Un método de
reducción de dosis del tratamiento antipsicótico que puede minimizar el riesgo
de recaída. (Traducción de
Emilio Pol Yanguas)
(Texto del
artículo, bibliografía, figuras y tablas, material suplementario y bibliografía
correspondiente, comentarios del traductor, bibliografía ytablas)
Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S,
Murray RM t Taylor D. A Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May
Minimize the Risk of Relapse. Schizophrenia Bulletin vol. 47 no. 4 pp.
1116–1129, 2021 doi:10.1093/schbul/sbab017.
El proceso de interrupción del antipsicótico puede estar
relacionado casualmente con recaídas, potencialmente asociadas a neuroadaptaciones que persisten después de la interrupción, incluyendo
hipersensibilidad dopaminérgica. Por tanto, el riesgo de recaída al cesar el
antipsicótico puede minimizarse por una reducción de dosis más gradual. Hay
evidencia convergente que sugiere que las adaptaciones a la exposición al
antipsicótico pueden persistir meses o años después de dejar la medicación – de
estudios animales, observación de discinesia tardía en pacientes y la
agrupación de recaídas en este periodo de tiempo después de la interrupción de
antipsicóticos. Además, la imagen PET demuestra una relación hiperbólica entre
dosis de antipsicótico y bloqueo de receptores D2. Nosotros, por tanto,
sugerimos que cuando se retiran los antipsicóticos, debe hacerse gradualmente
(en meses o años) y de manera hiperbólica (para reducir el bloqueo D2 “en
cantidades iguales”): es decir, reduciendo a un cuarto (o un medio) de la dosis
más reciente del antipsicótico, equivalente aproximadamente a una reducción de
5 (o de 10) puntos porcentuales de su bloqueo D2, secuencialmente (de modo que
las reducciones sean menores y menores en tamaño a medida que la dosis total disminuye),
a intervalos de 3-6 meses, titulando la tolerancia individual. Algunos
pacientes pueden preferir reducir el 10% o menos de su dosis más reciente cada
mes. Este proceso puede dar tiempo parar revertir las adaptaciones subyacentes,
y posiblemente reduciendo el riesgo de recaída por discontinuación. La dosis
final antes de completar la interrupción puede ser tan pequeña como 1/40 de la
dosis terapéutica, para prevenir que al cesarla se produzca un descenso grande
en el bloqueo D2. Esta propuesta debe ser examinada en ensayos controlados
aleatorizados.
Palabra clave: discontinuación / retirada / esquizofrenia / ocupación
D2 / hipérbola / hipersensibilidad dopaminérgica.
Introducción.
En una era de paternalismo menguante y toma de decisiones
compartidas, la preferencia del paciente se enfatiza cada vez más. En la
práctica, estas preferencias frecuentemente incluyen peticiones de reducción o
interrupción de la medicación antipsicótica de personas con trastornos
psicóticos (1). Además, los pacientes frecuentemente interrumpen su medicación
abruptamente (2), y esto puede ser más probable que suceda cuando sus preferencias
no son consideradas por el médico (1). La interrupción abrupta de la medicación
antipsicótica es el método más probable para inducir recaídas y síntomas de retirada
(3,4).
Estos conceptos están relacionados con el concepto más
amplio de deprescripción en medicina, como parte de la práctica de prescripción
de alta calidad, que intenta un balance optimo de beneficios y daños en el uso
de estas medicaciones. La práctica originalmente procede de la medicina
geriátrica, con sus preocupaciones acerca de la polifarmacia y el balance
incierto entre riesgos y beneficios de medicamentos prescritos durante muchos
años; algunas de estas preocupaciones son relevantes para la práctica
psiquiátrica.
Aunque la evidencia del beneficio de la medicación
antipsicótica en el tratamiento a corto plazo está bien establecida (5), hay un
debate en curso sobre la necesidad y el beneficio de la profilaxis a largo
plazo en todas las personas con esquizofrenia (6,7). En el contexto de los
efectos adversos a largo plazo de los medicamentos antipsicóticos (trastornos
del movimiento, como discinesia tardía (DT), efectos metabólicos, y efectos
sobre la estructura del cerebro) (6,8,9) e, importante, las preferencias del
paciente (10), puede ser razonable intentar reducciones o cese de los
antipsicóticos, en personas con enfermedad psicótica no afectiva que hayan
remitido tras el tratamiento (6), guiadas por psiquiatras. Actualmente hay
dudas significativas sobre la proporción de pacientes que pueden ser capaces de
permanecer bien sin antipsicótico, con numerosos estudios de interrupción de
antipsicóticos en progreso, pero algunos sugieren que pueden ser de hasta el
40% (6,11). Se ha propuesto que los pacientes con antipsicóticos a largo plazo deben
tener reducciones cuidadosas hasta las dosis efectivas mínimas, que para
algunos puede ser cero, sin afectar negativamente el resultado clínico y con potencial
mejora del funcionamiento social en algunos pacientes (6,12). De manera
importante, cuando son preguntados, los pacientes frecuentemente priorizan el
funcionamiento social sobre la reducción de los síntomas (13). Aquí, exploramos
lo que se conoce sobre reducción o discontinuación de antipsicóticos, incluyendo
los síndromes de retirada, y planteamos algunos principios para la reducción e
interrupción de los antipsicóticos de manera que se minimicen los riesgos de
recaída.
Síndromes de retirada
Los síndromes de retirada se producen con muchos
medicamentos (14,15), incluyendo toda clase de psicotrópicos (16-20). Es más,
los síndromes de retirada son tan comunes que se ha dicho que los efectos de la
discontinuación de medicamentos son aspectos predecibles de la farmacología de
un fármaco que se elimine más rápidamente que el tiempo necesario para revertir
la adaptación establecida al mismo (15). Los antagonistas de un receptor reducen
la activación del receptor diana y, como resultado, los receptores pueden
regularse al alza (incrementando la sensibilidad y/o el número) (21). Cuando el
antagonista es abruptamente retirado, los niveles fisiológicos de los ligandos
del receptor pueden causar sobreestimulación del receptor sensibilizado,
conduciendo a síntomas de retirada o rebote (22,23). Por ejemplo, la retirada abrupta
de betabloqueantes puede causar un rebote adrenérgico, caracterizado por
incremento de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco, ansiedad, cefalea e,
incluso, infarto de miocardio (24).
Síndrome de retirada de
antipsicóticos
Aunque no es ampliamente reconocido, pueden ocurrir síntomas
de retirada al cesar antipsicóticos tanto de primera como de segunda generación
(APG y ASG) (17,20,23). Estos síntomas pueden agruparse en síntomas somáticos
(náuseas, sudoración, etc.), síntomas motores y síntomas psicológicos
(incluyendo psicosis, figura 1) (17,20, 23). Los síntomas autonómicos y
somáticos que se producen con el cese, generalmente comienzan dentro de días
después de la reducción de la dosis y se resuelven dentro de semanas
(23,25,26). Son atribuidos a la retirada abrupta de los efectos de antagonismo
colinérgico, adrenérgico, serotonérgico e histaminérgico de los antipsicóticos
(17,20). Por ejemplo, después de solo 4 semanas de tratamiento con clozapina,
el 13% de los pacientes que dejan el medicamento abruptamente experimentan
síntomas de moderado a graves como náuseas, vómitos y diarrea, con el 40%
experimentando síntomas leves (27). Estos síntomas se han atribuido al rebote
colinérgico tras la inducción de hipersensibilidad colinérgica durante el tratamiento
con clozapina (27). De manera notable, el rebote colinérgico puede
caracterizarse también por agitación, miedo y alucinaciones, los cuales pueden
confundirse con recaída psicótica (20).
Los síntomas motores pueden ocurrir más comúnmente con la
retirada de APG pero también con ASG (17,20) y consisten en discinesia,
parkinsonismo y síndrome neuroléptico maligno (SNM). Los síntomas se
desarrollan a lo largo de semanas tras la retirada y pueden persistir durante
meses o más (23,28). Se han informado de una incidencia de síntomas motores de
retirada del 31-50% después de la retirada abrupta de APG, si la duración del
tratamiento ha sido larga (29-31). Los ASG, incluyendo risperidona (32) y
aripiprazol (32), pueden asociarse también con discinesia tardía tras la
interrupción, pero no se han realizado estudios formales que examinen las tasas
de incidencia. El SNM se ha observado que ocurre con la retirada abrupta de
antipsicóticos, particularmente clozapina (33), aunque tampoco se han realizado
estudios de incidencia.
Neurobiología del síndrome de retirada de antipsicóticos.
Los efectos motores de retirada han sido atribuidos a
hipersensibilidad dopaminérgica desarrollada en las vías nigorestriadas causada
por el tratamiento antipsicótico (17,34). Cuando el antipsicótico se retira
abruptamente, los receptores de dopamina hipersensibilizados quedan expuestos a
niveles fisiológicos de dopamina, lo cual puede causar incremento de la
actividad dopaminérgica (20,34). La discinesia por retirada ha sido
interpretada como evidencia de una forma intermedia de hipersensibilidad
dopaminérgica, desenmascarada por la retirada del antagonista dopaminérgico, en
comparación con la DT en que la hipersensibilidad está presente en grado
evidente durante el tratamiento (23).
En animales, el bloqueo dopaminérgico conduce a
hipersensibilidad dopaminérgica (35,36). En un estudio, la administración de
antipsicóticos durante 2 semanas puede conducir a hipersensibilidad
dopaminérgica en ratas, como evidencia la disminución de la capacidad de los antipsicóticos
para suprimir los efectos conductuales inducidos por anfetamina (35). El número
de los receptores D2 aumenta también un 20-40%, junto a un incremento de 2 a 3
veces de la sensibilidad de los receptores de dopamina (35). En otro estudio
con ratas, 9 meses con haloperidol condujo a un incremento de 2 a 3 veces los
receptores D2 (36). El número de receptores se mantuvieron altos (e incluso
aumentaron) a lo largo de los 2 meses tras la retirada de haloperidol (36). Se
ha sugerido que este periodo de tiempo en ratas es equivalente a más de un año
en humanos (37).
Hay también evidencia de que la hipersensibilidad
dopaminérgica sucede en humanos. El metaanálisis de estudios de imágenes
moleculares en esquizofrenia encontró un aumento de la capacidad de los
receptores D2/D3 sólo en aquellos sujetos que habían sido expuestos a
medicación antipsicótica pero no en controles que nunca los habían recibido
(38). Un estudio cuantificó este incremento en el 30% en relación con pacientes
que nunca habían tomado antipsicóticos (39). Estudios longitudinales confirman
este efecto: un paciente mostró un incremento del 10% en la disponibilidad de
receptores D2/D3 a los 2 meses de tratamiento con dosis muy altas de
clorpromazina (40); otro estudio mostró un aumento en la disponibilidad receptores
D2/D3 en algunas regiones cerebrales después de 2-3 semanas en tratamiento con
dosis bajas de antipsicóticos (41).
Psicosis asociada a la retirada
Se ha propuesto que la hipersensibilidad dopaminérgica puede
contribuir a la recaída psicótica temprana tras el cese del antipsicótico (23).
La hipersensibilidad dopaminérgica observada en las vías nigroestriales puede
estar presente en otras vías dopaminérgicas (23,42), incluyendo las vías
asociativas estriales, ahora centralmente implicadas en la esquizofrenia (43).
