lunes, 28 de mayo de 2012

¿Ivabradina frente a dosis óptima de betabloqueantes en insuficiencia cardiaca? Una pregunta no resulta por los ensayos clínicos autorizados.

 Sorprendentemente el estudio SHIFT (SHIFT Investigators, 2010) en el que se basa la autorización de la indicación de ivabradina en insuficiencia cardiaca, permitió que casi la mitad de los pacientes del ensayo no llegasen al 50% de la dosis diana de beta-bloqueantes, cuando es archiconocido que el empleo de dosis plenas de beta-bloqueantes es fundamental para extraer los beneficios que de este tratamiento se espera (y que incluye aumento en la superviviencia).

Es decir, en el ensayo SHIFT, parte de la frecuencia cardiaca era controlada mediante un beta-bloqueante (aunque como hemos dicho más de la mitad de los pacientes no llegaban al 50% de la dosis plena) y parte era controlada mediante ivabradina. Este hecho supone algunas cuestiones en torno a las conclusiones de los autores del ensayo:

1.    ¿Habría los mismos resultados de haberse empleado dosis óptimas de beta-bloqueantes?
2.  Si se emplean dosis óptimas de betabloqueantes (primera elección de tratamiento), ¿qué porcentaje de pacientes quedan con ECG en ritmo sinusal y FC>70 lpm que necesiten un control adicional de la frecuencia cardiaca?
3.    Lo anterior contextualizado en pacientes con clase funcional NYAH inferior o igual a III.
La guía clínica elaborada por el National Heart Foundation, es la única que hay registrada en el National Guideline Clearinghouse sobre manejo de la insuficiencia cardíaca crónica que mencione ivabradina y esté publicada con fecha posterior a la publicación del ensayo SHIFT (según consulta a base de datos hecha hoy).

Se trata de  una guía actualizada a octubre de 2011 y reseña lo que hemos acentuado nosotros: la estrategia de alcanzar la dosis diana con beta-bloqueantes es de primera elección frente a añadir ivabradina. Esta institución recomienda ivabradina “en aquellos pacientes con disfunción sistólica y hospitalización reciente por descompensación cardiaca, que estén en ritmo sinusal, y con una frecuencia cardiaca superior o igual a 70 lpm en reposo, a pesar de los esfuerzos por optimizar la dosis de beta-bloqueantes”, y esto lo hace con una fortaleza de recomendación grado B (National Heart Foundation of Australia and the Cardiac Society of Australia and New Zealand, Updated October 2011).

Curiosamente, la guía del Institute for Clinical System Improvement en su actualización de agosto de 2011, no menciona ivabradina en su algoritmo de tratamiento, a pesar de ya se había publicado en ensayo SHIFT (Institute for Clinical Systems Improvements, 2011).

Por el momento, otras instituciones (NICE) están estudiando el posicionamiento terapéutico que van a adoptar con respecto a ivabradina en insuficiencia cardiaca.

La revista Prescrire International (de prestigio en información farmacoterapéutica independiente), recuerda en su análisis varios aspectos importantes (Prescrire International, 2011):
  • Los pacientes incluidos tienen una funcionalidad NYHA II y III (no llegan al 2% los pacientes con NYHA IV), -aunque curiosamente en el ensayo y en el informe de la EMEA ¡no deja de mencionarse que los pacientes incluidos pertenecen a una clase funcional NYHA II-IV!-
  • Ivabradina no tuvo efecto sobre mortalidad por cualquier causa ni sobre mortalidad de origen cardiovascular, a diferencia de beta-bloqueantes que sí lo han demostrado.
  • En el subgrupo de pacientes que recibían al menos el 50% de la dosis óptima de beta-bloqueantes (que representaba un 56% de todos los incluidos), no se demostró diferencias en la variable compuesta primaria.
  • El estudio BEAUTIFUL (Fox, Ian, Steg, & al., 2008) que incluyó pacientes con insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica, no obtuvo beneficios en pacientes que no estaban en tratamiento beta-bloqueante.
  • 1 de 5 pacientes tuvieron que abandonar ivabradina por bradicardia sintomática.
  • Los beta-bloqueantes (metoprolol, bisoprolol, carvedilol) a dosis óptimas en pacientes que lo toleren y que no tengan contraindicación han demostrado eficacia en variables finales que incluyen aumento de la supervivencia.
  • Y lo más importante, por lo que pudiera suponer de avance terapéutico: en aquellos pacientes que no se puedan alcanzar las dosis óptimas, no hay evidencia de que ivabradina supongan un beneficio clínico.
Por lo tanto está claro que la primera elección de tratamiento debería ser beta-bloqueantes a dosis diana. Pero veamos un sencillo análisis de coste comparativo de ivabradina frente a esta primera elección y a dosis terapéuticas:


Además falta por analizar lo que es quizás el aspecto más importante: la adherencia al tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca. En la actualidad, la falta de adherencia al tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca es el principal problema a abordar (por encima de encontrar nuevos tratamientos efectivos). Es decir, la optimización de los resultados farmacoterapéuticos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (disminución de tasa de reingresos hospitalarios, por ejemplo) viene por estrategias encaminadas a mejorar la adherencia de los tratamientos que ya han demostrado que funcionan y de los que tenemos garantías de resultados, más que aumentar la inversión en nuevos fármacos.

