Autores: Harrow M, Jobe TH, Faull RN.
Referencia: Psychological Medicine 2014; doi:10.1017/S0033291714000610
http://www.mentalhealthexcellence.org/wp-content/uploads/2013/08/HarrowJobePsychMedMarch2014.pdf
resumido por: Emilio Pol Yanguas
¿El uso
continuo de fármacos antipsicóticos a lo largo de años reduce o elimina la
psicosis y proporciona resultados superiores al que se obtiene en pacientes no
medicados?. El uso de antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia se
considera clave tanto a corto como a largo plazo, basándose en los resultados
de estudios de prevención de recaída de entre 6 meses a 2 años de duración.
Aunque las guías de tratamiento recomiendan considerar la interrupción del
tratamiento antipsicóticos en los sujetos con esquizofrenia libre de psicosis
durante al menos un año, muchos psiquiatras dan por sentado que la continuidad
indefinida del tratamiento es esencial para su estabilidad. Sin embargo no se
sabe nada a cerca de la efectividad de los antipsicóticos comparada con placebo
a partir de los 3 años. Además algunos estudios han mostrado que existe al
menos un subgrupo de personas con diagnóstico de esquizofrenia que tienen
resultados favorables sin tratamientos prolongados con fármacos. En el presente
estudio de seguimiento a lo largo de 20 años se pretende responder a las
siguientes preguntas: 1) ¿con qué frecuencia experimentan psicosis a lo largo
de un periodo de 20 años los pacientes con esquizofrenia mantenidos con
fármacos antipsicóticos?; 2) para aquellos que experimenten psicosis mientras
toman antipsicóticos ¿cómo de grave son los síntomas psicóticos?; 3) ¿es en
estos casos menos grave que la que padecen los sujetos sin mantenimiento con
antipsicóticos?; y 4) ¿cómo de efectivo es el mantenimiento con antipsicóticos
en sujetos con trastornos del humor que estaban psicóticos en la fase aguda?.
Una
cohorte de 139 sujetos (70 sujetos padecían trastornos de espectro esquizofrénico,
61 con esquizofrenia y 9 con trastorno esquizoafectivo, todos con más de 6
meses de evolución de modo que ningún sujeto podía clasificarse como
esquzifreniforme; y 69 sujetos con trastornos del humor, 38 con psicosis por
trastorno bipolar y 31 con depresión psicótica unipolar) fueron evaluados
prospectivamente durante una hospitalización por agudización en una fase
temprana de su enfermedad, y reevaluados en 5 o 6 subsiguientes momentos a lo
largo de un seguimiento de 20 años. Las evaluaciones subsiguientes se hicieron
a los 2, 4´5, 7´5, 10, 15 y 20 años tras la hospitalización índex. Cincuenta y
nueve sujetos con esquizofrenia fueron evaluados hasta los 20 años de
seguimiento; los 11 restantes fueron evaluados en 5 visitas de seguimiento incluidas
la de los 15 años. El 51% de los sujetos eran varones. La media de edad de los
sujetos en el episodio índice fue de 23 años, estos procedían de sucesivas
admisiones en dos hospitales de Chicago
(uno privado y otro público); en el 41% de los casos esta era su primera
admisión y en otro 25% solo había una admisión previa. La mediana de
escolarización fue de 13 años, y el 53% procedían de familias con nivel
socioeconómico medio y alto.
Las
evaluaciones se realizaron con “el registro para trastornos afectivos y
esquizofrenia” (SADS) y mediante una entrevista para valorar el funcionamiento,
por entrevistadores que no habían sido informados del diagnóstico, ni delos
resultados de evaluaciones previas, ni de que la finalidad del estudio era
evaluar la eficacia de los fármacos antipsicóticos; pero con una satisfactoria
fiabilidad inter-evaluadores para el diagnóstico en el grupo de sujetos con
esquizofrenia / trastorno esquizoafectivo, (k=0´88).
La tabla
1 presenta el % de sujetos con espectro de la esquizofrenia que recibían, o no, tratamiento
con fármacos antipsicótico en cada momento de evaluación. Entre los que
recibían fármacos antipsicóticos, la mediana de dosis en el seguimiento a los
10 años fue equivalente a 575mg de clorpromazina, y a los 15 años el equivalente
a 500mg de clorpromazina.