Personas sin historia de psicosis que desarrollaron síntomas psicóticos tras la
interrupción abrupta de antagonistas dopaminérgicos utilizados en contextos no
psiquiátricos (por ejemplo, estimulación de la lactancia materna o el
tratamiento de náuseas) proporcionan soporte a esta hipótesis (tabla 1). Ocho
informes de casos describen síntomas psicóticos emergentes en 13 pacientes sin
historia de psicosis después de la retirada abrupta de antagonistas
dopaminérgicos (tabla 1). Estos casos manifestaron síntomas cardinales de
psicosis, como alucinaciones auditivas, delirio persecutorio, nihilista (de
Cotard y delirio de Capgras), y, en algunos casos, solo terminaron con la
reintroducción del antagonista dopaminérgico (44,45). En un caso, el
antagonista dopaminérgico no se reinició y los síntomas persistieron durante 10
meses (46): la misma duración que el curso de tratamiento inicial. Estos casos
se han atribuido a hipersensibilidad dopaminérgica (47), aunque de hecho,
representan una pequeña fracción de aquellos individuos no psicóticos tratados
con agonistas dopaminérgicos. No obstante, Seeman sugiere que tales reacciones
pueden estar infracomunicadas (46). Estas observaciones son consistentes con
informes de que la gravedad de la psicopatología psicótica que sigue a la
retirada de clozapina excede a la que había en el sujeto antes del tratamiento
con clozapina (48,49).
La esquizofrenia es atribuida a un incremento de la
capacidad de sintetizar dopamina (CSD) en la presinapsis (54); un estudio
reciente encontró que el tratamiento con antipsicóticos no parece alterar la
CSD (55). Sin embargo, los efectos del bloqueo D2 pueden dar lugar a que, lo
que se inicia como un trastorno presináptico, se complique y amplifique por los
efectos postsinápticos inducidos por el antipsicótico. Tras la retirada del
bloqueo, la CSD basal persistentemente aumentada en pacientes con esquizofrenia
puede interactuar con la sensibilidad aumentada postsináptica para aumentar la
probabilidad de recaída (7,23).
Psicosis asociada con retirada en personas con esquizofrenia
Distinguir la recaída asociada con retirada de la recaída en
un trastorno psicótico es difícil (7). La recaída asociada con retirada se
piensa que se caracteriza por la aparición temprana después de la eliminación
de la medicación (7,15) y la asociación con otras evidencias de retirada,
incluyendo síntomas motores (7,20,23).
La evidencia más fuerte para la existencia de recaída
asociada a la retirada es la preponderancia de recaídas que se produce en las
semanas y meses tras el cese (3,56-59). Esto es, las recaídas no se distribuyen
por igual a lo largo del tiempo, sino que tienden a producirse
predominantemente alrededor del momento de cese de la medicación. Esto es
diferente de la historia natural de la enfermedad donde las recaídas de las
personas con esquizofrenia se distribuyen igualmente a lo largo del tiempo,
como puede verse en los estudios temprano de Northwick Park, que examinó
personas con esquizofrenia tratados con placebo (por tanto revelando la historia
natural del trastorno), en donde una proporción similar de pacientes recayó
cada mes (60). Este patrón es comprensible debido a que no debe haber una
correlación sistemática entre los momentos a los cuales recaen pacientes diferentes.
Algunos han sugerido que la razón de que las tasas de
recaída sean mayores en los primeros pocos meses tras el cese de la medicación,
y luego gradualmente se reduzca, es debido a que luego quedan pocos pacientes
disponibles para recaer a medida que el tiempo trascurre a causa de que ya han
recaído. Sin embargo, el marcado incremento en las tasas de recaída que ocurren
tras la interrupción del medicamento no puede ser explicado por el simple
desgaste de pacientes a lo largo del tiempo: el agrupamiento en torno al punto
de discotinuación es de mucha más magnitud. Por ejemplo, en los 2 estudios con
más de 2 años de seguimiento después de la interrupción del tratamiento, uno
encontró que el 43% de la cohorte original de pacientes recayeron en el primer
año, el 21,5% en el segundo año, y justo el 3,7% por año en cada uno de los 5
años siguientes (57,61); el otro encontró que el 56,5% de los pacientes
recayeron en el primer año (41,3% en los primeros 6 meses), 8,7% en el segundo
año, y 2,2% por año después (58). Este patrón de rebote es evidente en otros
ensayos de discontinuación (59,62,63) y no es consistente con la simple
reducción de los pacientes en riesgo a lo largo del tiempo.
Los metaanálisis también dan soporte a este aparente efecto
rebote (2,56,64). Uno informó que el 48% de las recaídas se producen en los
primeros 12 meses después de la discontinuación antipsicótica (40% en los
primeros 6 meses), con solo 2% por año después (3). Una meta regresión encontró
que las tasas de recaída para sujetos mantenidos y discontinuados convergen a
los 3 años después de la discontinuación, aunque es mayor en sujetos en
discontinuación antes de este punto (56). Parece que las tasas de recaídas
están aumentadas en el grupo de pacientes discontinuados durante 1-3 años tras
el cambio a placebo, antes de converger con las tasas de recaídas de los
pacientes medicados (3.56-59).
Este periodo de aumento de recaídas tras el cese de
antipsicóticos puede ser debido en parte al efecto de recaída asociado a la
retirada. Este incremento temporal en la tasa de recaídas ha sido referido como
un efecto rebote y es coherente con el concepto de neuroadaptación, que toma
meses o años en revertirse tras la discontinuación; y que puede incrementar la
susceptibilidad a la recaída durante este periodo al exagerar la sensibilidad
aumentada a los sucesos de la vida y otros desencadenantes, que se hipotetiza
como el mecanismo patogénico de la enfermedad psicótica (6,23). La
neuroadaptación persistente puede disminuir el umbral para psicosis, pero solo
da lugar a un aumento de recaídas en el contexto de desencadenantes relevantes,
explicando por qué no todas las recaídas ocurren inmediatamente después de la
discontinuación del medicamento pero pueden estar aumentadas durante el periodo
de tiempo durante el que persiste la neuroadaptación. Este periodo de tiempo de
1-3 años es consistente con el periodo de tiempo en el que puede persistir la
DT, como se ha subrayado anteriormente. Este patrón de recaída temprana,
consistente con efectos relacionados con la abstinencia por retirada, no está
restringido a los antipsicóticos, también es evidente para antidepresivos en
ansiedad (65), así como para litio y otros estabilizadores del humor en el
trastorno afectivo bipolar (TABP) (18,66), que también persisten durante meses
(18,65,66). Sobre la interrupción de litio en TABP, en pacientes con ciclos de
duración media antes del tratamiento de
11,6 meses (con periodo de eutimia entre episodios), el tiempo para un nuevo
episodio tras el cese abrupto del tratamiento con litio fue justo 1,7 meses
(66).
Características farmacológicas de la retirada antipsicótica
Hay evidencia de que los sujetos con mayor exposición a
antipsicóticos tienen mayor probabilidad de tener psicosis a la retirada. Un
estudio, en una cohorte nacional, encontró una estrecha relación entre la
duración del tratamiento antipsicótico y el riesgo de recaída en la
discontinuación (67). Mientras que los sujetos que suspendieron el tratamiento
antipsicótico pronto después de su primera alta tuvieron un pequeño incremento
del riesgo de recaída, este riesgo se incrementa con la duración del tiempo
durante el que los sujetos han estado tomando antipsicóticos antes de
suspenderlos: el riesgo se duplica después de 1-2 años de exposición, se
triplica después de 2-5 años de exposición, y crece 7 veces después de 8 años
de exposición antipsicótica (67). Se ha sugerido que este hallazgo puede
explicarse porque los pacientes con una condición más grave son tratados
durante más tiempo – sin embargo, no hay un claro consenso de que constituye
una medida fiable de “gravedad” y, por cierto, la puntuación de los síntomas no
predice el riesgo de recaída (68). Sin embargo, otro documento encontró que el
tratamiento más prolongado se asociaba con menor riesgo de recaída, después de
controlar para una amplia variedad de variables demográficas y clínicas, aunque
las tasas de recaída del 2-5% anuales en estos pacientes fueron inusualmente
bajas, haciendo difícil la extrapolación a otras poblaciones (69). Por otra
parte, los pacientes que demostraron mayor evidencia de tolerancia a los
antipsicóticos (requiriendo aumentos de dosis, desarrollando resistencia al
tratamiento, o DT) son más propensos a tener psicosis en la retirada (23).
Disminuyendo los antipsicóticos
Las guías normalmente no mencionan la deprescripción (70) o
la reducción de dosis (71) de antipsicóticos, aunque algunas guías actuales
alientan la reducción de dosis hasta las mínimas efectivas sin especificar cómo
hacer eso (72,73). El principal medio para mitigar los síntomas de retirada es
reducir la velocidad con que se perturba el equilibrio, dando tiempo a la
reversión de la neuroadaptación subyacente hasta volver al nivel basal
(16,70,74). La disminución gradual de los antipsicóticos, cuando el cese es el
objetivo, se aconseja en ocasiones basándose en este principio (56,70,74). El
descenso gradual puede reducir la probabilidad e intensidad de los síntomas de
retirada, incluyendo, potencialmente, el riesgo de psicosis por retirada
(70,74). La persistencia de DT, la manifestación más visible de hipersensibilidad
dopaminérgica (75), durante un tiempo considerable después de la interrupción
del antipsicóticos, proporciona evidencia de que la neuroadaptación a los
antipsicóticos persiste durante muchos años y apoya la idea de una reducción de
dosis gradual y prolongada. En una revisión temprana de estudios se encontró
que tomaba 2-5 años para que se reviertan el 60-90% de los síntomas de DT tras
cesar el antipsicótico (tabla suplementaria S1) (76). Otro estudio encontró que
el 92,8% de los pacientes alcanzó una reducción del 50% en los síntomas de DT
46 semanas después de discontinuar tratamientos antipsicóticos con 10 años de
promedio de duración (77). Un estudio más reciente que examinó pacientes con 1
años de DT en quienes el antagonista de dopamina (incluyendo metoclopramida) fueron
cesados después de 5 años de exposición (74): en el 13% de los pacientes, los
síntomas se resolvieron completamente (tomando 2-4 años, promedio 2,3), y el
número definido como moderado a grave disminuyó desde el 63% a menos del 20%
(78). Esto sugiere que la DT (junto con, presumiblemente, la hiperactividad
dopaminérgica) puede resolverse cuando el antipsicótico es interrumpido, pero
este proceso, en algunos casos, toma años (75,76) y puede ser irreversible en
algunos pacientes (75). Los periodos de reducción de dosis necesitan ser
similarmente prolongados para minimizar el riesgo de recaída psicótica en
personas que han estado tomando estos medicamentos mucho tiempo. Esto es
consistente con el hallazgo de que la tasa de recaídas en sujetos
discontinuados tiende a equipararse a aquellas de los sujetos mantenidos, pero
solo después de 1-3 años (56,57,64). La reducción graduada es razonable dada la
duración del tratamiento antipsicótico en muchas personas, la larga
persistencia de las adaptaciones a los antipsicóticos en animales (6,79) y la
evidencia de que la retirada de otras medicaciones como los inhibidores
selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) puede ser prolongada, durando de
meses a años (80,81), con una reducción mensual siendo la más efectiva para
minimizar los síntomas de retirada en algunas personas (82).
Evidencia para una reducción prolongada
Hay evidencia que apoya la noción de que un periodo de
reducción prolongado puede conducir a menores tasas de recaídas en comparación
con periodos de retirada más rápidos (3,4,57,74,83,84). Un metaanálisis de
estudios que examina las recaídas comparando la interrupción abrupta con
reducción “gradual” (periodo promedio de 4 semanas), no encontró beneficio
significativo para esta reducción gradual sobre la interrupción abrupta (56).
Sin embargo, 4 semanas es un periodo breve y un metaanálisis más reciente
encontró una relación dosis respuesta inversa entre la duración de la
discontinuación y la tasa de recaídas a lo largo del año siguiente: la
interrupción abrupta condujo a recaídas en el 77% de los pacientes; la retirada
a lo largo de 1-2 semanas a recaídas en el 57%; en 3-10 semanas al 47%; y la retirada
a lo largo de más de 10 semanas condujo a tasas de recaídas en el 31% (4).
