Seguridad y efectividad de la vareniclina en una población con alta prevalencia de enfermedad mental

La vareniclina es un agonista parcial de los receptores nicotínicos utilizado en el tratamiento de la deshabituación tabáquica. Actúa reduciendo los síntomas del ansia o deseo de tabaco y limita el refuerzo de seguir fumando. Estudios realizados antes de su comercialización, en pacientes seleccionados con estrictos criterios de inclusión y exclusión, demostraron que tras 12 semanas de tratamiento, al menos el 44% de pacientes alcanzaban el objetivo, y sólo un 13% de los pacientes interrumpía la terapia debido a reacciones adversas a medicamentos (RAM) (nausea, dolor de cabeza, insomnio y sueños extraños). Estudios postcomercialización han demostrado una relación entre su uso y un aumento de los síntomas neuropsiquiátricos (agitación, depresión, ideación suicida), de modo que la FDA expidió un comunicado alertando de esta asociación.

Diversos estudios han puesto de manifiesto una asociación entre hábito tabáquico y sufrimiento de trastornos mentales. Pero estos grupos generalmente fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por tanto se carece de información sobre un importante colectivo que potencialmente podría beneficiarse de vareniclina, pero que también podría ser especialmente sensible a sus efectos adversos.

El objetivo de este estudio (1) fue evaluar el perfil de seguridad, específicamente los síntomas psiquiátricos, y la efectividad de la vareniclina en una población veterana del ejército, con una alta prevalencia previa de enfermedad mental y ver si los resultados en los ensayos precomercialización son aplicables a la población general. Y determinar si hay una relación entre ciertas características demográficas basales y la tasa de éxito.

Se trata de una revisión retrospectiva de una medida prospectiva de valoración de resultados del tratamiento en una población de veteranos tratados con vareniclina. El seguimiento de los pacientes tuvo lugar a través de llamada telefónica, con un primer contacto al iniciar el tratamiento y una segunda en la semana 12. A los pacientes se les aconsejó una fecha para dejar de fumar y se les dio información sobre las posibles RAM y la escala de dosis. Ésta dosis se escalo desde 1mg/dos veces día como monoterapia. Entre las cuestiones tratadas realizadas en el primer contacto telefónico se incluían la historia del fumador, incluyendo el número de paquetes fumados por día, los intentos previos de deshabituación, y la edad de inicio del hábito, entre otros. También se les preguntó por su humor y cambios de comportamiento, especialmente RAM (agitación, mareos asociados a un impedimento en la conducción de vehículos o maquinaria pesada, e ideas suicidas) ocurridas durante el periodo postmarketing.

El criterio de inclusión era personas de edad entre 18 y 85 años quienes hubieran recibido una nueva prescripción de vareniclina entre octubre 2007 y enero 2008, con los que el farmacéutico clínico contacto por el teléfono al menos dos veces (antes y después del tratamiento). Quienes recibieron prescripción y consejo pero no empezaron a tomar la medicación fueron excluidos del estudio.

La medida de la efectividad fue el cese en hábito de fumar, definido como la información por el paciente de no haber fumado, ni utilizado tabaco en otra forma, entre las semanas 9 y 12 del tratamiento. También se registró el perfil de seguridad del fármaco y se incluyeron las incidencias de RAM.

Un total de 187 veteranos recibieron una nueva prescripción de vareniclina, de los cuales sólo 50 siguieron el tratamiento completo, y por tanto fueron incluidos en el estudio. El 48 % de los individuos incluidos presentaron enfermedad previa mental y un 33% de los mismos presentaron más de un estado de enfermedad psiquiátrica. 17 pacientes presentaron depresión, 5 desorden por estrés postraumático, 4 trastorno bipolar II y afectivo bipolar, 4 desorden de pánico y ansiedad generalizada, 5 desorden esquizo-afectivo, 2 déficit de atención y 1 desorden de hiperactividad y 1 trastorno de ajuste.

Se observó que de estos 50 pacientes, el 30% finalizó con éxito el tratamiento, mientras que el 70% restante no lo consiguió debido a la fatal de efectividad de la terapia o a la aparición de alguna ram (26% no lo finalizaron con éxito debido únicamente a este motivo), entre las que se encuentran náuseas, sueños anormales, estreñimiento y dolor de cabeza. La prevalencia de enfermedad mental previa en el grupo de éxito en comparación con el grupo que no finalizó el tratamiento, fue estadísticamente significativo. De los 35 pacientes que no consiguieron el objetivo, el 63% fue a causa de falta de efectividad de la terapia (fumaron al menos un cigarrillo en algún momento durante las 4 últimas semanas de tratamiento con vareniclina), y el resto de pacientes debido a una ram. Así mismo, 5 pacientes verbalizaron un incremento en los síntomas psiquiátricos durante el tratamiento; 4 de éstos pacientes no acabaron el tratamiento con éxito, mientras que el paciente que lo consiguió experimentó un estado de depresión mayor, aún así el paciente alegó que los beneficios de la vareniclina superan los riesgos. Los 4 veteranos que no finalizaron la terapia fue debido a un incremento en la conducta motora y cognitiva que apareció tras días o semanas del inicio de la terapia y que desaparecieron tras la suspensión. Estos pacientes presentaron enfermedad previa psiquiátrica y negaron haber aumentado su consumo de alcohol o haber tenido ideas suicidas. Además no se ha registrado en ninguno de los 50 pacientes ninguna conducta suicida.

Entre los factores que se asociaron positivamente al éxito en dejar el fumar con el tratamiento a base de vareniclina se encontraron: no utilizar otros productos derivados del tabaco además de fumar, menor número de paquetes de cigarrillos fumados por día, ser varón, tener mayor edad, haber realizado mayor número de intentos previos d abandono del tabaco.

