lunes, 24 de marzo de 2014

Asenapina, un medicamento a no utilizar.


Asenapina:

Se argumenta para su introducción, los problemas de eficacia y tolerabilidad de los antipsicóticos actualmente disponibles, para el tratamiento de los episodios de manía o mixtos en la enfermedad bipolar 1. Este fármaco se propone como una alternativa eficaz, segura y que facilita el cumplimiento. Requiere administración sublingual por problemas de biodisponibilidad. Puede inhibir al CYP2D6 y su metabolismo puede ser bloqueado por inhibidores CYP1A2.

A continuación presentamos un resumen los ensayos clínicos y otras informaciones presentadas para apoyar su inclusión en el formulario de medicamentos.

 

McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disorders 2009; 11:673-686
 
Multicéntrico: 55 centros,  10 países.
 
Controlado con placebo y fármaco activo  olanzapina.
 
Tamaño de muestra para detectar con el 90% (0,05 bilateral), una diferencia respecto de placebo de 5 puntos en la escala YMRS (rango de variación de la escala de 0 a 68 puntos). 480 sujetos 2:1:2 (192:96:192)
 
Pacientes: adultos, diagnóstico de trastorno bipolar 1, en episodio maniaco o mixto de ≤3 meses de duración, puntuación YRMS ≥20
 
 
Eficacia:
 
Variable principal:
cambio en YMRS del día 1 al 21
A: -10,8±0,8
P:-5,5±1,0 (p<0,0001)
Tamaño del efecto:  0,45 (>67% de solapamiento en la distribución de ambos grupos)
 
Variables secundarias dicotómicas:
 
Respuestas (ΔYMRS≥50%):
A: 42,3%
P: 25,2%; NNT= 6
Tamaño del efecto: 0,47 (>67% de solapamiento en la distribución de ambos grupos)
 
Remisión (YMRS≤12):
A: 40,2%
P: 22,3%; NNT: 6
Tamaño del efecto: 0,43 (>67% de solapamiento en la distribución de ambos grupos)
 
 
 
Seguridad
 
Abandonos por efectos adversos
A: 10,3; P: 6,7 
 
Pacientes con al menos 1 AA
A: 73,7%
P: 61,0% ; NNH= 8
 
Con al menos 1 AA  relacionado con el tratamiento
A: 60,6%
P: 36,2%; NNH=5
 
Síntomas extrapiramidales
A: 7,2%
P: 2,9%; NNH= 23
 
Aumento de peso ≥7%
A:  6,0%
P:  0,0%; NNH=17
 
Cambio de niveles de glucosa de normal a patológico (RN: 74-124mg/dl)
A: 12,7%
P: 0,0%; NNH=8
 
Hipoestesia oral:
A:5,2%; P:1,0%
Abandonos totales a las 3 semanas (medida global  de eficacia y seguridad):
A:37,1%; P:38,5%; O: 20,4%
Olanzapina se emplea como control activo, para validar el diseño, y se muestra activo respecto de placebo, con un perfil de eficacia y seguridad  compatible con lo conocido del fármaco. Respuestas 50,0; remisiones: 39,4; al menos 1 AA: 71,4%
Otros comentarios:
Hay un conjunto de resultados predefinidos de los que no se informa, siendo de especial interés, como: -PANSS; -Cuestionario de preparación para el alta; - escala de ideación suicida; - batería cognitiva; -satisfacción con la medicación, - calidad de vida.
No informa : cambio QTc; no indica nada sobre los niveles de prolactina, ni sobre la interferencia con el desempeño sexual.
Nota: la cita 56 (sobre prolactinemia) no figura en el texto; algo debió querer decirse de ella.
Análisis por ITT-LOCF

 


 

McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar 1 disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Affective Disorders 2010; 11: 27-38.
 
Multicéntrico: 61 centros, 9 países.
 
Controlado con placebo y fármaco activo  olanzapina.
 
Tamaño de muestra para detectar con el 90% (0,05 bilateral), una diferencia respecto de placebo de 5 puntos en la escala YMRS (rango de variación de la escala de 0 a 68 puntos). 480 sujetos 2:1:2 (192:96:192)
 
Pacientes: adultos, diagnóstico de trastorno bipolar 1, en episodio maniaco o mixto de ≤3 meses de duración, puntuación YRMS ≥20. Antecedentes de al menos 1 episodio afectivo de moderado a grave.
Eficacia:
 
Variable principal:
cambio en YMRS del día 1 al 21
A: -11,5±0,8
P:-7,8±1,1 (p<0,0007)
Tamaño del efecto:  0,32 (~80% de solapamiento en la distribución de ambos grupos)
 