Entre los
sujetos con trastornos del humor, en el seguimiento a los 20 años, solo el 28%
recibían antipsicóticos y al 37% recibían otros medicamentos pero no
antipsicóticos.
Veinticinco
de los sujetos con espectro de la esquizofrenia
estuvieron recibiendo antipsicóticos en todos los momentos de evaluación
(grupo 1); 24 recibieron antipsicóticos en algunos, pero no en todos los
momentos de seguimiento (grupo 2) y 15 no recibieron antipsicóticos en ninguna
de las evaluaciones de seguimiento (grupo 3). De 6 sujetos seguidos durante 20
años, se disponía de menos de 4 evaluaciones de seguimiento en las que pudieran
obtenerse datos definitivos sobre el padecimiento de psicosis, por lo que no se
emplearon en la comparación entre grupos 1 y 3.
Mediante
la SADS se evaluó un abanico de síntomas que incluyeron 16 tipos de delirios y
4 tipos de alucinaciones (auditivas, visuales, olfativas y táctiles-somáticas);
que se puntuaron como 1 = ausentes, 2 = débiles o equívocos, y 3 = claramente
presentes. Se considera a un paciente como delirante o alucinado si presenta
uno o varios tipos de delirio o alucinaciones respectivamente, y a esta
valoración global se le atribuye la puntuación más alta encontrada en cada tipo
de delirio y alucinación en la correspondiente evaluación de seguimiento. Del
mismo modo cada sujeto recibió en cada evaluación una valoración global de
psicosis, basada en la presencia de delirios o alucinaciones. La
desorganización y los trastornos formales del pensamiento se evaluaron también
en cada seguimiento mediante un instrumento utilizado previamente por los
autores y otros equipos investigadores. La gravedad de los síntomas psicóticos
en los sujetos con esquizofrenia se valoró de dos maneras. Una medida
especifica del grado de disrupción de los síntomas psicóticos en la vida social
y el funcionamiento instrumental del paciente utilizando una escala de 5 puntos.
Y además, una evaluación general de
gravedad utilizando una escala de 4 puntos.
El
diagnóstico es un factor que influye en la vulnerabilidad a la psicosis, pero
para controlar factores adicionales se empelaron dos escalas pronóstico. Una
evalúa la influencia de factores pronóstico y la otra fue utilizada para
evaluar la influencia sobre la psicosis del desarrollo premórbido alcanzado.
Tabla 1. Pacientes con espectro esquizofrenia a los que se
les prescribía medicamentos antipsicóticos en cada evaluación a lo largo de
los 20 años de seguimiento.
|
|||
Año de seguimiento
|
% de sujetos con
medicamentos antipsicóticos (solos o asociados a otros psicofármacos)
|
% de sujetos que no
reciben antipsicóticos, pero si otros tipos de psicofármacos
|
% de pacientes sin
medicación psiquiátrica
|
2
|
67
|
5
|
28
|
4´5
|
66
|
9
|
25
|
7´5
|
63
|
14
|
23
|
10
|
62
|
10
|
28
|
15
|
66
|
3
|
31
|
20
|
62
|
9
|
29
|
La figura 1
muestra los datos longitudinales, comparando la proporción de sujetos con
actividad psicótica y los trastornos formales / desorganización del
pensamiento, en cada evaluación, de las
personas con espectro de la esquizofrenia medicadas y no medicadas. Sorprendentemente esta proporción es
mayor en todas las evaluaciones entre los sujetos medicados, aunque esta
diferencia no fue estadísticamente significativa en la evaluación a los 2 años,
si en las 4 evaluaciones de seguimiento restantes (p<0,05). En 5 de las seis
evaluaciones, >70% de los sujetos con espectro de la esquizofrenia presentaban alguna
actividad psicótica. En la figura 2, se compara longitudinalmente la presencia
de actividad psicótica durante el seguimiento entre los sujetos del grupo 1 (continuamente
medicados con antipsicóticos) y los del grupo 3 (nunca tratados con fármacos
antipsicóticos). Después de 2 años de
seguimiento, significativamente más sujetos en el grupo 1 que en el grupo 3,
mostraron actividad psicótica en las 5 evaluaciones siguientes (p<0,001),
(el tamaño del efecto es importante, d-Cohen a los 10 años =2,14, a los 20
años=1,40) (el análisis ANOVA de medidas repetidas a dos colas, también mostró
significación estadística: p<0,01). Todos los 25 sujetos que tomaron
continuamente antipsicóticos experimentaron síntomas psicóticos como mínimo
leves durante al menos 1 evaluación de seguimiento a lo largo de los 20 años.