Discusión:
Se observan diferencias significativas entre los resultados del estudio y los del premarketing. Durante el estudio un total de 30% de veteranos acabaron con éxito la terapia en comparación con un 44% que lo hicieron durante las pruebas de premaketing. De los pacientes de estudio un 48% presentaba enfermedad mental previa, de los cuales un 33% además presentaba enfermedad psiquiátrica activa. Un 26% de los pacientes del estudio no finalizaron la terapia debido a ram frente al 13 % de los pacientes premarketing. Los 4 veteranos incluidos en el estudio que no continuaron la terapia debido a un cambio en el comportamiento o en el humor padecían trastorno psiquiátrico previo.

Los síntomas de retirada de nicotina (depresión, insomnio, irritabilidad, frustración, ansiedad e inquietud) pueden imitar a un trastorno psiquiátrico. Sin embargo, algunos estudios prospectivos han demostrado que el riesgo de exacerbación de la depresión o psicosis en un paciente con depresión o esquizofrenia previa es menor cuando los síntomas del paciente están estabilizados previamente al intento de cesión de fumar. La evaluación de la estabilidad mental durante el periodo de retirada de nicotina esta recomendado.

El estudio contiene diferentes limitaciones. Por ejemplo, sólo un farmacéutico contacto con los pacientes y recolecto los datos a través del teléfono durante la terapia y estos datos son, por tanto, subjetivos y el diseño posee sesgos sistemáticos. La duración temporal del estudio impide conocer cuantos pacientes recaen después de abandonar el hábito de fumar.

(1) Purvis T.L, Mambourg S.E, Balvanz T.M, Magallon H.E, Pahm R.H Safety and Effectiveness of Varenicline in a Veteran Population with a High Prevalence of Mental Illness.
Ann Pharmacother 2009;43:862-7


Alexandra Grau Domínguez
Miguel Mira Moroño
Beatriz Fernández María
Estudiantes de 5ºcurso de la Facultad de Farmacia de la UMH

Quetiapina de liberación sostenida – otra vez – más de lo mismo

He tratado de conocer que aporta Seroquel Prolog. La patente de Seroquel ha caducado y ahora disponemos de quetiapina genérica y bien envasada (con identificación correcta de cada dosis). Pero mira por donde, se lanza al mercado farmacéutico, justo ahora, no antes, Seroquel Porlog, una forma farmacéutica oral de liberación lenta de quetiapina. Se dice que mejora a la presentación original, manteniendo una eficacia similar, con menos efectos adversos (se evitan picos plasmáticos) y mejora el cumplimiento, ya que reduce tomas. Bueno, parece interesante, así que había que leer la bibliografía pertinente. Me puse manos a la obra y me puse a leer un grupo de separatas proporcionadas por el propio laboratorio.

Algunos artículos no sirvieron para nuestro propósito, es decir ubicar comparativamente la forma farmacéutica de liberación retardada (LR) de quetiapina frente a la forma convencional (LI). Estos artículos comparan quetiapina LR frente a placebo, en pacientes previamente tratados con antipsicóticos, concluyen que cuando un paciente necesita antipsicótico, y se lo quitas, es mejor darles quetiapina LR que placebo. Pero nada más. Son los correspondientes a las referencias: Peuskens J y cols. Psychiatry, 2007;4: 34-50 ; Genesan S, y cols. Curr Med Res Opin, 2008; 24:21-132; Järrink K y cols. Curr Med Res Opin, 2009; 25:709-16

Había otros 2 artículos que incluyen ambas formas farmacéuticas de quetiapina (LR y LI. Uno de ellos Kan RS, y cols, J Clin Psychiatry 2007;68:832-42 compara tres dosis de quetiapina LR y frente a placebo, e incorpora como control activo quetiapina LI. La variable principal de eficacia era le cambio en la PANSS total. Las cuatro ramas con fármaco activo se mostraron similares y significativamente mejores que placebo. No se realiza comparación entre ellas.

El otro estudio, Möller HJ y cols, Int Clin Psychopharmacology 2008; 23:95-105. Se compara directamente ambas formas de quetiapina, en tres ramas de tres dosis diferentes. Se trata de un análisis de no inferioridad, con un margen del 6% en la variable principal de eficacia, que era la proporción de pacientes que suspenden la medicación por falta de eficacia, en un análisis por intención de tratamiento modificada. En estas condiciones, la forma LR no mostró ausencia de inferioridad sobre la LI .

En ambos estudios la administración de dos tomas al día- una de ellas con placebo en el grupo LR, impide comprobar las ventajas de una sola toma frente a dos. La incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos con quetiapina.

Hay que comentar que las dosis comparadas de quetiapina LR en los ensayos anteriores eran de 400mg, 600mg y 800 mg. Las presentaciones comercializadas son de 50, 200, 300 y 400 mg. Por tanto, las dos últimas dosificaciones, requieren de la toma de 2 comprimidos. No sabemos como esto puede afectar al cumplimiento, pero es de preveer que si una toma es mejor que dos, el dar dos comprimidos en una toma es peor que dar solo1 comprimido por toma. Por tanto puede anularse el efecto supuesto de la forma retardada sobre el cumplimiento.

El resto de trabajos hablan sobre los factores que afectan al cumplimiento, en general y algunos de ellos en la población esquizofrénica en particular. En general muestran que una reducción del número de tomas mejora el cumplimiento. Esto es importante al pasar desde 4 tomas al día a un tratamiento más simplificado.(Osterberg L , y cols. NEJM, 2005; 353:487-97). Por ejemplo, entre los factores asociados a buen cumplimiento figuró el tomar la medicación en un esquema posológico de una ó dos veces al día y no más frecuentemente (Razali MS y cols. Acta Psychiatr Scand, 1995; 91:331-5 – no proporcionado por el laboratorio-, y citado por Linden M y cols, Schizophrenia Bulletin, 2001; 27:585-96)). El resto de artículos tratan también del cumplimiento pero no consideran la frecuencia de tomas como un factor relevante.