Variables secundarias dicotómicas:
 
Respuestas (ΔYMRS≥50%):
A: 42,6%
P: 34,0%; (NS)
 
Remisión (YMRS≤12):
A: 35,5%
P: 30,9%; (NS)
 
 
Seguridad
 
Abandonos por efectos adversos
A: 9,2; P:4,1
 
Pacientes con al menos 1 AA
A: 75,7%
P: 56,1% ; NNH= 5
 
Con al menos 1 AA relacionado con el tratamiento
A: 55,1%
P: 27,6%; NNH=4
 
Síntomas extrapiramidales
A: 10,32%
P: 3,1%;
NNH= 14
 
Aumento de peso ≥7%
A:  7,2%
P:  1,2%; NNH=17
 
Cambio de niveles de glucosa de normal a patológico (RN: 74-124mg/dl)
A: 7,1%
P:13,5%;  NNH=16 ( a favor de A)
 
Cambio en la CK; GGT, ALT, AST, aumento TA y FC.
 
Vómitos: A:5%; P:2%
Abandonos totales a las 3 semanas (medida global  de eficacia y seguridad):
A:33,0%; P:41,8%;  (NS) ;   O: 21,5%
Las diferencias entre olanzapina y placebo son significativas y más importantes. Respuestas 54,7, remisiones: 46,3; al menos 1 AA: 66,3%
Los datos sobre aumento de peso son discordantes según el apartado (3.6.1 o 3.6.3), he registrado el caso más favorable para A..
Muertes por suicidio A:1, P:0, O:1.
Otros comentarios: No comenta nada de hipoestesia
No informa : cambio QTc; no indica nada sobre los niveles de prolactina, ni sobre la interferencia con el desempeño sexual.
Análisis por ITT-LOCF

 

McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine versus olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disorders 2009; 11:815-826.
 
Multicéntrico:  10 países.
 
Extensión hasta 12 semanas de los dos estudios previos.
 
No se rompe el ciego
 
Controlado con fármaco activo  olanzapina.
 
Estudio de no inferioridad, margen de -4 puntos YMRS
 
Los pacientes con placebo pasan a asenapina pero no se emplean para valoración de eficacia, si de seguridad.
 
Entran en extensión si:
1.       Completaron las 3 semanas previas
2.       Desean continuar
3.       No había violaciones mayores del protocolo
4.       El investigador consideró que habría beneficio clínico
5.       El paciente no se consideró como probable incumplidor
Eficacia:
 
Variable principal:
cambio en YMRS del día 1 al 84
“CO”
A: -24,4±8,7 (N=86)
O: -23,9±7,9 (N=128)
“ITT-LOCF”
A: -20,1±10,7 (N=175)
O: -21,3±9,6 (N=222)
 
Variables secundarias dicotómicas:
 
Respuestas (ΔYMRS≥50%):
“CO”
A: 90%
O: 92%;
“ITT-LOCF”
A:77%
O:82%
 
Remisión (YMRS≤12):
“CO”
A:88%
O: 91%
“ITT-LOCF”
A: 75%
O:79%
 
Considerando los que iniciaron 12 semanas antes, respuestas=remisiones
A:21%
O:30%
Seguridad
 
Abandonos por efectos adversos , después de 3º semana
A: 13,3%
O: 9,6%
 
Pacientes con al menos 1 AA
A: 77%
O: 78%
 
Con al menos 1 AA  relacionado con el tratamiento
A: 65%
P: 64%
 
Un efecto adverso serio:
A: 12%
O. 10%
 
Síntomas extrapiramidales
A:23%
O:16%
 
Aumento de peso ≥7%
A: 19,0%
O: 31,0%; NNH=9
 
Cambio de niveles de glucosa de normal a patológico (RN: 74-124mg/dl)
A: 22,1%
O: 11,5%; NNH=9
 
Náuseas:
A: 8%; O: 3%.
 
Prolactinemia > 4 veces V;N;
A: 4%, O:3%
Menos de 1/3 de los que inician asenapina la mantiene al cabo de 12 semanas (<3 meses)
Inician—3semanas….finalizan-….pasa a fase extensión --------9 semanas más=12 semas
P: 197  ----------------121 (61%)---------------- 94(48%)(77%)----------50 (25%)(41%)(53%)
A: 372-----------------246 (66%)--------------- 181(48%)(74%)--------112 (30%) (46%) (62%)
O: 391----------------313 (80%)--------------- 229 (59%) (73%)-------146 (37%) (47%) (64%)
Abandonos totales a las12 semanas (medida global  de eficacia y seguridad): A:70%; 0:63%

 


 

McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: A double-blind 40-week extension study. Journal Affective Disorders. 2010; 126:358-365.
 