Recientes revisiones sistemáticas (83,84) incluyeron 10
estudios de reducción gradual (n=1040) con brazos de mantenimiento en personas
con primer episodio de psicosis (PEP), con un estudio adicional observando a un
grupo con enfermedad de larga duración (74) (tabla 2) El grupo con
discontinuación mostró más recaídas que el grupo en mantenimiento (83,84) en
todos menos 3 de los estudios examinados (57,74,85). Estos 3 estudios se
distinguieron por tanto la larga duración del proceso de reducción (85) o la
larga duración del periodo de seguimiento (57) o ambos (74) (sin embargo, este
último estudio no fue aleatorizado, lo que significa que hubo posible sesgo de
selección).
Uno de estos estudios fue en personas con PEP con un periodo
de reducción gradual de 10-40 semanas, y no encontró diferencia significativa
en la tasa de recaída entre pacientes con retirada y pacientes que se
mantuvieron con antipsicóticos (85). La reducción a lo largo de meses y años
(por reducción del 25-30% de la dosis original cada 3 meses) tampoco demostró
diferencia significativa en la tasa de recaídas entre los pacientes que
continuaron o discontinuaron el antipsicótico (74).
La dosis final de medicación antes de completar el cese
puede ser también un predictor de recaída debido a que puede representar una
importante “caída” en el bloqueo dopaminérgico (y otras dianas) (tabla 2)(16).
Sin embargo, este es un valor difícil de establecer, la mayoría de los autores
informan que han utilizado el menor comprimido disponible o la mitad del mismo
(86,87) o este valor no se informó (57,58).
Estudios de la relación dosis-respuesta de los
antipsicóticos
La relación entre dosis de antipsicótico y efecto en los
receptores diana también puede dar información para la reducción de dosis. Los
estudios de tomografía de emisión de positrones (TEP) muestran una relación
hiperbólica entre dosis (o nivel plasmático) de antipsicótico y ocupación del
receptor D2 (figura 2) (91,92). Esta relación es típicamente una interacción
bimolecular (un receptor y un ligando) que sigue la ley de acción de masas y es
ampliamente aplicable a muchos fármacos y sus receptores diana (93). La
naturaleza de esta relación está frecuentemente obscurecida por la costumbre de
graficar las curvas dosis respuesta en ejes semilogarítmicos, dando la
apariencia de una relación lineal a dosis intermedias (93). Los sistemas que
obedecen esta dinámica se describen por la ecuación Emax de la forma y =
ocupación máxima x X / (X + DE50) (93) (y = porcentaje de ocupación de
receptores, X = dosis, DE50 = dosis requerida para a la que se alcanza el 50%
de la ocupación máxima del receptor diana), que son usadas como las líneas de
mejor ajuste en las gráficas mostradas y permiten el cálculo de la ocupación
del receptor para una dosis dada (91).
Tomando el ejemplo del haloperidol (figura 2 y tabla 3ª)
(91) se puede notar que una reducción lineal de la dosis desde la dosis
terapéutica de 4mg produce crecientes incrementos en la reducción de puntos porcentuales
de antagonismo D2: 3,5 puntos porcentuales (de 4 a 3mg); 6,1 puntos
porcentuales (de 3 a 2mg), 13,7 puntos porcentuales (de 2 a 1mg), y 55,7 puntos
porcentuales (de 1 a 0mg, figura 2b y tabla 3a). Esto hace, por tanto, probable
que los estudios de discontinuación que emplean reducciones lineales de las
dosis (74,83,84,86,87), como se recomienda en algunas guías (94), induzcan
reacciones de retirada (incluyendo, potencialmente psicosis por retirada) dado
que la reducción en el antagonismo D2 se hace cada vez mayor, causando mayor
probabilidad de rebote dopaminérgico.
De hecho, incluso reducciones desde 0,5 de haloperidol (el
comprimido disponible más pequeño) (en UK, en España el comprimido más pequeño
es de 10mg, pero también está disponible solución oral 2mg/ml) produciría una
reducción del antagonismo D2 del 40,0 puntos porcentuales, y una reducción
desde 0,25mg produce una reducción de 25´5 puntos porcentuales (mayor que el
cambio desde 20 a 2mg (19,6 puntos porcentuales); esto puede explicar la
relativamente fácil reducción de dosis altas de antipsicóticos y la dificultad
de reducción de dosis pequeñas (45,51,74). En un estudio reciente, no hubo
incremento significativo en las tasas de recaída cuando los pacientes redujeron
sus dosis en el 40% (95) en comparación con la significativa probabilidad de
recaída temprana cuando los pacientes redujeron completamente la dosis (56).
Al interpretar los datos PET, debe señalarse que hay un
grado de variabilidad individual en la fijación del receptor D2 y la respuesta
a través de los estudios (96). En este contexto, es notable que un puñado de
estudios haya sugerido que dosis bajas de medicación son efectivas en el
mantenimiento de pacientes con psicosis. Por ejemplo, dosis muy bajas de un antipsicótico
de depósito (2,5-10mg de flufenazina decanoato cada 2 semanas) fueron tan
efectivas en la prevención de recaídas como las dosis normalmente recomendadas,
5-10 veces esas cantidades (70,97); en otro estudio, 1mg de haloperidol o menos
fue efectivo en la reducción de síntomas en PEP en la mayoría de los pacientes
(98).
Aplicación a la reducción de dosis de antipsicóticos
Dado que la reducción en el antagonismo dopaminérgico en los
receptores D2 ha sido implicada en muchos de los fenómenos de retirada
atribuidos a los antipsicóticos, incluyendo los síntomas postpsicóticos
(17,20,23), sugerimos que los regímenes de desescalada de dosis deben intentar
reducir el antagonismo del receptor D2 de forma lineal, proporcionando entre
cada reducción de dosis el tiempo adecuado para permitir la adaptación a la
dosis menor de fármaco, ya que así se puede producir perturbaciones del sistema
“mas regularmente distribuidas”, lo cual minimiza los efectos asociados a la
retirada (figura 3) (16,99). Los decrementos lineales de, por ejemplo, 10
puntos porcentuales en la ocupación del receptor D2 desde el 90%, para
haloperidol requiere reducciones de dosis hiperbólicas (tabla 3b, decrementos
de 20 puntos porcentuales en la figura 2c), mostramos otros fármacos en la
tabla 4 y en las tablas suplementarias S3-S11. En ausencia de datos humanos
directos sobre el tiempo que toma revertir la adaptación del receptor D2,
podemos guiarnos por la observación de que la DT mejora en 2-3 años, y este es el
mismo periodo de tiempo en el cual las tasas de recaídas de los sujetos
discontinuados de la medicación convergen con las tasas de recaídas de los sujetos
mantenidos con la medicación, sugerimos que este puede ser un periodo de tiempo
razonable a lo largo del cual ir reduciendo la dosis de sujetos que hayan
recibido la dosis de antipsicótico crónicamente.
Hay algo de apoyo para este periodo de tiempo de
discontinuación en pequeños estudios que examinan las tasas tolerables de
discontinuación. Un estudio investigó la reducción de antipsicóticos en
pacientes con psicosis en remisión reduciendo el 25% de la dosis más reciente
cada 6 meses (un patrón logarítmico de se aproxima estrechamente a la reducción
hiperbólica de las dosis), con 3 cuartos de los pacientes capaces de alcanzar
entre el 25% y el 71,4% de la reducción sin recaída en el primer año del
estudio (100). Otro estudio piloto encontró que los pacientes con esquizofrenia
crónica quienes, en promedio, alcanzaron el 42% en la reducción de la dosis
antipsicóticos a lo largo de 6 meses sin
mostrar diferencias en las tasas de recaídas respecto pacientes
mantenidos con antipsicóticos (95). Esto sugiere que muchos pacientes pueden
tolerar reducciones del 25-50% de la dosis más reciente (correspondiendo
aproximadamente a decrementos de 5-10 puntos porcentuales de la ocupación D2)
cada 3-6 meses. Menores reducciones (tales como el 10% de la dosis más
reciente) hecha cada más tiempo puede ser más tolerable en el intento de
producir perturbaciones del equilibrio más·”igualmente distribuidas”.
Es probable que haya una considerable variabilidad
interindividual en este proceso, con pacientes capaces de tolerar muy
diferentes velocidades de reducción: dados los datos sobre el periodo de tiempo
para revertir la DT, algunos pacientes tratados crónicamente pueden necesitar
periodos más largos, y algunos pacientes de primer episodio o aquello tratados
durante periodos breves de tiempo pueden tolerar periodos de reducción más
cortos (75,76,78,101). Sin embargo, sugerimos que, incluso con los protocolos
de reducción rápida de dosis, esta debe seguir un curso hiperbólico para lograr
cambios “uniformemente distribuidos” en los receptores. Si la razón para la
interrupción es apremiante, tal como una reacción adversa grave, tales esquemas
necesitan ser mucho más rápidos, aún reconociendo el riesgo incrementado de
síntomas de retirada. En pacientes con pobre cumplimiento, tales reducciones
prolongadas pueden ser un problema, aunque la reducción de los efectos adversos
molestos y la posibilidad de suspender el fármaco pueden fortalecer el
compromiso con el proceso (102).
El proceso de descenso de dosis debe ser conceptualizado
como el hallazgo de una nueva dosis mínimamente efectiva (70,74). El proceso
debe ser individualizado observando al paciente durante 3-6 meses tras una
reducción inicial de 5-10 puntos porcentuales del bloqueo del receptor D2, y
midiendo la respuesta, para determinar la velocidad tolerable de decrecimiento
posterior. Como se ha subrayado recientemente, es posible que pudiera haber un
aumento de los síntomas siguiendo una reducción de la dosis (70), pero puede
esperarse que estos síntomas decaigan con el tiempo, a medida que las
adaptaciones subyacentes se revierten (aunque esto puede tomas semanas e
inclusive meses); puede ser necesario incrementar el apoyo psicosocial
necesario para manejar este periodo si los riesgos fueran manejables (70,103).
Un ejemplo de régimen de reducción de dosis de haloperidol,
tomando en cuenta la facilidad de administración y la ocupación D2, podría ser
una reducción de la dosis de 4 a 3 a 2 a 1,5 a 0,75 a 0,5 a 0,375 a 0,25 a
0,125 a 0,06 a 0mg, necesitando fracciones de comprimidos y formulaciones
líquidas para las dosis menores (figura 2 y tablas 3 y 4). El tamaño de las
reducciones puede ser menor o el tiempo entre dosis aumentarse si los pacientes
experimentan un aumento significativo de los síntomas. Puede ser aconsejable
mantener la dosis por un periodo de tiempo prolongado o incrementar hasta la
dosis previamente tolerada si el paciente experimenta síntomas significativos;
posteriormente algunos pueden ser capaces de tolerar reducciones más lentas o
más graduales. En la tabla 4 se muestran regímenes similares para otros
antipsicóticos (con detalles adicionales en el material suplementario). Una de
las principales barreras a la reducción de dosis farmacológicamente informada es
la dificultad para lograr dosis intermedias entre las formas farmacéuticas
normalmente disponibles y las dosis verdaderamente pequeñas sugeridas al final
del proceso de desescalada (véase el comentario y tabla adicional 1 incorporados
por el traductor, referente a la posibilidad de fraccionamiento de los medicamentos
antipsicóticos orales disponibles en España), y las “tiras de desescalada”
desarrolladas en Holanda son otra opción, proporcionando pequeñas formulaciones
de comprimidos que pueden combinarse para facilitar una amplia variedad de dosis
para realizar una reducción progresiva (104).