Conclusión Los estudios no reflejan una superioridad de Seroquel Prolog sobre quetiapina LI, la eficacia es igual o incluso inferior, no llegando a demostrar la no inferioridad, y la frecuencia de efectos adversos son muy similares. Del mismo modo se observa que si la dosis óptima es superior a 400 mg/día, la toma de más de un comprimido, podría comprometer los hipotéticos beneficios sobre la adherencia al tratamiento. En esta situación, no se ha visto cómo influiría el hecho de tomar los comprimidos en una sola toma, o dividir la administración de los comprimidos en varias tomas al día. Es por tanto que la nueva presentación no cumple ninguno de los objetivos, como son la mejora de la eficacia, reducción de efectos adversos y mejorar la adherencia. Lo que si está claro es que Seroquel Prolog es bastante más caro que la quetiapina en forma farmacéutica convencional, así que preguntamos ¿pagaría usted más por el mismo producto?.

Dr. Emilio Pol Yanguas (Farmacéutico), Miguel Ángel León (5º curso, Farmacia UMH)

Iloperidona otro más de la serie: risperidona, paliperidona, iloperidona. ¿Quién decía que había pasado la época de los “yo también”?

El día 6 de mayo la FDA ha aprobado iloperidona (Fanapta®, Zomaril®), un nuevo medicamento oral para la esquizofrenia, pertenece al grupo químico de los benzisoxazoles como risperidona y paliperidona.(1). Está previsto lanzar en un futuro próximo la forma inyectable de depósito (2).