Por poner un ejemplo: si ingresa un paciente con el tratamiento estándar (del que tenemos garantías de éxito terapéutico), pero que tiene un bajo grado de adherencia al tratamiento y por tanto sigue sin tener controlada la frecuencia cardiaca, cumple con criterios de prescripción de ivabradina por esto último, y se le prescribe este tratamiento, lo cual suponen 2 dosis más al día, a parte de las que ya tenía. ¿No sería mejor invertir en programas que trabajen la adherencia al tratamiento? ¿Qué garantías tenemos que de que empleando ivabradina se alcancen los objetivos terapéuticos en este tipo de pacientes?

Se da la paradoja de que los pacientes que en principio serían los candidatos a ivabradina, son de los que menos garantías tienen de un supuesto beneficio. Es decir, de acuerdo con los datos disponibles, el paciente que podría beneficiarse del tratamiento con ivabradina sería aquel que:
  • Tenga diagnóstico de Insuficiencia cardiaca sistólica con fracción de eyección < 35%.
  • Clase funcional NYHA II-III (no NYHA IV)
  • Que se haya ensayado el tratamiento estándar para insuficiencia cardiaca, el cual debería incluir como mínimo IECAs (o ARA-II) a dosis diana, beta-bloqueantes a dosis diana y antagonistas de aldosterona.
  • Que a pesar de lo anterior, el paciente presente un ECG en ritmo sinusal y frecuencia cardiaca > 70 lpm y por tanto se tenga la sospecha clínica de que el paciente puede beneficiarse de un control más exhaustivo de la frecuencia cardiaca.
  • Que la adherencia al tratamiento estándar haya sido evaluada y sea alta (>90%) y por tanto, haya sido descartada esta causa como precipitante de descompensación cardiaca y/o del descontrol de la frecuencia cardiaca.
Esto nos dejaría con un espectro de pacientes muy limitado y, por otra parte, según la revista Prescrire International, como ya hemos mencionado, señala que no hay evidencia de que ivabradina pueda tener beneficios clínicos en pacientes que no hayan podido alzanzarse una dosis óptima de beta-bloqueantes (Prescrire International, 2011).

Pero ya está hecho: ya se permitió que en ensayo SHIFT infradosificase a los pacientes con betabloqueantes, introduciendo un sesgo importantísimo en la interpretación de los resultados, ya se autorizó su comercialización, ya de decidió financiarlo sin siquiera pronunciarse en un posicionamiento terapéutico o un uso restringido. El daño sobre la sostenibilidad del sistema, ya está hecho. Eso sí, que lo empecemos a co-financiar todos para que el barco no se hunda…

Paco Martínez Granados
Farmacéutico especialista de departamento de salud.
Num. colegiado: 292/6

Trabajos citados

Fox, K., Ian, F., Steg, P., & al., e. (2008). Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular sustolic dysfunction (BEAUTIFUL) : a randomised, double blind, plcebo controlled trial. Lancet , 372, 807-816.

Informe europeo público de evaluación (EPAR): Scientific discussion for Procoralan. (2012). EMEA. Retrieved Mayo 2012, from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000597/WC500043590.pdf

Institute for Clinical Systems Improvements. (2011). Retrieved 2012, from http://www.icsi.org/guidelines_and_more/gl_os_prot/cardiovascular/heart_failure_2/heart_failure_in_adults__guideline_.html

National Heart Foundation of Australia and the Cardiac Society of Australia and New Zealand. (Updated October 2011). Guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia. Retrieved 2012, from http://www.heartfoundation.org.au/SiteCollectionDocuments/Chronic_Heart_Failure_Guidelines_2011.pdf

Prescrire International. (2011). Heart failure: ivabradine is no better than optimised beta-blocker therapy. Prescrire International , 209-210.
SHIFT Investigators. (2010). Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet , 376, 875–85.
Tardif, J., Ford, I., Tendera, M., Bourassa, M., & Fox, K. (2005). Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur. Heart , 26 (23), 2529-36.

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