Los medicamentos inyectables de depósito proporcionan una
opción útil de desescalada, ya que sus prolongadas vidas de hemieliminación presentan
una forma de incorporada de desescalada (tabla S3 suplementaria). Por ejemplo,
la paliperidona trimestral de depósito toma 52 semanas para alcanzar el estado
estacionario y puede ser desescalada a lo largo de 3 años con reducciones
anuales de dosis equivalentes a aproximadamente el 30% de la ocupación D2
(equivalente a la reducción de 10 puntos porcentuales de ocupación D2 cada 4
meses), con lo que el tiempo empleado en alcanzar el estado estacionario
proporciona el tiempo para la adaptación neuronal. Para la dosificación final
pueden ser necesarias cantidades muy pequeñas del depot (por ejemplo, 90mg,
equivalente a una ocupación D2 del 30%) (véase el comentario y tabla adicional
2, añadidos por el traductor, sobre la posibilidad real de desescalada con
antipsicóticos inyectables de depósito en el mercado farmacéutico español).
Para fármacos con vida de hemieliminación corta o con
característica “salida rápida”, como clozapina o quetiapina (tabla
suplementaria S12) (105), con reputación de rápida aparición de psicosis tras
la retirada, se requiere mayor precaución y pueden ser necesarias reducciones
de dosis correspondientes a 2,5-5 puntos porcentuales de ocupación D2 (o
colinérgicos o histaminérgicos) cada 6-12 semanas, dependiendo de la respuesta
individual (véase el material suplementario). Hay evidencia reciente de que
fármacos como aripiprazol que son agonistas parciales de los receptores D2
tienen menor probabilidad de inducir hipersensibilidad dopaminérgica (como
evidencia tasas muy bajas de DT) (106) y, por tanto, pude ser menos probable
que cause recaída al interrumpirlo, como apoyan datos animales (107), pero esto
no ha sido aún examinado con estudios clínicos.
Limitaciones
Hay potenciales limitaciones a la interpretación de las
curvas dosis-respuesta procedentes de estudios de TEP. Primero, la variación
individual puede no haber sido capturada por los tamaños de muestra
relativamente pequeños (91). Sin embargo, la forma de la curva dosis-respuesta
(hipérbola) fue la misma para cada individuo (93), sugiriendo que el régimen
hiperbólico de reducción de dosis debe ser universalmente aplicable. Debe
notarse también que hay alguna heterogeneidad en el metaanálisis de estudios
TEP (91), lo que indica la probabilidad de diferencias interindividuales en la
ocupación de receptores para una dosis dada, lo que enfatiza la importancia de
una desescalada individual guiada por la respuesta del paciente a las reducciones.
Segundo, es difícil determinar si la ocupación D2 se
corresponde linealmente con los efectos de la retirada. Hay un cuerpo de
evidencias que sugiere que es necesario un umbral mínimo de antagonismo D2
antes de ver un efecto clínico beneficioso o adverso (108); lo que puede
aplicarse también a los efectos de retirada. Sin embargo, un metaanálisis
reciente ha encontrado una relación hiperbólica continua entre dosis de
antipsicótico y respuesta clínica (109), reflejando la relación entre dosis y
ocupación D2. Un metaanálisis encontró evidencia de una relación lineal
positiva entre mejoría clínica y ocupación de los receptores D2 (cuando se
excluyeron los pacientes que toman quetiapina o clozapina, que se piensa que
actuaban por otros mecanismos distintos del antagonismo D2, y los valores
atípicos con bloqueo dopaminérgico muy elevado) (110). La evidencia de una
relación lineal entre antagonismo D2 y efecto terapéutico puede extenderse
hasta los efectos de retirada, pero requiere más investigación.
Tercero, aunque los principales efectos terapéuticos de los
antipsicóticos son atribuidos al antagonismo D2, también se consideran
relevantes otros receptores diana, incluyendo los 5HT2 y 5HT1A, y estos
receptores y otros tales como los receptores colinérgicos pueden también
determinar efectos de retirada (20). Por tanto, disminuir la dosis de acuerdo a
la afinidad de fijación a los subtipos de receptores distintos del D2 (111) puede estar indicado con algunos
antipsicóticos. Esta limitación puede aplicarse particularmente a la clozapina
debido a que actúa parcialmente a través de vías no dopaminérgicas, y demuestra
la menor correlación, entre los antipsicóticos normalmente utilizados, entre
niveles plasmáticos y ocupación D2 (110,112). Sin embargo, los esquemas de
reducción de dosis utilizando curvas dosis-respuesta de receptores alternativos
deben seguir similares reducciones hiperbólicas debido a que estas relaciones también
siguen la ley de acción de masas.
Direcciones futura
Este artículo ofrece algunos principios farmacológicos que
pueden ayudar con la retirada de antipsicóticos. Anticipamos que estos regímenes
pueden reducir las recaídas durante y después de la interrupción. Como mínimo,
debe reconocerse que periodos de desescalada gradual de semanas hasta dosis de
medicación mínimas o mitad de las mínimas terapéuticas probablemente son
inadecuada para evitar síntomas de retirada, incluyendo recaídas tempranas. En
aquellos que hayan recibido antipsicóticos durante periodos prolongados, los
regímenes de desescalada gradual durante meses y años hasta porciones pequeñas
de dosis del fármaco son probablemente más efectivos. La hipótesis planteada en
este artículo debe ser examinada en ensayos de retirada gradual de
antipsicóticos, incluyendo lentos descensos hasta dosis finales bajas antes de
completar el cese, incluyendo el uso de preparaciones de depósito. Se requiere
el establecimiento de recomendaciones-formales que guíen la reducción de
antipsicóticos.
Referencias
1. Morant N, Azam K, Johnson S, Moncrieff J. The least worst
option: user experiences of antipsychotic medication and lack of involvement in
medication decisions in a UK community sample. J Ment Health.
2018;27(4):322–328.
2. Kane JM, Kishimoto T, Correll CU. Non-adherence to
medication in patients with psychotic disorders: epidemiology, contributing
factors and management strategies. World Psychiatry. 2013;12(3):216–226.
3. Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, van Kammen DP,
Tohen M. Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance
neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(1):49–55.
4. Bogers JPAM, Hambarian G, Michiels M, Vermeulen J, de
Haan L. Risk factors for psychotic relapse after dose reduction or
discontinuation of antipsychotics in patients with chronic schizophrenia: a
systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull Open 2020; 1(1).
doi:10.1093/schizbullopen/ sgaa002.
5. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative
efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a
multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951–962.
6. Murray RM, Quattrone D, Natesan S, et al. Should
psychiatrists be more cautious about the long-term prophylactic use of
antipsychotics? Br J Psychiatry. 2016;209(5):361–365.
7. Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to
rethink? PLoS Med. 2015;12(8):e1001861.
8. Vita A, De Peri L, Deste G, Barlati S, Sacchetti E. The
effect of antipsychotic treatment on cortical gray matter changes in
schizophrenia: does the class matter? a meta-analysis and meta-regression of
longitudinal magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiatry.
2015;78(6):403–412.
9. Voineskos AN, Mulsant BH, Dickie EW, et al. Effects of
antipsychotic medication on brain structure in patients with major depressive
disorder and psychotic features: neuroimaging findings in the context of a
randomized placebo-controlled clinical trial. JAMA Psychiatry 2020;
doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.0036.
10. Murray RM, Di Forti M. Increasing expectations and knowledge
require a more subtle use of prophylactic antipsychotics. World Psychiatry.
2018;17(2):161–162.
11. McGorry P, Alvarez-Jimenez M, Killackey E. Antipsychotic
medication during the critical period following remission from first-episode
psychosis: less is more. JAMA Psychiatry. 2013;70(9):898–900.
12. McGorry P, Alvarez-Jimenez M, Killackey E. Antipsychotic
medication during the critical period following remission from first-episode
psychosis: less is more. JAMA Psychiatry. 2013;70(9):898–900.
13. Gunnmo P, Bergman HF. What do individuals with schizophrenia
need to increase their well-being. Int J Qual Stud Health Well-being 2011; 6:
1–11.
14. Bain KT, Holmes HM, Beers MH, Maio V, Handler SM, Pauker
SG. Discontinuing medications: a novel approach for revising the prescribing stage
of the medication-use process. J Am Geriatr Soc. 2008;56(10):1946–1952.
15. Reidenberg MM. Drug discontinuation effects are part of
the pharmacology of a drug. J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(2):324–328.
16. Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine
dependence. Curr Opin Psychiatry. 2005;18(3):249–255.
17. Howland RH. Potential adverse effects of discontinuing
psychotropic drugs. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2010;48(9):11–14.
18. Franks M, Macritchie KA, Mahmood T, Young AH. Bouncing
back: is the bipolar rebound phenomenon peculiar to lithium? A retrospective
naturalistic study. J Psychopharmacol. 2008;22(4):452–456.
19. Howland RH. Potential adverse effects of discontinuing
psychotropic drugs: part 2: antidepressant drugs. J Psychosoc Nurs Ment Health
Serv. 2010; 48: 9–12.
20. Cerovecki A, Musil R, Klimke A, et al. Withdrawal
symptoms and rebound syndromes associated with switching and discontinuing
atypical antipsychotics: theoretical background and practical recommendations.
CNS Drugs. 2013;27(7):545–572.
21. Littleton J. Receptor regulation as a unitary mechanism
for drug tolerance and physical dependence—not quite as simple as it seemed!
Addiction. 2001;96(1):87–101.
22. Turton S, Lingford-Hughes A. Neurobiology and principles
of addiction and tolerance. Medicine (Baltim). 2016; 7–10.
23. Chouinard G, Samaha AN, Chouinard VA, et al.
Antipsychotic-induced dopamine supersensitivity psychosis: pharmacology,
criteria, and therapy. Psychother Psychosom. 2017;86(4):189–219.
24. Houston MC, Hodge R. Beta-adrenergic blocker withdrawal
syndromes in hypertension and other cardiovascular diseases. Am Heart J.
1988;116(2 Pt 1):515–523.
25. Amore M, Zazzeri N. Neuroleptic malignant syndrome after
neuroleptic discontinuation. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
1995;19(8):1323–1334.
26. Tranter R, Healy D. Neuroleptic discontinuation
syndromes. J Psychopharmacol. 1998;12(4):401–406.
27. Shiovitz TM, Welke TL, Tigel PD, et al. Cholinergic
rebound and rapid onset psychosis following abrupt clozapine withdrawal.
Schizophr Bull. 1996;22(4):591–595.
28. Dixon L, Thaker G, Conley R, Ross D, Cascella N,
Tamminga C. Changes in psychopathology and dyskinesia after neuroleptic
withdrawal in a double-blind design. Schizophr Res. 1993;10(3):267–271.
29. Schultz SK, Miller DD, Arndt S, Ziebell S, Gupta S,
Andreasen NC. Withdrawal-emergent dyskinesia in patients with schizophrenia
during antipsychotic discontinuation. Biol Psychiatry. 1995;38(11):713–719.
30. Kane JM, Woerner M, Lieberman J. Tardive dyskinesia:
prevalence, incidence, and risk factors. J Clin Psychopharmacol. 1988;8(4
Suppl):52S–56S.
31. Perényi A, Frecska E, Bagdy G, Révai K. Changes in
mental condition, hyperkinesias and biochemical parameters after withdrawal of
chronic neuroleptic treatment. Acta Psychiatr Scand. 1985;72(5):430–435.
32. Urbano M, Spiegel D, Rai A. Atypical antipsychotic
withdrawal dyskinesia in 4 patients with mood disorders. J Clin Psychopharmacol.
2007;27(6):705–707.