Aunque se postula como un antagonista mixto de los receptores D2/5HT2A, muestra una elevada afinidad sobre los receptores de norepinefrina alfa-1, de dopamina D3, y de serotonina 5HT2A. Afinidad intermedia por los receptores de norepinefrina alfa-2C, de dopamina D2A y D4, y de serotonina 5HT1A, 5HT1B, 5HT2C y 5HT6. La afinidad por otros receptores como los de norepinefrina alfa-2A, alfa-2B, beta1, beta2, de acetilcolina muscarínicos M1-M5, de histamina H1, de dopamina D1 y D5, colecistokinina A y B, de serotonina 5HTT7, y sobre los transportadores de dopamina y norepinefrina es baja. (3). Este perfil de afinidad a receptores permiten clasificar a iloperidona como un antipsicótico atípico, y se ha propuesto que el antagonismo sobre los receptores de noradrenalina alfa-2C puede contribuyen a mejorar la función cognitiva deteriorada en la esquizofrenia. (4). En los ensayos clínicos de fase II ha mostrado ser efectivo a dosis de 8 mg/día y presentar una buena tolerabilidad hasta dosis de 32 mg/día. Se recomienda emplear dosis de 12 a 24 mg/día en dos tomas. (5)
Iloperidona se absorbe bien cuando se administra por vía oral a sujetos en ayunas, El pico de concentraciones plasmáticas se produce al cabo de 2-4 horas tras la administración oral. La vida media de eliminación de iloperidona es, t1/2:18-33 h, lo que da lugar a que se precisen de 3-6 días de administración repetida, para obtener concentraciones en equilibrio estacionario. La coadministración con alimentos, enlentece la velocidad absorción, disminuye Cpmax y demora Tmax, pero no modifica la cantidad absorbida (AUC). Los efectos adversos más usuales con iloperidona son hipotensión ortostática, vértigo y somnolencia, parecen estar relacionados con los picos de dosis y la administración del fármaco con alimentos reduce su incidencia y gravedad. (6). Se metaboliza extensamente a través de los isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, generando dos metabólitos principales: P88 y P95, cuyas Cmax aparecen respectivamente a las 2 y 6h de la administración del producto padre, tienen respectivamente vidas medias de eliminación entre 26-37 y 23-31 h. Iloperidona y sus metabolitos tienen una elevada fijación a proteínas plasmáticas (95%). El metabolito P95 es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica, y por tanto no contribuye al efecto terapéutico. El segundo presenta un perfil de afinidad a receptores similar al de iloperidona. (7). Aproximadamente la mitad de la dosis administrada oralmente es eliminada por orina, mientras que 1/5 parte es recuperada en heces.
En abril del 2008, la revista Journal of Clinical Psychopharmacology dedicó un suplemento completo a los ensayos clínicos de iloperidona.
El primer artículo (8) se informa de forma sumaria de los resultados de eficacia obtenidos en 3 ensayos (estudios 1, 2 y 3) similares de fase III, randomizados, a doble ciego, para comparación de diversas dosis, controlados con placebo y con fármaco activo, de 6 semanas duración, 1 de titulación de dosis y 5 de mantenimiento. Los pacientes debían tener entre 18 y 65 años, y encontrarse en fase de exacerbación aguda o subaguda y una puntuación en la escala de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (PANSS) ≥ 60 al inicio del ensayo. Se excluyeron los pacientes que necesitaron de forma continua otros fármacos psicotrópicos, incluyendo antidepresivos y estabilizadores del humor, pacientes tratados con clozapina en los 60 días antes del ensayo, o los que no hubieran mejorado suficientemente con tratamiento antipsicótico en los últimos 2 años. Durante el ensayo se permitió el uso de fármacos anticolonérgicos, lorazepam, zolpiden o hidrato de cloral. El análisis de la eficacia se realizó por intención de tratar (ITT), que incorpora a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicamento y que posteriormente fueron evaluados con la PANSS al menos 1 vez. Se emplearon los datos de obtenidos en la última visita del paciente o método de la última observación arrastrada hacia delante (LOCF). Se realizó un análisis de la covarianza, ajustado por centro de investigación, a dos colas considerando significativas p≤0,005.
En el estudio 1, los pacientes fueron randomizados en proporción 1:1:1:1:1, para recibir iloperidona a dosis de 4, 8, ó 12 mg/día, haloperidol 15 mg/día o placebo; se incorporaron respectivamente 121, 125, 124, 124 y 127 pacientes, se evaluaron 113, 114, 115,114 y 117. La variable principal de eficacia fue el cambio en la puntuación PANSS del inicio al final del ensayo. Solo la dosis más alta de iloperidona y haloperidol se mostraron superiores a placebo de forma estadísticamente significativa. La diferencia en el cambio en la PANSS entre el grupo de iloperidona 12 mg/día y placebo fue de 5,3 puntos (p=0,047), mientras que esta diferencia entre haloperidol y placebo fue 9,3 puntos (p<0 n="36);" p="0,010),"> 60, no debían haber padecido reciente otra patología médica ni comorbilidad psiquiátrica. La randomización se hizo en proporción 3:1 para recibir iloperidona (4-8 mg/día) o haloperidol (5 a 20 mg/día). Las dosis se ajustaron hasta la 4º semana, y luego se mantuvieron estables hasta la 6º semana. Los pacientes que completaron este periodo inicial de 6º semana a doble ciego fueron elegibles para continuar durante un periodo de mantenimiento 48 semanas, también a doble ciego. Se definió respuesta al tratamiento como una reducción de la PANSS≥20% desde el valor basal a la semana 4º o 6º. La principal variable de eficacia fue el tiempo hasta recaída durante el periodo de seguimiento a largo plazo. Se definió recaída como un incremento de la PANSS (empeoramiento) ≥ 25% respeto el inicio de la fase de seguimiento a largo plazo., o un incremento ≥10 puntos, o la interrupción del tratamiento por falta de eficacia, o agravamiento de la psicosis que conlleve a hospitalización, o in incremento ≥2 puntos en la CGI-C después de la 6º semana.
En la fase inicial de 6 semanas se incluyeron 1239 pacientes en el grupo con iloperidona y 405 al de haloperidol. Completaron esta fase el 1014 (81,8%) del grupo iloperidona y 312 (77,0%) del de haloperidol. De estos, 371 (36,6%) en el grupo iloperidona y 118 (37,8%) del grupo haloperidol, exhibieron respuesta al tratamiento y fueron elegibles para entrar en la fase de seguimiento a largo plazo. De estos 350 del grupo iloperidona y 114 del grupo haloperidol recibieron al menos una evaluación durante la fase de seguimiento. Durante la fase de seguimiento a largo plazo, el 36,4% de los pacientes de cada grupo de tratamiento interrumpió la medicación antes de finalizar el ensayo.
Al finalizarla fase de 6 semanas, la dosis media de iloperidona y haloperidol fueron 11,8 mg/día y 13,2 mg/día respectivamente. Al finalizar la fase de seguimiento a largo plazo las dosis medias de ambos fármacos fue igual, 12,5 mg/día.
Las tasas de recaídas fueron del 43,5% para iloperidona y 41,2% para haloperidol, riesgo relativo 1.030 (95%CI:0,743-1,428; p=0,8596). El tiempo medio hasta recaída fue de 89,8 días para iloperidona (mediana 50,0 días) y 101,8 días (mediana 78.0 días) para haloperidol (p=0,8411).
El cambio en la PANSS desde la evaluación basal a la última evaluación realizada (arrastrada hacia delante), fue de -16,1 puntos para iloperidona y -17,4 para haloperidol. Al final de estudio el 65% del grupo iloperidona y 66% del grupo haloperidol exhibieron mejoría con la CGI-C.
Durante la fase de 6 semanas de duración, el 68,6% de los 1231 sujetos que recibieron iloperidona presentaron al menos 1 efecto adversos, frente al 79,9% de los 403 del grupo que recibió haloperidol. La frecuencia de abandonos por acontecimientos adversos fue del 6,7% en el grupo iloperidona y del 9,4% del grupo con haloperidol. Fueron graves el 7,6% y el 7,7% en el grupo iloperidona y el de haloperidol respectivamente.
Durante la fase de seguimiento a largo plazo, presentaron al menos 1 efecto adverso, el 73,3% de los 371 pacientes del grupo iloperidona y del 68,6% de los 118 pacientes en el grupo haloperidol. Fueron serios en el 18,1% de los sujetos del grupo iloperidona y en el 16,1% del grupo haloperidol. Causaron la salida del estudio en el 4,3% del grupo iloperidona y en el 8,,5% en el grupo haloperidol.
Del total de pacientes que participaron en el estudio, 224 (18,2%) del grupo iloperidona y 56 (13,9%) del grupo haloperidol precisaron hospitalización durante el estudio. Se produjeron en este periodo 4 muertes, 3 en el grupo iloperidona y 1 en el grupo haloperidol.
Al final de estudio, el 48,2% de los pacientes con el grupo iloperidona y el 34,7% de los tratados con haloperidol habían mejorado, pero el 13,5% recibiendo iloperidona y el 36,4% de los recibiendo haloperidol, habían empeorado de su sintomatología extrapiramidal (p<0>0,001).
Durante las primeras 6 semanas, en el grupo iloperidona se ganó un promedio de 2,6 kg, frente a 0,6 kg en el grupo haloperidol. De los 222 pacientes que finalizaron las 52 semanas, la ganancia media de peso fue de 4,8 kg, mientras que en los 70 que finalizaron el el grupo haloperidol fue de 3,0 kg. Iloperidona mostró un perfil sobre los lípidos séricos menos desfavorable que haloperidol, pero más desfavorable sobre la glucemia.
La prolongación promedia del intervalo QTc al final de estudio fue de 10,3 mseg en el grupo iloperidona y de 9,4 mseg en el grupo haloperidol.
Comentarios finales
Las publicaciones que informan de iloperidona son borrosas, mezclan resultados de distintos ensayos clínicos, como si fueran un megaensayo,. y no lo es. Lo más correcto sería presentar por separado los resultados de los distintos ensayos.
Los ensayos de dosis múltiples de iloperidona sirven para detectar la dosis óptima, pero no para comparar con placebo o con fármaco activo. En estos ensayos los controles sirven para identificar un marco de referencia de las respuestas esperables.
Los datos de los estudios dan un perfil de seguridad muy favorable respecto a los controles activos, pero las dosis empleadas son comparativamente más bajas con iloperidona que con haloperidol o risperidona.
En algunos de los estudios se omiten las mediciones de la prolactinemia, lo que puede estar falseando los resultados.
En el estudio de seguimiento, el porcentaje de pacientes que pueden iniciar la fase de seguimiento a largo plazo es baja, pero aún más baja es la proporción de pacientes que acaban la fase de seguimiento.
La dosis recomendada de inicio de iloperidona es de 1 mg, 2 veces al día, con incrementos de 1 mg en cada toma, hasta una dosis de 6 a 12 mg dos veces al día (12-24 mg/día). Las dosis deben reducirse la mitad en pacientes que reciben inhibidores potentes de los CYP2D6 y CYP3A4, así mismo se debe actuar con precaución cuando se coadministre junto a otros medicamentos que se sepa que también prolonguen el intervalo QTc. Hay que tener en cuenta que, aunque no está recomendada, la polifarmacia antipsicótica es frecuente en psiquiatría.
Iloperidona parece un antipsicótico más, a ubicar entre risperidona, paliperidona y ziprasidona, con los que comparte estructura química y perfil de seguridad. No parece aportar nada nuevo al tratamiento de la esquizofrenia.
La esquizofrenia es un trastorno crónico, que afecta a las personas en las épocas tempranas de su vida adulta, y conlleva una carga tremenda de sufrimiento, discapacidad y disfuncionalidad en las personas que la padecen y sus familias. Las necesidades de las personas con esquizofenia son enormes, y generalmente insatisfechas, lo último que las personas con esquizofrenia necesitan son nuevos medicamentos que no aportan nada nuevo frente a los previamente existentes. Es más, estos nuevos medicamentos sustraen recursos que deberían ser invertidos en otras áreas verdaderamente carenciales, como recursos para una vida independiente, pisos protegidos, programas de inserción laboral, detección precoz de pródromos y apoyo domiciliario en las crisis y un largo etcétera. ,
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Bibliografía
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(2) Kelleher JP, Centorrino F, Albert MJ, Baldessarini RJ Advances in atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia: new formulations and new agents. CNS Drugs. 2002;16:249-61.
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Los antipsicóticos pueden causar mermas cognitivas en pacientes bipolares eutímicos