La figura 2 presenta la proporción de sujetos de los grupos 1, 2 y 3 que
presentaron síntomas psicóticos en al menos 4 de las 6 evaluaciones de
seguimiento. Significativamente menos sujetos del grupo 3 que del grupo 1
presentaron desorganización / trastorno
formal del pensamiento; a los 10 años p=0,02; y a los 20 años p<0,02.
El 44% de los sujetos con esquizofrenia que
recibieron medicación antipsicótica de forma ininterrumpida, mostraron actividad
psicótica en todos las evaluaciones de seguimiento, mientras el 28% de este grupo mostro actividad
psicótica solo en 1 o 2 de las 5-6 evaluaciones de seguimiento. En el conjunto
global de sujetos con esquizofrenia estudiados, solo 12 sujetos estuvieron
libres de psicosis en todas las evaluaciones de seguimiento; 7 de ellos
pertenecían al grupo 3; y 2 de estos estuvieron en recuperación completa en
todas las evaluaciones. Se define recuperación completa como la
ausencia de síntomas positivos y negativos, de rehospitalización, la existencia
de algunos contactos sociales, y trabajo durante al menos la mitad del tiempo,
a lo largo del año de evaluación. Los
otros 5 sujetos libres de síntomas psicóticos durante todo el seguimiento
pertenecieron al grupo 2. Ningún sujeto del grupo 1 permaneció libre de
síntomas psicóticos en todas las evaluaciones de seguimiento. Sin embargo, la
mitad de los sujetos del grupo 1 estuvieron libres de síntomas psicóticos en al
menos una de las evaluaciones de seguimiento, incluyendo a 6 sujetos que
permanecieron libres de síntomas en la evaluación a los 2 años. En el conjunto
de la muestra total de sujetos con esquizofrenia, el 40% estuvieron en
recuperación completa en al menos una evaluación de seguimiento, indicando potencialidad para permanecer
asintomáticos bajo ciertas condiciones.
La figura 4
muestra la proporción de sujetos con psicosis moderada-grave, medida por la
disrupción que los síntomas psicóticos ejercen sobre el funcionamiento social e
instrumental del sujeto, en función de su pertenencia al grupo 1 o al grupo 3.
En 5 de las evaluaciones de seguimiento hubo significativamente más personas
del grupo 1 que del grupo 3 presentaron disrupción social y funcional de
moderada a grave debido a síntomas psicóticos (p<0,02). En la evaluación a
los 20 años, el 32% de los sujetos del grupo 1 estuvieron libre de psicosis,
21% presentaban solo sintomatología que implicaba una disrupción leve, el 47%
restante presentaba disrupción social /
instrumental de moderada a grave relacionada con los síntomas psicóticos. Los
resultados fueron similares para las dos escalas de evaluación del
funcionamiento. Los sujetos del grupo 1 no mostraron mejoría a lo largo del
tiempo en términos de psicosis menos grave en la evaluación a los 20 años que
en la evaluación a los 2 años.
En todas las
evaluaciones de seguimiento la mayoría de los sujetos sufrían simultáneamente
delirios y alucinaciones En la evaluación a los 20 años, el 66% de los sujetos
del espectro esquizofrénico sufrían delirios y alucinaciones, el 21% solo delirios, y el
14% solo alucinaciones.
Los sujetos
con espectro esquizofrénico del grupo 1, tuvieron significativamente peores puntuaciones en
la escala de desarrollo de Zigler (p<0,05), pero cuando se controló para
este factor de confusión, y se compararon los sujetos de los grupos 1 y 3 con pobre pronostico, los sujetos del grupo 1
tuvieron significativamente más actividad psicótica que los del grupo 3
(p<0,05).
En 4 de las 6 evaluaciones de seguimiento, al
menos el 50% de los sujetos con espectro de la esquizofrenia con síntomas psicóticos moderadamente graves o muy graves fueron rehospitalizados
durante el seguimiento. La diferencia en la frecuencia de hospitalización entre
los grupos 1 y 3 fue significativa (p=0,001), y en la evaluación a los 20 años
hubo una correlación significativa entre
gravedad de síntomas psicóticos en los sujetos de espectro esquizofrénico y el riesgo
de rehospitalización en algún momento del año (p<0,001).