33. Kurien R, Vattakatuchery JJ. Psychotropic discontinuation
leading to an NMS-like condition who developed NMS-like symptoms following
abrupt discontinuation of clozapine. Prog Neurol Psychiatry 2013;17(5):8–9.
34. Chouinard G, Chouinard VA. Atypical antipsychotics:
CATIE study, drug-induced movement disorder and resulting iatrogenic
psychiatric-like symptoms, supersensitivity rebound psychosis and withdrawal
discontinuation syndromes. Psychother Psychosom. 2008;77(2):69–77.
35. Samaha AN, Seeman P, Stewart J, Rajabi H, Kapur S.
“Breakthrough” dopamine supersensitivity during ongoing antipsychotic treatment
leads to treatment failure over time. J Neurosci. 2007;27(11):2979–2986.
36. Joyce J. D2 but not D3 receptors are elevated after 9 or
11 months chronic haloperidol treatment: influence of withdrawal period.
Synapse 2001;40:137–144.
37. Quinn R. Comparing rat’s to human’s age: how old is my
rat in people years? Nutrition. 2005;21(6):775–777.
38. Howes OD, Kambeitz J, Kim E, et al. The nature of dopamine
dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment. Arch Gen
Psychiatry. 2012;69(8):776–786.
39. Silvestri S, Seeman MV, Negrete JC, et al. Increased
dopamine D2 receptor binding after long-term treatment with antipsychotics in
humans: a clinical PET study. Psychopharmacology (Berl). 2000;152(2):174–180.
40. Konig P, Benzer MK, Fritzsche H. SPECT - Atechnique for
visualization of cerebral dopamine D2 receptors. Biol Psychiatry.
1991;148:1607–1608.
41. Mizrahi R, Agid O, Borlido C, et al. Effects of
antipsychotics on D3 receptors: a clinical PET study in first episode
antipsychotic naive patients with schizophrenia using [11C]-(+)- PHNO. Schizophr
Res. 2011;131(1–3):63–68.
42. Moncrieff J. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis?
review of the literature on rapid onset psychosis (supersensitivity psychosis)
and withdrawal-related relapse. Acta Psychiatr Scand. 2006;114(1):3–13.
43. McCutcheon RA, Abi-Dargham A, Howes OD. Schizophrenia,
dopamine and the striatum: from biology to symptoms. Trends Neurosci.
2019;42(3):205–220.
44. Roy-Desruisseaux J, Landry J, Bocti C, Tessier D, Hottin
P, Trudel JF. Domperidone-induced tardive dyskinesia and withdrawal psychosis
in an elderly woman with dementia. Ann Pharmacother. 2011;45(9):e51.
45. Jacob MK, Ash P, Craighead WE. Adolescent female with
withdrawal psychosis following abrupt termination of ziprasidone. Eur Child
Adolesc Psychiatry. 2012;21(3):165–168.
46. Seeman P. Yes, Breast is best but taper domperidone when
stopping (e-letter). Br J Gen Pract. 2014. https://bjgp.org/
content/yes-breast-best-taper-domperidone-when-stopping. Accessed 21 January
2020.
47. Lu ML, Pan JJ, Teng HW, Su KP, Shen WW.
Metoclopramideinduced supersensitivity psychosis. Ann Pharmacother.
2002;36(9):1387–1390.
48. Borison RL, Diamond BI, Sinha D, Gupta RP, Ajiboye PA.
Clozapine withdrawal rebound psychosis. Psychopharmacol Bull.
1988;24(2):260–263.
49. Meltzer HY, Lee MA, Ranjan R, Mason EA, Cola PA. Relapse
following clozapine withdrawal: effect of neuroleptic drugs and cyproheptadine.
Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1–2):176–187.
50. Kent TA, Wilber RD. Reserpine withdrawal psychosis: the
possible role of denervation supersensitivity of receptors. J Nerv Ment Dis.
1982;170(8):502–504.
51. Witschy JK, Malone GL, Holden LD. Psychosis after
neuroleptic withdrawal in a manic-depressive patient. Am J Psychiatry.
1984;141(1):105–106.
52. Steiner W, Laporta M, Chouinard G. Neuroleptic-induced
supersensitivity psychosis in patients with bipolar affective disorder. Acta
Psychiatr Scand. 1990;81(5):437–440.
53. Bastiampillai T, Fantasia R, Nelson A. Letters. Aust N Z
J Psychiatry. 2014; 48: 585–586.
54. McCutcheon R, Beck K, Jauhar S, Howes OD. Defining the
locus of dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a meta-analysis and test of
the mesolimbic hypothesis. Schizophr Bull. 2018;44(6):1301–1311.
55. Jauhar S, Veronese M, Nour MM, et al. The effects of
antipsychotic treatment on presynaptic dopamine synthesis capacity in
first-episode psychosis: a positron emission tomography study. Biol Psychiatry.
2019;85(1):79–87.
56. Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Antipsychotic drugs
versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and
meta-analysis. Lancet. 2012;379(9831):2063–2071.
57. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ.
Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early
dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term
follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry.
2013;70(9):913–920.
58. Mayoral-van Son J, de la Foz VO, Martinez-Garcia O, et al.
Clinical outcome after antipsychotic treatment discontinuation in functionally
recovered first-episode nonaffective psychosis individuals: a 3-year
naturalistic follow-up study. J Clin Psychiatry. 2016;77(4):492–500.
59. Chen EY, Hui CL, Lam MM, et al. Maintenance treatment
with quetiapine versus discontinuation after one year of treatment in patients
with remitted first episode psychosis: randomised controlled trial. BMJ.
2010;341:c4024.
60. Johnstone EC, Geddes J. How high is the relapse rate in
schizophrenia? Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;382:6–10.
61. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ,
Knegtering R, Wiersma D. Guided discontinuation versus maintenance treatment in
remitted first-episode psychosis: relapse rates and functional outcome. J Clin Psychiatry.
2007;68(5):654–661.
62. Emsley R, Fleischhacker WW. Relapse after antipsychotic
discontinuation in schizophrenia as a withdrawal phenomenon vs illness
recurrence: a post hoc analysis of a randomized placebo-controlled study. J
Clin Psychiatry. 2018; 79: 52–59.
63. Weiden PJ, Kim E, Bermak J, Turkoz I, Gopal S, Berwaerts
J. Does half-life matter after antipsychotic discontinuation? A relapse
comparison in schizophrenia with 3 different formulations of paliperidone. J
Clin Psychiatry. 2017;78(7):e813–e820.
64. Thompson A, Winsper C, Marwaha S, et al. Maintenance
antipsychotic treatment versus discontinuation strategies following remission
from first episode psychosis: systematic review. BJPsych Open. 2018;4(4):215–225.
65. Bockting CLH, Klein NS, Elgersma HJ, et al.
Effectiveness of preventive cognitive therapy while tapering antidepressants
versus maintenance antidepressant treatment versus their combination in
prevention of depressive relapse or recurrence (DRD study): a three-group,
multicentre, randomised controlled trial. Lancet Psychiatry. 2018;5(5):401–410.
66. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of
recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder.
Arch Gen Psychiatry. 1991;48(12):1082–1088.
67. Tiihonen J, Tanskanen A, Taipale H. 20-year nationwide
follow-up study on discontinuation of antipsychotic treatment in first-episode
schizophrenia. Am J Psychiatry. 2018;175(8):765–773.
68. Robinson D, Woerner MG, Alvir JM, et al. Predictors of
relapse following response from a first episode of schizophrenia or
schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry. 1999;56(3):241–247.
69. Hayes JF, Osborn DP, Lundin A, Dalman C. Psychiatric
hospitalization following antipsychotic medication cessation in first episode
psychosis. J Psychopharmacol. 2019;33(4):532–534.
70. Gupta S, Cahill JD, Miller R. Deprescribing
antipsychotics: a guide for clinicians. BJPsych Adv 2018; 24: 295–302.
71. Takeuchi H, Suzuki T, Uchida H, Watanabe K, Mimura M.
Antipsychotic treatment for schizophrenia in the maintenance phase: a
systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophr Res.
2012;134(2–3):219–225.
72. American Psychiatric Association. Guideline statements
and implementation. In: American Psychiatric Association, ed. The American
Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with
schizophrenia. 3rd ed. Washington, DC; 2020: 312.https://psychiatryonline.
org/doi/full/10.5555/appi.books.9780890424841. Schizophrenia00pre
73. Taylor D, Barnes T, Young A. The Maudsley Prescribing
Guidelines in Psychiatry. 13th ed. Hoboken, New Jersey: Wiley Blackwell; 2018.
74. Steingard S. Five year outcomes of tapering
antipsychotic drug doses in a community mental health center. Comm Ment Health
J. 2018;54(8):1097–1100. doi:10.1007/ s10597-018-0313-1.
75. Caroff SN, Ungvari GS, Cunningham Owens DG. Historical
perspectives on tardive dyskinesia. J Neurol Sci. 2018;389:4–9.
76. Marsden CD. Is tardive dyskinesia a unique disorder? In:
Casey DE, Chase TN, Christensen AV, Gerlach J, eds. Dyskinesia: Research and
Treatment. Berlin Heidelberg, Germany: Springer-Verlag; 1985:64–71.
77. Glazer WM, Morgenstern H, Schooler N, Berkman CS, Moore DC.
Predictors of improvement in tardive dyskinesia following discontinuation of
neuroleptic medication. Br J Psychiatry. 1990;157:585–592.
78. Zutshi D, Cloud LJ, Factor SA. Tardive syndromes are
rarely reversible after discontinuing dopamine receptor blocking agents:
experience from a university-based movement disorder clinic. Tremor Other Hyperkinet
Mov (N Y). 2014;4:266.
79. Muller P, Seeman P. Dopaminergic supersensitivity after
neuroleptics: time-course and specificity. Psychopharmacology (Berl).
1978;60(1):1–11.
80. Stockmann T, Odegbaro D, Timimi S, Moncrieff J. ‘SSRI
and SNRI withdrawal symptoms reported on an internet forum’, Int J Risk Safety
Med. 2018;29(3–4):175–180. doi:10.3233/ JRS-180018.
81. Guy A, Brown M, Lewis S, Horowitz M. The “patient
voice”: patients who experience antidepressant withdrawal symptoms are often
dismissed, or misdiagnosed with relapse, or a new medical condition. Ther Adv
Psychopharmacol. 2020;10:2045125320967183.
82. Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to
mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019;6(6):538– 546.
https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/
PIIS2215-0366(19)30219-6/fulltext
83. Alvarez-Jimenez M, O’Donoghue B, Thompson A, et al.
Beyond clinical remission in first episode psychosis: thoughts on antipsychotic
maintenance vs. guided discontinuation in the functional recovery era. CNS
Drugs. 2016;30(5):357–368.
84. Bowtell M, Ratheesh A, McGorry P, Killackey E,
O’Donoghue B. Clinical and demographic predictors of continuing remission or
relapse following discontinuation of antipsychotic medication after a first
episode of psychosis. a systematic review. Schizophr Res. 2018;197:9–18.
85. Landolt K, Rössler W, Ajdacic-gross V, et al. Predictors
of discontinuation of antipsychotic medication and subsequent outcomes in the
European First Episode Schizophrenia Trial (EUFEST). Schizophr Res. 2016; 1–7.
86. Boonstra G, Burger H, Grobbee DE, Kahn RS. Antipsychotic
prophylaxis is needed after remission from a first psychotic episode in
schizophrenia patients: results from an aborted randomised trial. Int J
Psychiatry Clin Pract. 2011;15(2):128–134.
87. Gaebel W, Riesbeck M, Wölwer W, et al; German Study
Group on First-Episode Schizophrenia. Relapse prevention in first-episode
schizophrenia—maintenance vs intermittent drug treatment with prodrome-based
early intervention: results of a randomized controlled trial within the German
Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2011;72(2):205–218.