Diversos estudios han encontrado déficits cognitivos en pacientes bipolares, tanto en episodios agudos como estado eutímico. Repetidamente se ha verificado en ellos, alteraciones persistentes en las funciones ejecutivas, atención, aprendizaje verbal y memoria verbal. Estos déficits se han relacionado positivamente con características clínicas , como la duración de la enfermedad o el número de episodios previos, o la persistencia de síntomas depresivos. No obstante, los pacientes bipolares reciben tratamiento farmacológico con antidepresivos, estabilizadores del humor, antipsicóticos y benzodiacepinas, que pueden estar afectando a las capacidades cognitivas.

Se ha realizado un estudio (1) observacional para tratar de comparar las funciones neuropsicologicas entre pacientes con trastorno bipolar y voluntarios sanos, específicamente las relacionadas con los dominios del proceso de la información, aprendizaje verbal y atención en pacientes bipolares eutimicos. Adicionalmente se trató de evaluar los efectos de las características clínicas y las diferentes categorías de medicamentos sobre las funciones neurocognitivas.

Se reclutaron 40 pacientes consecutivamente diagnosticados de trastorno bipolares I, en la unidad de pacientes externos de un departamento de psiquiatría de un hospital universitario. El diagnóstico se confirmo con el uso de la “entrevista clínica estructurada para el DSM-IV” (SCID). Los pacientes con trastornos médicos adicionales fueron excluidos. Como controles se reclutaron 40 sujetos sanos, sin historia actual o anterior de trastornos psiquiátricos o neurológicos o médicos, ni historia familiar de trastornos psiquiátricos.

La entrevista SCID I y II se aplicó a los enfermos y los casos por psicólogos entrenados. Para valorar los síntomas afectivos se aplicaron la escala de Young para puntuación de manía (YMRS) y la escala de Mongomery-Asberg para la depresión (MADS). Solo se seleccionaron pacientes eutímicos (YMRS≤12 y MADS≤10). Para estimar la función intelectual (IQ) premórbida se aplicó un test para evaluación de la inteligencia verbal cristalizada (WST). Otras mediciones neuropsicológicas fueron: fluidez verbal (RWT), aprendizaje verbal y memoria de trabajo (VLMT), flexibilidad cognitiva y la función ejecutiva (WSCT y TOL), atención (TAP), funcionamiento psicomotor y rapidez en el procesamiento de la información (ZVT).
En el momento del estudio 39 pacientes recibían medicación, 34 recibían estabilizantes del humor, 18 antipsicóticos (14 con atípicos, 3 con típicos y 1 con ambos), 13 antidepresivos y 7 benzodiazepinas.

