMA-Psychiatry.  2013;70, 913–20.