88. Kane JM, Rifkin A, Quitkin F, Nayak D, Ramos-Lorenzi J.
Fluphenazine vs placebo in patients with remitted, acute first-episode
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1982;39(1):70–73.
89. Crow TJ, MacMillan JF, Johnson AL, Johnstone EC. A randomised
controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment. Br J Psychiatry.
1986;148:120–127.
90. McCreadie RG, Wiles D, Grant S, et al. The Scottish
first episode schizophrenia study. VII. Two-year follow-up. Acta Psychiatr.
Scand. 1989; 80: 597–602.
91. Lako IM, van den Heuvel ER, Knegtering H, Bruggeman R,
Taxis K. Estimating dopamine D₂ receptor occupancy for doses of 8
antipsychotics: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2013;33(5):675–681.
92. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, et al. 5-HT2 and D2
receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: a PET investigation. Am J
Psychiatry. 1998;155(7):921–928.
93. Holford N. Pharmacodynamic principles and the time
course of delayed and cumulative drug effects. Transl Clin Pharmacol.
2018;26(2):56–59.
94. Lehman AF, Steinwachs DM. Translating research into
practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment
recommendations. Schizophr Bull. 1998;24(1):1–10.
95. Huhn M, Leucht C, Rothe P, et al. Reducing antipsychotic
drugs in stable patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder:
a randomized controlled pilot trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020.
doi:10.1007/ s00406-020-01109-y.
96. Jauhar S, Howes OD. Understanding and predicting variability
in response to treatment in psychotic disorders: in vivo findings. Clin Pharmacol
Ther. 2019;105(5):1079–1081.
97. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. Practice guideline
for the treatment of partients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161(2
SUPPL):1–56.
98. Oosthuizen P, Emsley RA, Turner J, Keyter N. Determining
the optimal dose of haloperidol in first-episode psychosis. J Psychopharmacol.
2001;15(4):251–255.
99. Horowitz MA, Murray RM, Taylor D. Tapering antipsychotic
treatment. JAMA Psychiatry. 2021;78(2):125–126.
doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.2166.
100. Liu CC, Takeuchi H. Achieving the lowest effective
antipsychotic dose for patients with remitted psychosis: a proposed guided
dose-reduction algorithm. CNS Drugs. 2020;34(2):117–126.
101. Quitkin F, Rifkin A, Gochfeld L, Klein DF. Tardive
dyskinesia: are first signs reversible? Am J Psychiatry. 1977;134(1):84–87.
102. Cooper RE, Hanratty É, Morant N, Moncrieff J. Mental
health professionals’ views and experiences of antipsychotic reduction and
discontinuation. PLoS One. 2019;14(6):e0218711.
103. Moncrieff J, Gupta S, Horowitz MA. Barriers to stopping
neuroleptic (antipsychotic) treatment in people with schizophrenia, psychosis
or bipolar disorder. Ther Adv Psychopharmacol. 2020;10:2045125320937910.
104. Groot PC, van Os J. Outcome of antidepressant drug
discontinuation with taperingstrips after 1-5 years. Ther Adv Psychopharmacol.
2020;10:2045125320954609.
105. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the
dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: a new
hypothesis. Am J Psychiatry. 2001;158:360–369.
106. Carbon M, Kane JM, Leucht S, Correll CU. Tardive dyskinesia
risk with first- and second-generation antipsychotics in comparative randomized
controlled trials: a meta-analysis. World Psychiatry. 2018;17(3):330–340.
107. Tadokoro S, Okamura N, Sekine Y, Kanahara N, Hashimoto
K, Iyo M. Chronic treatment with aripiprazole prevents development of dopamine
supersensitivity and potentially supersensitivity psychosis. Schizophr Bull.
2012;38(5):1012–1020.
108. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S.
Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side
effects: a double-blind PET study of firstepisode schizophrenia. Am J
Psychiatry. 2000;157(4):514–520.
109. Leucht S, Crippa A, Siafis S, Patel MX, Orsini N, Davis
JM. Dose-response meta-analysis of antipsychotic drugs for acute schizophrenia.
Am J Psychiatry. 2020;177(4):342–353.
110. Yilmaz Z, Zai CC, Hwang R, et al. Antipsychotics,
dopamine D₂ receptor occupancy and clinical improvement in schizophrenia: a
meta-analysis. Schizophr Res. 2012;140(1-3):214–220.
111. Mauri MC, Paletta S, Maffini M, et al. Clinical
pharmacology of atypical antipsychotics: an update. EXCLI J. 2014;13:1163–1191.
112. Uchida H, Takeuchi H, Graff-Guerrero A, Suzuki T,
Watanabe K, Mamo DC. Predicting dopamine D₂ receptor occupancy from plasma
levels of antipsychotic drugs: a systematic review and pooled analysis. J Clin
Psychopharmacol. 2011;31(3):318–325.
|
Síntomas
colinérgicos de retirada.
Agitación, insomnio, ansiedad o
depresión. Mareos, cefalea, taquicardia. Náuseas, vómitos, salivación. Diarrea,
calambre abdominal. Temblor, parkinsonismo, inquietud. Mialgia, rigidez,
parestesias. Miedo, alucinaciones. Confusión o desorientación. Hipotermia,
sudoración
|
|
Síntomas
dopaminérgicos de retirada – nigroestriales.
Discinesia de retirada. Parkinsonismo.
Síndrome neuroléptico maligno. Acatisia.
|
|
Síntomas
serotonérgicos de retirada.
Síntomas gripales, sudoración o escalofríos.
Mareos, cefaleas o taquicardia. Parestesias, sensación de choque eléctrico,
Ansiedad, agitación, humor bajo. Insomnio, pesadillas. Náuseas, vómitos,
diarrea. Confusión, falta de concentración.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Síndrome por retirada de antipsicóticos
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Síntomas
de retirada histaminérgica.
Irritabilidad, insomnio, agitación.
Afecto deprimido. Pérdida de apetito o náuseas. Temblor, descoordinación.
Letargia o amnesia.
|
|
Síntomas
dopaminérgicos de retirada – mesolímbicos
o estriales.
Alucinaciones auditivas. Delirios
persecutorios. Otros síntomas psicológicos.
|
|
Síntomas
adrenérgicos de retirada.
Cefalea, ansiedad o agitación.
Hipertensión, taquicardia. Angina, palpitaciones. Riesgo de infarto de
miocardio. Presíncope, temblor. Sudoración.
|
Figura 1. Síntomas del síndrome de retirada antipsicótica,
adaptado de Chouinard y cols (23).
Tabla 1.
Estudios de casos que informan de síntomas psicóticos tras el cese abrupto de
antagonistas dopaminérgicos prescritos por razones diferentes del tratamiento
de psicosis en pacientes sin historia de síntomas primarios de psicosis.
|
Estudio
|
Sujetos
|
Fármaco,
dosis y duración
|
Descripción
de la psicopatología tras el cese de la medicación.
|
|
Kent y Wilber (50)
|
Mujeres sin historia psiquiátrica
|
Reserpina (agente depletor de dopamina)
para hipertensión durante 20 años
|
Euforia, alucinaciones visuales,
hiperactividad y habla apresurada.
Solo cesaron al recomenzar e
tratamiento con reserpina
|
|
Witschy y cols (51)
|
26 varón con TABP y PIF breve, sin
otros síntomas psicóticos
|
Flufenazina para psicosis aguda
inducida por fármacos
|
Paranoia, pensamientos desconectados y
sensación de disgregación personal. Distinto de cualquier experiencia previa.
Cesan al reiniciar flufenazina (no recurrió cuando la medicación fue reducida
gradualmente durante varios meses)
|
|
Steiner y cols (52)
|
5 pacientes con TABP sin síntomas psicóticos
|
Antipsicóticos de primera generación
utilizados como estabilizadores del ánimo durante2-8 años
|
Delirio paranoide, alucinaciones
auditivas y visuales, irritabilidad, insomnio, disforia y pobre
concentración. Ninguno de estos síntomas habían estado presentes antes de
utilizar antipsicóticos
|
|
Lu y cols (47)
|
2 varones sin historia psiquiátrica
|
Metoclopramida por quejas
gastrointestinales durante 3-6 meses
|
Alucinaciones auditivas, delirio
persecutorio, ideas de referencia, 12h y 3 días después del cese brusco.
|
|
Roy-Desruisseaux y cols, (44)
|
Mujeres ancianas con demencia pero sin
historia de salud mental
|
Domperidona por reflujo gastroesofágico
durante 10 años
|
Delirios de Capgras y persecutorio, pensamiento
formalmente desorganizado, suicida (sin evidencia de delirium). Respondió a
risperidona
|
|
Jacob y cols. (45)
|
17 años mujer con depresión y desregulación
emocional pero sin historia de síntomas psicóticos.
|
Ziprasidona para la desregulación
emocional durante 2 años.
|
La paciente experimentó alucinaciones táctiles
y visuales (insectos moviendo sobre ellas) después de acabar su prescripción.
Los síntomas revirtieron a las 24h de recomenzar
ziprasidona.
|
|
Bastiampillai y cols. (53)
|
28 años, varón, con retraso mental
moderado pero sin historia de síntomas psicóticos.
|
Tioridazina para el manejo conductual
durante 15 años.
|
Cuando tioridazina se cambió a
risperidona, el paciente experimentó delirios persecutorios y alucinaciones auditivas
por primera vez en su vida.
|
|
Seeman(46)
|
Mujer, abogado, sin historia de
síntomas psiquiátricos.
|
Domperidona para estimulación de la
producción mamaria durante 10 meses.
|
Acatisia, ansiedad grave, depresión,
delirio nihilista (“podrida por dentro”), problemas cognitivos y de memoria.
Conducta desorganizada, amotivada, suicida,
|
|
AP, antipsicótico; TABP, trastorno afectivo
bipolar; PIF, psicosis inducida por fármacos
|
Tabla 2
Ensayos controlados aleatorizados que examinan grupos de discontinuación (DS)
vs grupos en mantenimiento (MT) (N.s.= diferencia no significativa; N/A = no
disponible).
|
Estudio
|
Sujetos
|
Periodo de reducción (semanas)
|
Menor dosis antes de completar el cese (mg
equivalentes de haloperidol*)
|
Periodo de seguimiento (años)
|
Diferencia en tasa de recaída DS vs MT
|
|
Kane y cols (88)
|
28; MT=11,
DS=17
|
0 (algún
IM)
|
5–20
|
1
|
41%
|
|
Crow y cols (89)
|
120;
MT=54, DS=66
|
4
|
>1.5
|
2
|
18%
|
|
McCreadie y cols (90)
|
15; MT=8,
DS=7
|
0
|
18,8
|
1
|
57%
|
|
Wunderink y cols (61)
|
103; MT=51,
DS=52
|
descensos
guiado por la gravedad de los síntomas y las preferencias de los pacientes
|
N/A
|
2
|
22%
|
|
Chen y cols (59)
|
178: MT=89,
DS=89
|
4-6
|
2,5
|
1
|
33%
|
|
Boonstra y cols (86)
|
20; MT=9,
DS=11
|
6-12
|
1-3
|
2
|
46%
|
|
Gaebel y cols (87)
|
44;
MT=23, DS=21
|
3-17
(mediana 10)
|
1
|
1
|
19%
|
|
Wunderink y cols (57)
|
103; MT=51,
DS=52
|
descensos
guiado por la gravedad de los síntomas y las preferencias de los pacientes
|
N/A
|
7
|
-7,1%
|
|
Landolt y cols (85)
|
325; M =274, DS=51
|
10–40
(mediana 23.6)
|
N/A
|
1
|
0,6
|
|
Mayoral-van Son (58)
|
46; MT=24,
DS=22
|
A
discreción del médico
|
N/A
|
3
|
35,6%
|
|
Steingard 2018 (74)
|
58;
MT=26, DS=32
|
Meses/años
|
N/A
|
5
|
15,1%
(n.s.)
|
|
*Dosis equivalente calculada empleando
las guías de prescripción Maudsley (73)
|
Figura 2. Efecto no lineal o hiperbólico de las reducciones
de la dosis de antipsicótico sobre la ocupación del receptor D2. A: Relación
entre dosis de haloperidol y % de ocupación del receptor D2 en TEP, adaptada a
partir de la ecuación para la línea de mejor ajuste en Lako y cols (91).B:
Reducciones lineales de la dosis de haloperidol producen cambios hiperbólicos
progresivamente crecientes en la ocupación D2, el mayor, de 55,7 puntos
porcentuales de ocupación D2, se produce cuando la dosis de se reduce de 1mg a
0. C: El descenso hiperbólico de dosis de haloperidol se corresponde con
reducciones lineales en la ocupación dopaminérgica D2 (en este caso, un
intervalo de 20 puntos porcentuales de ocupación D2). Las dosis en este caso
corresponden a 4,4mg (80% de ocupación D2), 1,2mg (60% de ocupación D2) y
0,18mg (20% de ocupación D2).