Los pacientes y los controles sanos no mostraron diferencias significativas en las características demográficas: sexo, mano dominante, edad, años de escolarización, años de educación de los padres y funcionamiento intelectual premórbido (IQ-MWT). Cuando el grupo de pacientes se dividió en “no tratados con antipsicóticos” y “tratados con antipsicóticos”, tampoco se observaron diferencias en las características demográficas entre los tres grupos resultantes. Tampoco se observaron diferencias entre los dos grupos de pacientes, no tratados con antipsicóticos y tratados con antipsicóticos, en las características clínicas: edad de inicio de la enfermedad, duración de la enfermedad, episodios maníacos previos maníacos, episodios antidepresivos previos, puntuación en MADR, puntuación en YMR, uso de litio, uso de antidepresivos, uso de benzodiacepinas, ser ciclador rápido, intentos de suicidio previos, síntomas psicóticos previos. Los usuarios de antipsicóticos se diferenciaron de los no usuarios, además de en esta característica, solo en que los primeros recibían significativamente más fármacos simultáneamente.
Los pacientes con trastorno bipolar pero en estado eutímico mostraron, de forma estadísticamente significativa, puntuaciones más desfavorables que los controles sanos en las puntuaciones de las siguientes pruebas neuropsicológicas: aprendizaje verbal (VLMT), función ejecutiva (WSCT), atención (TAP), funcionamiento psicomotor y rapidez en el procesamiento de la información (ZVT).

Cuando se correlacionó las capacidades neurocognitivas del grupo de pacientes con la medicación utilizada en el momento del examen, se encontró que solo con el uso de antipsicóticos establecieron asociaciones estadísticamente significativas, siempre en el sentido desfavorable en 10 de 11 medidas. Al desdoblar el grupo de pacientes en función del uso o no de antipsicóticos, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos (los 2 de pacientes y los controles), de nuevo, en 10 de las 11 medidas, indicando un peor funcionamiento neurocognitivo entre pacientes tratados con antipsicóticos. Los pacientes no tratados con antipsicóticos no se diferenciaron de los controles en ninguna de las medidas, ni demográficas, ni neurocognitivas, sin embargo si se diferenciaron del grupo tratado en 8 de las 11 medidas. Igualmente los pacientes tratados con antipsicóticos puntuaron peor que los controles en 8 de las 11 medidas neurocognitivas.

El análisis multivariante de covariaqnza para ambos grupos de pacientes, controlando para los síntomas residuales del humor, reducción de la eutimia y número de medicamentos, reveló como principal efecto significativo solo al factor “tratamiento con antipsicóticos”. El modelo mostró que los pacientes sin antipsicóticos puntuaron mejor que los medicados en fluidez semántica, aprendizaje verbal, memoria de reconocimiento verbal y tareas de planificación, perdiendo significación las diferencias en el resto de medidas neurocognitivas.
Los déficits neurocognitivos de los pacientes tratados con antipsicóticos no pueden atribuirse a diferencias demográficas o clínicas, ya que este grupo no se diferenció de grupo no tratado en estas variables. El grupo de pacientes no tratado con antipsicóticos tampoco se diferenció del grupo control en ni en las características demográficas ni en las capacidades neurocognitivas. Por tanto puede considerarse la posibilidad de que el uso de antipsicóticos sea responsable de los déficits encontrados entre los pacientes tratados con ellos. No obstante, aunque no se ha detectado diferencias clínicas entre los pacientes tratados y no tratados, es posible que existan sutiles diferencias que hagan que los psiquiatras sigan prescribiendo antipsicóticos a un grupo de pacientes bipolares eutímicos, y que tales diferencias sean realmente las responsables de los déficits neurocognitivos encontrados. Los antipsicóticos (excepto litio) no presentan la indicación autorizada como terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar.

(1)Jamrozinski K, Gruber O, Kemmer C, Falkai P, Scherk H. Neurocognitive functions in euthymic bipolar patients. Acta Psychiatrica Scand, 2009, 119:363-374. Disponible en la biblioteca del Centro Dr. Esquerdo

Pacientes esquizofrénicos y cuidadores: problemática del tratamiento

Se realizó uno estudio (1) con el objetivo de conocer el grado de conocimiento de los cuidadores sobre la medicación de los pacientes esquizofrénicos, dando una mayor importancia a los preparados de liberación modificada.

El estudio se llevó acabo con 11 cuidadores de la casa-hogar de Sevilla en la que tenía instaurada el programa FAISEM (Fundación Andaluza para la Integración Social del Enfermo Mental). Cada uno de estos monitores relleno 2 encuestas sobres diferentes pacientes, en un caso un monitor relleno 3 encuestas, por lo que se tubo información de un total de 23 pacientes.

En las encuestas se pudo observar de que a pesar de que muchos de los cuidadores tenía estudios formativos (27% diplomado, 18% licenciado, 9% primarios, 9% bachiller, 37% formación profesional) presentaban un escaso conocimiento sobre la medicación que sus pacientes estaban tomando.

En cuanto a los pacientes se vio que todos tenían un grado de autonomía limitado, por lo que necesitaban una atención las 24h del día. Las edades de éstos están comprendidas entre 32-64 años y la mayoría de ellos eran solteros (79%), solo un17% están divorciados y un 4% casados.

Se observo en el estudio un claro predominio en el número de pacientes masculinos (70%). Ello se cree que puede ser debido a dos causas:
1. El los hombre le enfermedad se presenta a menores edades, por lo que las habilidades se deterioran antes
2. Las mujeres parecen tener un factor de protección: estrógeno

Uno de los principales problemas del que se tuvo constancia estaba relacionado con el tratamiento farmacológico, ya que la mayoría estaban polimedicados por que tomaban más de 3 medicamentos al día (87%) incluso algunos más de 10 medicamentos (17%). Además, muchos se automedicaban para síntomas menores como el estreñimiento, dolor de cabeza,…

Debido a su limitada autonomía y a la baja adherencia se les tenía que dar la medicación en todo momento, por lo que se pensó utilizar fármacos antipsicóticos depot que consigue mantener concentraciones plasmáticas en niveles efectivos durante más tiempo y por tanto reducir la frecuencia de administración.