Los resultados sugieren que al menos un grupo de
personas con diagnóstico del espectro de la esquizofrenia pueden ser mantenidas a largo plazo
sin el uso continuado de medicamentos antipsicóticos. La comparación entre
sujetos con espectro de la esquizofrenia medicados de forma continua con antisicóticos y los
que fueron mantenidos sin el concurso de fármacos antipsicóticos, muestra un
resultado más favorable para estos últimos. Una posible explicación podría ser
que el grupo tratado sin fármacos hubiera estado compuesto por sujetos con una
enfermedad más leve, pero parece poco probable que esto explique un hallazgo en
sentido contrario al esperado y de una magnitud como la encontrada. De los 12 sujetos del espectro esquizofrénico que no
utilizaron antipsicóticos en ninguno de las dos primeras evaluaciones de
seguimiento, el 57% de aquellos que estaban psicóticos en la evaluación a los 2
años, habían mejorado y no presentaron psicosis en la evaluación a los 4´5
años, Por el contrario, 21 de los 29 sujetos con esquizofrenia tratados con antipsicóticos en las 2 primeras
evaluaciones de seguimiento, estaban psicóticos en la evaluación a los 2 años y
solo 2 de ellos (10%) estuvieron libres de psicosis en la evaluación a los 4´5
años. Una sorprendentemente alta frecuencia (72%) de sujetos del espectro de la esquizofrenia que recibieron
antipsicóticos de forma continua estuvieron psicóticos al menos en 4 de las 6
evaluaciones, muy superior a la encontrada entre los que nunca utilizaron
antipsicóticos. La gravedad de los síntomas psicóticos también señala un peor
estado de los sujetos con espectro de la esquizofrenia tratados, de los cuales 20 de 25
debieron ser hospitalizados al menos en dos ocasiones durante el seguimiento. Los pacientes continuamente mantenidos con antipsicóticos
no mostraron reducción en la gravedad de los síntomas en la evaluación a los 20
años respecto de la evaluación a los 2
años de seguimiento. Ninguno de los sujetos con espectro de la esquizofrenia que utilizaron
fármacos de manera continua estuvo libre de psicosis durante el periodo
completo de seguimiento. Cuando los
grupos tratados con o sin fármacos se controlan para el posible factor de
confusión relacionado con la presencia de factores pronóstico, y se compara los sujetos con mal pronóstico
de ambos grupos, los tratados continuamente muestran más tiempo en psicosis.
Este efecto deletéreo del uso continuo de fármacos
antipsicóticos sobre la recuperación se aprecia también cuando se compara los
sujetos tratados con o sin antipsicóticos en un colectivo control con
diagnóstico de trastornos afectivos inicialmente con psicosis.
Los resultados obtenidos son compatibles con la
hipótesis dopaminérgica como mecanismo de acción de los fármacos
antipsicóticos, que explica sus efectos a corto plazo. Un efecto que más que
específicamente antipsicótico pudiera ser causar un estado de desinterés e
indiferencia emocional, beneficioso en el episodio agudo, pero deletéreo para
la recuperación personal, social e instrumental del sujeto (1). Por tanto el
cese temprano de esta medicación podría mejorar el pronóstico a largo plazo de
estas personas. La inversión de efecto de beneficioso a lesivo se aprecia tras
el uso continuado de 2 años.Lo que es compatible con lo encontrado en otros
estudios, como la tendencia a la reducción del efecto protector del mantenimiento
antipsicótico encontrado en una metaregresión realizada por Leuch (2). Por otra
parte Wunderink (3) realizo un seguimiento durante 7 años de sujetos en primer
episodio de esquizofrenia, que fueron aleatorizados a permanecer con
tratamiento antipsicótico de mantenimiento o recibir un esquema de reducción
dosis /retirada del fármaco antipsicótico, y encontró que el uso continuo
dificulta de estos medicamentos dificultó la recuperación.
(1) Moncrieff
J. A critique of the dopamine hypothesis of schizophrenia and psychosis.
Harvard Review of Psychiatry, 2009; 17:214–25.
(2) Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, Davis JM. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse
prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012; 379:2063-71. .
(3) Wunderink
L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery
in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose
reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy long-term follow-up
of a 2-year randomized clinical trial recovery in remitted first-episode psychosis. JAMA-Psychiatry. 2013;70, 913–20.
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