Multicéntrico:  10 países; 72 centros.
 
Extensión hasta 52 semanas del  estudio anterior.
 
No se rompe el ciego
 
Controlado con fármaco activo  olanzapina.
 
Estudio de seguridad y tolerabilidad a largo plazo.
 
Los pacientes con placebo pasan a asenapina pero no se emplean para valoración de eficacia, si de seguridad.
 
Entran en extensión si:
6.       Completaron las 12 semanas previas
7.       Desean continuar
8.       No había violaciones mayores del protocolo
9.       El investigador consideró que habría beneficio clínico
10.   El paciente no se consideró como probable incumplidor
Seguridad
 
Duración del tratamiento
A:313±88días
O:300±98días
 
Abandonos por efectos adversos después de 12º semana
A: 8,9%; O: 8,4%
 
Pacientes con al menos 1 AA
A: 86,1%; O: 79,4%
 
Con al menos 1 AA  relacionado con el tratamiento
A: 70,9%; P: 61,7%
 
Un efecto adverso serio:
A: 11,4%; O. 10,3%
 
Síntomas extrapiramidales
A:31,6%, O:18,7%
 
Aumento de peso, ≥ 7%
A: 39,2%, O: 55,1% - del texto
(incoherencia con tabla 2)
Aumento de peso
A: 13,9%; O:17,8%
 
Cambio de niveles de glucosa de normal a patológico (RN: 74-124mg/dl)
A: 26,0%O: 22,2%;
 
Náuseas:
A: 12,7%; O: 3,7%.
 
Prolactinemia > 4 veces V;N;
A: 6,5%, O:2,9%
Eficacia:
 
Variable principal:
cambio en YMRS del día 1 a la semana 52
“CO”
A: -28,6±8,1 (N=45)
O: -28,2±6,8 (N=63)
“ITT-LOCF”
A: -25,8±10,3 (N=76)
O: -261±8,4 (N=104)
 
Variables secundarias dicotómicas:
 
Respuestas (ΔYMRS≥50%):
“CO”
A: 97,8%
O: 98,4%;
“ITT-LOCF”
A:93,4%
O:95,4%
 
Remisión (YMRS≤12): igual que respuestas
 
Considerando los que iniciaron 52 semanas antes, respuestas=remisiones
A:12%
O:16%
 
 
Aproximadamente  1/7  de los que inician asenapina la mantiene al cabo de 52 semanas
Inician—3 sem.f….pasa a f. e----f  12 seas                ----pasa LT-------         -fin 52 sem
P: 197  --121(61)---- 94(48)(77)----50(25)(41)(53)---32 (16)(26)(34(64)---13(7)(11)(14)(26)(41)
A: 372--246(66)--- 181(48)(74)---11 (30)(46)(62)—76(20)(31)(42)(68)---52(14)(21)(29)(48)(68)
O: 391--313(80)-- 229(59)(73)---146(37)(47)(64)—104(27)(33)(45)(71)-68(17)(22)(30)(47)(65)
Abandonos totales a las12 semanas (medida global  de eficacia y seguridad): A:86%; O:83%

 

 

 

Szegedi A. Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao J, Panagides J. Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder. Results of a 12 week core study and 40-week extension.  J. Clin. Psychopharmacol. 2012; 32:46-55
 
Multicéntrico (nuclear) 8 países, 74 centros;.(extensión) 6 países, 53 centros.
 
Como coadyuvante de estabilizadores del humor
(tras 2 semanas mínimo)
Li: 0,6-1,2mmol/l
VPA:50-125mg/L
 
Fase nuclear de 12 semanas (doble ciego) con extensión (simple ciego) de 40 semanas (total  52)
 
Controlado con placebo.
 
326 randomizados
(nuclear)A:158; P:166
Completan 3 sem:204 (63%)
Completan 12 sem:116 (36%)
Pasa a fase de extensión 77 (23%):  A:41;P:36
A: 26%: P:22%
Completan 52 sem 34 (10%)
No se indica cuantos termina en cada grupo
 
Eficacia:
 
Variable principal:
cambio en YMRS del día 1 al 21
 “ITT-LOCF”
A: -10,3±0,8
O: -7,9±0,8) (p=0,026; TE: 0,24)
 
Variables secundarias
 
De escala
 
cambio en YMRS del día 1 al 84
 “ITT-LOCF”
A: -12,7±0,9
P: -9,3±0,9) (p=0,007; TE: 0,33)
cambio en YMRS del día 1 al 364
 “ITT-LOCF”
A: -27,6±6,3
P: -28,0±6,1
 
dicotómicas:
 