Podemos concluir que es muy importante una formación continuada en el área farmacológica por parte de todos los profesionales sanitarios e incluir en el equipo de Salud Mental a un profesional relacionado con el área de la salud especializado en el medicamento (el farmacéutico).

1 Aguilar de Leyva Mercedes, A., Herrera Carranza, J., Caraballo Rodríguez, I.. Pacientes esquizofrénicos y cuidadores: problemática del tratamiento. Atem Farm 2009; 11:23-33

Comentado por: Albero Davó, Laura (Estudiante de 5º curso, Licenciatura de Farmacia)

Vilazodona un nuevo antidepresivo, informe de un ensayo clínico

Vilazodona es el primero de una nueva clase de antidepresivos, las indolalquilaminas, que combina propiedades inhibidoras selectivas de la recaptación de serotonina (ISRS) con actividad agonista parcial sobre los receptores de serotonina 1A (5-HT_1A). Para evaluar su eficacia en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, se ha realizado un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado (1:1), paralelo, controlado con placebo, de 8 semanas de duración. Los pacientes asignados al brazo experimental recibieron vilazodona 10 mg/día (1 comprimido de 10mg), durante 7 días, luego 20mg/día (2 comprimidos de 10 mg) durante otros 7 días, y continuaron durante el resto del ensayo con 40 mg/día (2 comprimidos de 20 mg), para todas las dosis el medicamento se administró en una sola toma al día. Los pacientes que experimentaron efectos adversos a dosis de 20mg, pudieron mantener esta dosis. Igualmente, los pacientes que experimentaron efectos adversos a la dosis de 40mg, se les pudo reducir la dosis de mantenimiento a 20mg.

Sujetos de estudio fueron adultos entre 18 y 65 años de edad, con diagnostico de trastorno depresivo mayor según los criterios del DSM-IV-TR, en episodio simple o recurrente, de duración mayor de 4 semanas pero menor de 2 años, con una puntuación ≥22 en la escala de Hamilton para la depresión (versión de 17 items) y una puntuación en el ítem 1 de la misma (humor depresivo) ≥2.

Se excluyeron aquellos pacientes que hubieran padecido otro trastorno del eje I dentro de los 6 meses previos (excepto fobia social o fobia simple y trastorno generalizado de la ansiedad), presentaran historia de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar I o II, abuso de sustancia en los 3 meses previos, o dependencia de sustancias en los 6 meses previos, aquellos con trastorno depresivo mayor con rasgos psicóticos, relacionada con el postparto o con patrón estacional. También se excluyeron pacientes con pensamiento homicida o suicida, a que hubieran realizado un intento suicida, los que hubieran fracasado en responder a 2 intentos terapéuticos previos a dosis y duración adecuada con antidepresivos de clases diferentes, aquellos que estuvieran recibiendo psicoterapia o la hubieran recibido en las 12 semanas previas, los que recibieran terapia electroconvulsiva, o si los pacientes recibían otros psicofármacos o medicamentos para la migraña con actividad sobre el sistema serotonérgico. Los pacientes con historia de patologías somáticas significativas también fueron excluidos.

La variable principal de valoración de la eficacia se definió como “el cambio medio a las 8 semanas en la puntuación total en escala de Montgomery-Asberg para la depresión (MADRS). Aunque también se analizó el cambio en la puntuación total en la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D-17), en la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A), y en la gravedad de las escala de impresión clínica global de la gravedad (CGI-G), y la puntuación en la escala de impresión clínica de mejoría(CGI-I). Como variable secundaria se consideró la frecuencia de respuestas, definida respuesta como un descenso ≥50% en la puntuación total en la MADRS a las 8 semanas respeto a la puntuación basal y en la puntuación HAM-D-17 , o una puntuación de 1 ó 2 en la CGI-I de 1 ó 2 a las 8 semanas.

La seguridad se evaluó mediante la realización rutinaria de exámenes fiscos y de laboratorio, control de los signos vitales, peso y electrocardiograma, y registro de efectos adversos. Se realizó un seguimiento de la actividad sexual mediante la escala Arizona para puntuación de la experiencia sexual. Los eventos adversos se clasificaron según Medical Dictionary for Regulatoy Activities (MedDRA).

Se estimó un tamaño de muestra de 408 pacientes, asignados 1:1, para proporcionar al ensayo un poder del 90%, con un nivel de significación del 0,05, asumiendo una diferencia de al menos 4 puntos (desviación típica de 10), entre vilazodona y placebo en el cambio de la MADRS a las 8 semanas.

Se consideró como población para análisis de eficacia aquella con intención de tratamiento (ITT) a aquellos pacientes randomizados que hubieran sido valorados para la eficacia antes de 7 días tras la última dosis. La evaluación de la eficacia se realizó mediante un análisis de la covarianza (ANCOVA) sobre la población ITT con el método de arrastramiento de la última observación realizada (LOCF). El resto de variables cuantitativas de eficacia se analizaron por le mismo procedimiento. Las tasas de respuestas se realizaron con el test de supervivencia de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), estratificados por centros de estudio. Las comparaciones estadísticas fueron a dos colas, y se consideraron significativas a p<0 o:p="">

La población para el análisis de seguridad incluyó a todos los pacientes randomizados que hubieran tomado al menos una dosis del tratamiento asignado. El análisis de las variables de seguridad se empleo estadística descriptiva y análisis de categorías.

Resultados: Se examinaron 561 pacientes, de los cuales solo se randomizaron 410, la mitad a cada grupo. Las características básales de ambos grupos fueron similares. Cinco pacientes de cada grupo no tomaron ninguna dosis del medicamento asignado, 2 pacientes del grupo vilazodona y uno del grupo placebo no recibieron evaluación para eficacia antes de trascurridos 7 días tras la última dosis. Avandonaron antes de completar las 8 semanas del ensayo el 25,9% (53 sujetos) del grupo vilazodona y el 24,9% (51 sujetos) del grupo placebo. El 91,4% (139) de los sujetos del grupo experimental recibieron la titulación de dosis como estaba programada y completaron el ensayo a dosis de 40 mg/día.

El cambio medio en la MADRS a las 8 semanas, en la población ITT-LOCF, fue de -12,9 puntos para el grupo vilazodona y de -9,6 puntos para el grupo con placebo, (p=0,001). La MADRS se compone de 10 items puntuables de 0 a 6, por tanto la puntuación puede variar de 0 a 160.

La diferencia en el cambio con la escala HAM-D-17, fue de -10,4 puntos para vilazodona y de -8,6 puntos para placebo (p=0,022).Se puede puntuar ente 0 y 52.

Para la ICG-S, (cambio máximo de 6 puntos, desde 1 no enfermo a 7 extremadamente enfermo) fueron -1,4 (vilazodona) frente a -1,0 (placebo), (p=0,001). Para la ICG-I puede variar de 1 –mucho mejor a 7 .mucho peor los valores fueron 2,6 (vilazodona) frente a 3,0 (placebo)

La escala HARS-A, varia de 0 a 156, el cambio a las 8 semanas fue de -6,6 puntos para vilazodona y de – 5,1 para placebo, (p=0,045).

Las tasa de respuesta, tal como se definieron fueron superiores de forma estadísticamente significativas, para vilazodona. MADRS 40,% (95%CI = 33,6-47,2) frente a 28,1% (95%CI= 21,9 – 34,4) paras placebo, p=0,007. HAM-D-17, 44,4% (95%CI =37,5-51,4) para vilazodona frente a 32,7% (95%CI =26,1-39.2) para placebo (p=0,011). CGI-I, 48,0% (95%CI = 41,0-54,9) frente a 32,7% (95%CI =26,1-39,2) para placebo (p=0,001).

La tasa de abandonos por eventos adversos fueron del 9,3% en el grupo vilazodona y del 4,9% en el grupo placebo. Se registraron eventos adversos en 164 sujetos del grupo vilazodona (80,0%) y en 130 (63,7%) del grupo placebo. Los efectos adversos más comunes en el grupo viloazodona fueron diarrea 23,9% (frente a 7,3% en el grupo placebo) y náuseas 18,5% (frente a 4,4% en el grupo placebo). Sufrieron efectos adversos graves 18 sujetos (8,8%) del grupo vilazodona, frente a 11 (5,4%) del grupo placebo. No se hallaron diferencias en la función sexual entre los grupos.

Discusión. La magnitud de la diferencia entre vilazodona y palcebo cambio en la puntuación de la enfermedad, medida con cualquiera de las estas utilizadas, es mínimo (solo 3 puntos en la MADRS y 2 puntos en la HAM-D-17) si se considera el rango de variación posible. La frecuencia de eventos adversos es importante, tanto si se considera el total como si se consideran solo los eventos considerados graves o los que condicionaron abandono.

Por tanto, vilazodona es un nuevo fármaco, de efectividad dudosa, y con problemas de tolerabilidad.

(1) Rickels K, Athanasiou M, Robinson DS, Gibertini M, Whalen H, Reed CR. Evidence for efficacy and tolerability of vilazodone in the treatment of mayor depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2009; 70:326-33.

Consumo de psicofármacos inapropiados en residencias geriátricas: estudio comparativo entre los años 2001 y 2006

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Sumando los avances diagnósticos y terapéuticos y el aumento de la esperanza de vida, nos encontramos con un incremento de las enfermedades cónicas (pluripatologías), un mayor uso de los recursos sanitarios y un aumento de la polifarmacia. Por ello se ha analizado el uso de psicofármacos, mediante criterios Beers, en población institucionalizada.

El estudio se llevó a cabo mediante un diseño antes-después de los centros geriátricos de la región sanitaria de Barcelona, correspondiente al periodo enero-diciembre de 2001 y siguiendo las prescripciones durante 5 años.

La situación previa se tomó de 107 centros en 2001, en los cuales se implantó un programa de mejora de prescripción para un uso racional del medicamento, comparando con respecto a los 152 centros analizados en 2006.

La medida de consumó se tomó como DDD (dosis diaria definida), y gastos en envases de psicofármacos. Los resultados fueron:

-De los 4.795 pacientes analizados en 2001, hubo una DDD de 1.508.061, en contraposición con una DDD de 2.286.347 observados en 2006 con 6.350 pacientes.

-Hubo un aumento del 22.4% en el gasto por persona/año (medicación total), siendo el de psicofármacos un 7.8%.

-Pese al aumento del gasto en psicofármacos, se observó una disminución en la DDD de éstos (-14.5%), destacando los antidepresivos y los hipnóticos-sedantes que se redujeron en cerca del 50%.

-No obstante, se detectó un aumento en neurolépticos como la perfenazina (22.6%) o el diazepam (6.6%), siendo éste último el medicamento más usado dentro de los hipnóticos-sedantes (50% del total).

-Manifiesto de una polimedicación, aumentando en nº de envases/año en un 13.5% (13.4% de psicofármacos).

-Se observó un descenso en el uso de psicofármacos inadecuados, aunque su uso sigue siendo elevado: 19% en 2001 y un 12.5% en 2006.

Se plantea la necesidad de la reducción del consumo injustificado de fármacos, optimizar la en la atención farmacéutica y promover estrategias orientadas a facilitar el uso racional del medicamento.

Sicras-Mainar,A, Peláez-de-Loño,J, Castellá-Rosales, A, Rodríguez-Darriba M. Consumo de psicofármacos inapropiados en residencias geriátricas: estudio comparativo entre los años 2001 y 2006. Farm. Hosp. 2008;32:96-101

Comentado por: León Sáncez, Miguel Ángel (Estudiante de 5º curso, Licenciatura de Farmacia).