Respuestas “ITT-LOCF”
Día 21: A:34,2%; P:27% (TE:0,19)
Dia 84: A:47,7;P:34% (p=0,015; TE:0,31)
Respuesta día 364
A: 68,4%x41=28/158=18%
P:78,8%x36=28/166=17%
 
Remisión  “ITT-LOCF”
Día 21; A: 33,5%;P:21,5% (p=0,016; TE:0,34)
Día 84: A:43,2%; P:30,1% (P=0,015; TE:0,32)
Remisión día 364
A: 65,8%x27=/158=17%
P: 78,8%x36=28/166=17%
Seguridad
 
Abandonos por efectos adversos , después de 3º semana: no se informa
 
Pacientes con al menos 1 AA
Día 84: A: 73,4%; P: 68,7%
Día 364: A: 78,0%; P: 69,4%
 
 
Un efecto adverso serio:
Dia 84: A: 13,3%; P. 14,5
Día 365: A22,0%; P: 11,1%
 
Síntomas extrapiramidales
Día 364: A:23%; O:16%
Discinesias (365) A:7%; P:0%
 
Aumento de peso ≥7%
A: 19,5%; P: 5,2% (p=0,0004)
 
Estreñimiento (364)
A: 9,8%; P: 2,8%0
Hipoestesia oral:
Dia 84: A: 5,7%; P:0,6%
Dia 364: A: 7,3%; P:2,8%
 
Irritabilidad (dia 364)
A: 7,3%, P:2,8%
Síntomas depresivos (365)
A: 12,2%, P:5,6%
Sedación (365)
A:14,6%; P:5,6%
 
 
Estudio farragosamente informado, con importantes lagunas, pero sobre todo, muchas pérdidas, 37% de abandonos a los 3 meses; 90% de abandonos al  año.
 

 

 

El tratamiento de elección de los episodios maníacos en el trastorno bipolar es el litio, como alternativa puede emplearse el valproato. Cuando la conducta es muy disruptiva o hay síntomas psicóticos asociados, que hacen difícil mantener la seguridad del paciente hasta el efecto de los antimaníacos (puede tomar 2 semanas o más), se puede asociar antipsicóticos: típicos (haloperidol, clorpromazina) o atípicos (risperidona, olanzapina, quetiapina; ziprasidona o aripiprazol)

Estos medicamentos existen en formas liquidas y formar solidas orales de disgregación rápida, para evitar la simulación de la toma.

La ausencia de biodisponibilidad oral obliga a la toma sublingual, en condiciones concretas, que lejos de facilitar el cumplimiento parecen dificultarlo, y facilita que el paciente simule la toma (no necesita escupirlo para evitar el efecto del medicamento, es suficiente con deglutirlo  directamente).

 

Asenapina no se ha comparado con ninguno de los tratamientos actualmente disponibles para el tratamiento de los episodios de  manía  o mixtos del trastorno bipolar 1.
Asenapina 60 comp  (de 10 o de  5mg) valen 156,32€ (5,21€/dia; 20mg/día)
Olanzapina 10mg x 56 comp Precio referencia 106€ (3,80€/dia; 20mg/día)
Risperidona 6mg x 60 comp  49,98 € (1,67€/dia; 12mg/día)
Haloperidol 10mg 30 comprimidos : 3,12€ (0,21€/día; 20mg/día)
Quetiapina 300mg x 60 com 97,83€ (4,89€/dia-900mg/día)
Aripiprazol  15mg x 28 comp  140,93 € (7,42€/día; 30mg/día)
Ziprasidona  80mg x 56caps 140,34 (5,01€/dia, 160mg/día)
Clorpromazina 100mg 30 comp 1,90 (0,38€/dia; 600mg/día)
Levomepromazina 100mg x 20 como 2,26 (0,67€/dia; 600mg/día)

 

Asenapina no ha mostrado ser claramente superior a placebo, diferencias nulas o con tamaño del efecto mínimos. El perfil de seguridad de asenapina es bastante inadecuado presentando con frecuencia importante, tanto efectos extrapiramidales, como efectos metabólicos adversos, además presenta efectos adversos peculiares, como la hipoestesia.

 

Varias revistas especializadas en evaluación de  nuevos medicamentos: Drug Therapeutic Bulletin, Medical Letter, Prescrire International, rechazan la adopción de este fármaco. Todas ellas fuentes de información independientes de la industria farmacéutica.
 
Emilio Pol Yanguas

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