TEP
=Tomografía de Emisión de Positrones.
Tabla 3. Relación entre la dosis de haloperidol y la ocupación
D2. A: dosis de haloperidol usadas comúnmente y su ocupación D2, derivada de la
ecuación Emax (91). B: Dosis de haloperidol correspondientes a 10 puntos
porcentuales de descenso de la ocupación D2 desde el 90% de ocupación.
A
|
Dosis de haloperidol (mg)
|
% de ocupación D2
|
|
10
|
86,3
|
|
8
|
85,0
|
|
6
|
82,9
|
|
4
|
79,0
|
|
3
|
75,5
|
|
2
|
69,4
|
|
1
|
55,7
|
|
0,5
|
40,0
|
|
0,25
|
25,5
|
|
0
|
0
|
B
|
Dosis de haloperidol (mg)
|
% de ocupación D2
|
|
30,8
|
90
|
|
4,4
|
80
|
|
2,1
|
70
|
|
1,2
|
60
|
|
0,78
|
50
|
|
0,5
|
40
|
|
0,32
|
30
|
|
0,18
|
20
|
|
0,08
|
10
|
|
0,0
|
0
|
Merece destacarse que hay una caída de 25 puntos
porcentuales en ocupación D2 cuando los últimos 0,25mg de haloperidol son
suprimidos y compararlo con la caída de 10 puntos porcentuales en la ocupación cuando
se suprimen los últimos 0,08mg (con negrita y en cursiva para destacarlo)
Figura 3. Representación teórica de una reducción brusca vs
gradual de la dosis de antipsicótico. A: Esquizofrenia no tratada representada
por receptores pos sinápticos D2 (círculos vacios). El antipsicótico causa
bloqueo del receptor D2 (círculos llenos). Se hipotetiza que el tratamiento
crónico causa regulación al alza de los receptores D2. B: El cese abrupto del
antipsicótico causa un gran incremento de trasmisión dopaminérgica en receptores
D2 sensibilizados, posiblemente asociada con un incremento de recaídas. C(i):
La reducción gradual de la dosis de antipsicótico conduce a crecientes aumentos
en la trasmisión dopaminérgica, posiblemente asociados con pequeños aumentos en
el riesgo de recaída o aumento temporal de los síntomas. Con el tiempo (probablemente
meses o años) la regulación al alza comience a revertirse. C(ii) – (iV): La
reducción gradual de las dosis se repite. Nótese que el marco temporal indicado
es teórico y está basado en unos pocos estudios pequeños (95,100).
Tabla 4. Reducción
progresiva de dosis (mg) de 6 antipsicóticos, basada farmacológicamente.
|
Paso
|
haloperidol
|
risperidona
|
olanzapina
|
clozapina
|
Quetiapina
|
amisulpirida
|
|
1
|
4,0
|
4,0
|
7,5
|
300
|
300
|
400
|
|
2
|
2,0
|
2,5
|
5,9
|
210
|
240
|
270
|
|
3
|
1,3
|
1,7
|
4,6
|
150
|
200
|
190
|
|
4
|
0.85
|
1,2
|
3,6
|
110
|
160
|
140
|
|
5
|
0,60
|
0,85
|
2,7
|
80
|
120
|
95
|
|
6
|
0,40
|
0.60
|
2,0
|
55
|
90
|
70
|
|
7
|
0,25
|
0,40
|
1,4
|
40
|
67
|
45
|
|
8
|
0,15
|
0,25
|
0,9
|
25
|
40
|
25
|
|
9
|
0,05
|
0,10
|
0,4
|
10
|
20
|
10
|
|
10
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
|
La dosis de inicio para cada
antipsicótico representa la menor dosis recomendada para múltiples episodios de
psicosis, de acuerdo con la guía de prescripción Maudsley (en el caso de
clozapina se han seleccionado basándonos en los regímenes usuales de
dosificación) (73). Los pasos bajo cada fármaco representan 9 reducciones
igualmente espaciadas basadas en la ocupación D2 hasta llegar a la ocupación del
0% (nótese que a causa de que la ocupación D2 de dosis mínima efectiva no es la
misma para todos los antipsicóticos, los intervalos no están igualmente espaciados
en los diferentes antipsicóticos). Se presenta la ocupación D2 basándonos en el
mejor ajuste de la ecuación Emax derivada del metaanálisis de exploraciones por
TEP de antipsicóticos de 6 fármacos para los cuales el R2 de la ecuación de
mejor ajuste explica al menos el 30%de la variabilidad de los datos (91). Las
dosis se han redondeado a 2 cifras significativas, con la última cifra
significativa redondeada a 0 ó 5 para simplificar. Algunos sujetos pueden requerir
pasos intermedios entre los valores mostrados, ya que estas reducciones pueden
ser mayores que las que toleren fácilmente, aunque otros pueden ser capaces de
tolerar reducciones mayores. La velocidad de reducción debe adaptarse a la
capacidad del paciente para tolerarlas.
Material suplementario
|
Referencias
|
Número de pacientes
|
Recuperación (%)
|
Periodo de seguimiento (meses)
|
|
Paulson (1968)
|
33
|
0
|
3
|
|
Hershon et al. (1972)
|
23
|
0
|
4
|
|
Edwards (1970)
|
19
|
5
|
12
|
|
Crane (1970)
|
39
|
8
|
6-24
|
|
Itoh and Yagi (1979)
|
19
|
10
|
3
|
|
Degwitz (1969)
|
273
|
19
|
7-10
|
|
Uhrbrand y Faurbye (1960)
|
17
|
35
|
4-22
|
|
Yagi et al. (1976)
|
19
|
53
|
12-24
|
|
Jeste et al. (1979)
|
21
|
57
|
13
|
|
Itoh and Yagi (1979)
|
14
|
64
|
60
|
|
Quitkin et al. (1977)
|
12
|
92
|
1-24
|
Tabla S1 –
Reversión de la discinesia tardía tras cesar la toma de antipsicóticos y su
relación con el periodo de seguimiento. Los estudios se han ordenado por orden
creciente del porcentaje de recuperación. Nótese la relación con un periodo
creciente de seguimiento Adaptado de Marsen (1985) (1).
|
Fármaco
|
Nombre comercial en España
|
Tiempo para el pico
(días)
|
Vida de
hemieliminación (días)
|
Tiempo hasta el estado estacionario
(semanas)
|
|
Aripiprazol
|
Abilify Maintena
|
7
|
30-46
|
20
|
|
Aripiprazol lauroxil
|
Aristada *
|
44-50
|
30
|
16
|
|
Flupentixol decanoato
|
Depixol *
|
7
|
8-17
|
9
|
|
Fluphenazina decanoato
|
Modecate
|
8-12
|
10
|
8
|
|
Haloperidol decanoato
|
Haloperidol*
|
7
|
21
|
14
|
|
Olanzapina pamoato
|
ZypAdhera
|
2-3
|
30
|
12
|
|
Paliperidona palmitato (mensual)
|
Xeplion
|
13
|
29-45
|
20
|
|
Paliperidona palmitato (trimestral)
|
Trevicta
|
25
|
7d
|
52
|
|
Pipotiazina palmitato
|
Piportil *
|
7-14
|
15
|
9
|
|
Risperidona microesderas
|
Risperidal Consta
|
30
|
4
|
8
|
|
Zuclopentixol decanoato
|
Clopixol
|
4-7
|
19
|
12
|
|
*Nota del traductor: No comercializados en España a fecha actual (22/02/2023).
|
Tabla S2. Farmacocinética d los antipsicóticos depot,
adaptada de Taylor y cols. 2018 (2)
|
Olanzapina, dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
40
|
89.9
|
|
30
|
87.0
|
|
20
|
81.6
|
|
15
|
76.9
|
|
10
|
69.0
|
|
5
|
52.6
|
|
2.5
|
35.7
|
|
1.25
|
21.7
|
|
0
|
0
|
Tabla S3a. Dosis de olanzapina utilizadas comúnmente y su
ocupación D2. Notar la ocupación significativa causada por dosis menores de
5mg. Basado en la ecuación de Emax derivada de los datos de Kapur y cols (1998)
(3)
|
Olanzapina dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
85.5
|
95
|
|
40.5
|
90
|
|
25.5
|
85
|
|
18
|
80
|
|
13.5
|
75
|
|
10.5
|
70
|
|
8.4
|
65
|
|
6.8
|
60
|
|
5.5
|
55
|
|
4.5
|
50
|
|
3.7
|
45
|
|
3
|
40
|
|
2.4
|
35
|
|
1.9
|
30
|
|
1.5
|
25
|
|
1.1
|
20
|
|
0.8
|
15
|
|
0.5
|
10
|
|
0.24
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S3b. Dosis de olanzapina correspondientes a descensos
del 5% en la ocupación D2 desde el 90% de ocupación D2. Nótese que las dosis
son muy pequeñas hacia el final de la desescalada. Basado en la ecuación Emax derivada
de Kapur y cols (1998) (3)
|
Paliperidona dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
18
|
84.5
|
|
15
|
82.9
|
|
12
|
80.7
|
|
9
|
77.3
|
|
6
|
71.3
|
|
3
|
57.9
|
|
1.5
|
42.0
|
|
0
|
0
|
Tabla S4a. Dosis comúnmente utilizadas de paliperidona y su
ocupación D2. Nótese la ocupación significativa causada por dosis menores de
3mg. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Arakawa y cols (2008) (4).
|
Paliperidona dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
19.4
|
85
|
|
11.2
|
80
|
|
7.6
|
75
|
|
5.5
|
70
|
|
4.2
|
65
|
|
3.3
|
60
|
|
2.6
|
55
|
|
2.1
|
50
|
|
1.7
|
45
|
|
1.38
|
40
|
|
1.10
|
35
|
|
0.87
|
30
|
|
0.67
|
25
|
|
0.50
|
20
|
|
0.35
|
15
|
|
0.22
|
10
|
|
0.10
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S4b. Dosis de paliperidona correspondientes a 5% de
disminución en la ocupación D2 desde la ocupación de 85%. Nótese que las dosis
son muy pequeñas hacia el final de la desescalada. Basado en la ecuación Emax
derivada de los datos de Arakawa y cols (2008) (4).
|
Haloperidol dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
30.8
|
90
|
|
8.0
|
85
|
|
4.4
|
80
|
|
2.9
|
75
|
|
2.1
|
70
|
|
1.6
|
65
|
|
1.2
|
60
|
|
0.97
|
55
|
|
0.78
|
50
|
|
0.62
|
45
|
|
0.50
|
40
|
|
0.40
|
35
|
|
0.32
|
30
|
|
0.24
|
25
|
|
0.18
|
20
|
|
0.13
|
15
|
|
0.08
|
10
|
|
0.04
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S5a. Dosis de haloperidol
correspondientes a disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 90% de
ocupación. Obsérvense las dosis muy pequeñas hacia el final de la desescalada.
Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako y cols (2013) (5).
|
Risperidona dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
20
|
87.7
|
|
16
|
86.6
|
|
12
|
84.8
|
|
8
|
81.5
|
|
4
|
72.9
|
|
2
|
60.2
|
|
1
|
44.6
|
|
0.5
|
29.4
|
|
0
|
0
|
Tabla S6a. Dosis comúnmente utilizadas de risperidona y su ocupación
D2. Nótese la ocupación significativa causada por dosis menores de 1mg. Basado
en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako y cols (2013) (5).
|
Risperidona dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
40
|
90
|
|
12
|
85
|
|
6.9
|
80
|
|
4.6
|
75
|
|
3.3
|
70
|
|
2.5
|
65
|
|
2.0
|
60
|
|
1.6
|
55
|
|
1.3
|
50
|
|
1.0
|
45
|
|
0.82
|
40
|
|
0.65
|
35
|
|
0.51
|
30
|
|
0.40
|
25
|
|
0.30
|
20
|
|
0.21
|
15
|
|
0.13
|
10
|
|
0.06
|
5
|
|
0
|
0
|
TableaS6b. Dosis de risperidona correspondientes a
disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 90% de ocupación. Nótense las
dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación
Emax derivada de los datos de Lako y cols (2013) (5).
|
Clozapina dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
1000
|
54.8
|
|
800
|
53.4
|
|
600
|
51.1
|
|
400
|
47.0
|
|
200
|
38.0
|
|
100
|
27.4
|
|
50
|
17.6
|
|
25
|
10.3
|
|
0
|
0
|
Tabla S7a. Dosis comúnmente utilizadas de clozapina y correspondiente
ocupación D2. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et
al(2013) (5).
|
Clozapina dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
1026
|
55
|
|
534
|
50
|
|
337
|
45
|
|
230
|
40
|
|
164
|
35
|
|
118
|
30
|
|
85.1
|
25
|
|
60.0
|
20
|
|
40.1
|
15
|
|
24.2
|
10
|
|
11.0
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S7b. Dosis de clozapina correspondientes a
disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 55% de ocupación. Notar las
dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación Emax
derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).
|
Quetiapina dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
1200
|
38.0
|
|
1000
|
36.3
|
|
800
|
34.1
|
|
600
|
30.9
|
|
400
|
26.1
|
|
200
|
17.8
|
|
100
|
10.9
|
|
50
|
6.1
|
|
25
|
3.3
|
|
0
|
0
|
Tabla S8a. Dosis comúnmente utilizadas de quetiapina y correspondiente
ocupación D2. Basado en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et
al(2013)(5).
|
Quetiapina dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
1547
|
40
|
|
874
|
35
|
|
553
|
30
|
|
365
|
25
|
|
242
|
20
|
|
155
|
15
|
|
90.0
|
10
|
|
39.9
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S8b. Dosis de quetiapina correspondientes a
disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 40% de ocupación. Notar las
dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación
Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).
|
Aripiprazol dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
30
|
86.2
|
|
20
|
85.8
|
|
15
|
85.5
|
|
10
|
84.8
|
|
5
|
82.8
|
|
2.5
|
79
|
|
1.25
|
72.4
|
|
0
|
0
|
Tabla S9a. Dosis comúnmente utilizadas de aripiprazol y correspondiente
ocupación D2. Notar la significativa ocupación a dosis menores de 2,5mg. Basado
en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).
|
Aripiprazol dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
11.2
|
85
|
|
2.9
|
80
|
|
1.6
|
75
|
|
1.0
|
70
|
|
0.74
|
65
|
|
0.56
|
60
|
|
0.43
|
55
|
|
0.34
|
50
|
|
0.27
|
45
|
|
0.21
|
40
|
|
0.17
|
35
|
|
0.13
|
30
|
|
0.10
|
25
|
|
0.074
|
20
|
|
0.052
|
15
|
|
0.032
|
10
|
|
0.015
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S9b. Dosis de aripiprazol correspondientes a
disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 85% de ocupación. Notar las
dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación
Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).
|
Ziprasidona dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
200
|
68.6
|
|
160
|
65.8
|
|
120
|
61.5
|
|
80
|
54.5
|
|
40
|
40.6
|
|
20
|
26.9
|
|
10
|
16.0
|
|
0
|
0
|
Tabla S10a. Dosis comúnmente utilizadas de ziprasidona y correspondiente
ocupación D2. Notar la significativa ocupación a dosis menores de 40mg. Basado
en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).
|
Ziprasidona dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
1150
|
80
|
|
396
|
75
|
|
226
|
70
|
|
151
|
65
|
|
109
|
60
|
|
82
|
55
|
|
63.4
|
50
|
|
49.5
|
45
|
|
38.9
|
40
|
|
30.5
|
35
|
|
23.6
|
30
|
|
18.0
|
25
|
|
13.3
|
20
|
|
9.2
|
15
|
|
5.7
|
10
|
|
2.7
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S10b . Dosis de ziprasidona correspondientes a
disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 80% de ocupación. Notar las
dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación
Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).
|
Amisulprida dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
1200
|
76.3
|
|
1000
|
74.8
|
|
800
|
72.6
|
|
600
|
69.2
|
|
400
|
63.3
|
|
200
|
50.4
|
|
100
|
35.9
|
|
50
|
22.7
|
|
25
|
13.1
|
|
0
|
0
|
Tabla S11a. Dosis comúnmente utilizadas de amisulpride y correspondiente
ocupación D2. Notar la significativa ocupación a dosis menores de 100mg. Basado
en la ecuación Emax derivada de los datos de Lako et al(2013)(5).
|
Amisulprida dosis (mg)
|
D2 ocupación (%)
|
|
2192
|
80
|
|
1028
|
75
|
|
639
|
70
|
|
445
|
65
|
|
329
|
60
|
|
251
|
55
|
|
196
|
50
|
|
154
|
45
|
|
122
|
40
|
|
95.9
|
35
|
|
74.7
|
30
|
|
57.1
|
25
|
|
42.2
|
20
|
|
29.4
|
15
|
|
18.3
|
10
|
|
8.6
|
5
|
|
0
|
0
|
Tabla S11b. Dosis de amisulprida correspondientes a
disminuciones del 5% de la ocupación D2 desde el 80% de ocupación. Notar las
dosis muy pequeñas hacia el final de la desescaladas. Basado en la ecuación
Emax derivada de los datos de Lako et al(2013) (5).
|
Antipsicóticos
|
Tmax (horas)
|
Tiempo-de
hemieliminación (media)(horas)
|
Tiempo
hasta el estado estacionario (días))
|
|
Clozapina
|
1-4
|
9-17
|
7-10
|
|
Risperidona
|
1-1.5
|
3-24 (22
para risp y 9-OH risp)
|
5
|
|
Paliperidona
|
1-1.5
|
20-30
(25)
|
5
|
|
Olanzapina
|
5-6
|
21-54
(33)
|
4-11
|
|
Quetiapina
|
1-1.5
|
6(6)
|
1
|
|
Sertindol
|
10
|
24-200
(55-90)
|
5-50
|
|
Ziprasidona
|
5
|
8-10
|
1.5-2
|
|
Aripiprazol
|
3-5
|
75-94
|
15-20
|
|
Amisulprida
|
1-4
|
12
|
2-3
|
|
Iloperidona
|
2-4
|
18-33
(23-37 para los metabolitos)
|
4 -7
|
|
Asenapina
|
0.5-1.5
|
24
|
5
|
|
Lurasidona
|
1-3
|
18
|
3-4
|
|
Cariprazina
|
3-4
|
2-5 días
|
10-25
|
|
Clorpromazina
|
2-4
|
30
|
6
|
|
Haloperidol
|
1-6
|
20
|
4
|
|
Flufenazina
|
2-5
|
16
|
3-4
|
|
Metoclopramida
|
1
|
3-5
|
1
|
Tabla S12. Farmacocinética de los antipsicóticos orales,
adaptado de (6-8).
Bibliografía
1. Marsden
CD. Is tardive dyskinesia a unique disorder? In: Casey DE, Chase TN,
Christensen AV, Gerlach J, editors. Dyskinesia: Research and Treatment.
Springer- Verlag, Berlin Heidelberg; 1985. p. 64–71.
2. Taylor D, Barnes T,
Young A. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry: 13th Edition. Wiley
Blackwell; 2018.
3. Kapur S, Zipursky RB,
Remington G, Jones C, Dasilva J, Wilson AA, et al. 5-HT2and D2receptor
occupancy of olanzapine in schizophrenia: A PET investigation. Am J Psychiatry.
1998;155(7):921–8.
4. Arakawa R, Ito H, Takano
A, Takahashi H, Morimoto T, Sassa T, et al. Dose-finding study of paliperidone
ER based on striatal and extrastriatal dopamine D2 receptor occupancy in
patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2008;197(2):229–35.
5. Lako IM, Van Den Heuvel
ER, Knegtering H, Bruggeman R, Taxis K. Estimating dopamine d2 receptor
occupancy for doses of 8 antipsychotics: A meta-analysis. J Clin
Psychopharmacol. 2013;33(5):675–81.
6. Mauri MC, Paletta S,
Maffini M, Colasanti A, Dragogna F, Di Pace C, et al. Clinical pharmacology of
atypical antipsychotics: An update. Vol. 13, EXCLI Journal. 2014. p. 1163–91.
7. Javaid J. Clinical
Pharmacokinetics of Antipsychotics. J Clin Pharmacol. 1994;34:286–95.
8. Bateman DN. Clinical
Pharmacokinetics of Metoclopramide. Clin Pharmacokinet. 1983;8(6):523–9.
Comentario adicional 1.
Solo algunos de los medicamentos antipsicóticos orales
presentan formas orales líquidas que permitan obtener cantidades pequeñas con
facilidad. Son especialmente problemáticos los medicamentos que como clozapina
requiere descensos muy pequeños de dosis en los últimos periodos de retirada (1),
la dosis más pequeña comercialmente disponible de clozapina es en comprimidos
de tamaño diminuto difíciles de fraccionar, pero también existen presentaciones
en forma de comprimidos bucales dispersables (2), a partir de ellos se pueden
realizar suspensiones extemporáneas, justo antes de tomarlas, por ejemplo,
dispersando el comprimido de menor dosis en un volumen de 10ml de agua, leche o
zumo, cada ml de esta suspensión contendrá la cantidad de sustancia activa
correspondiente a 1/10 del comprimido original. Si el comprimido no fuera
dispersable también se podría realizar la misma operación, previa trituración.
Es conveniente agitar bien la solución antes de tomar la parte a ingerir, e
ingerirla inmediatamente. El farmacéutico de la comunidad podría ser de ayuda
en caso necesario (3).
Los medicamentos orales de liberación modificada no son susceptibles
de triturar ni de dispersar, sin alterar las características biofarmacéuticas
de los mismos. Por tanto no permiten el descenso gradual de la dosis a
administrar. En el caso de quetiapina se dispone de presentaciones de una forma
farmacéutica convencional de baja dosificación (4) que permite realizar una
suspensión extemporánea. En el caso paliperidona que se presenta en comprimidos
de liberación modificada por mecanismo osmótico, sistema OROS, lo que impide la
trituración extemporánea, y además la forma farmacéutica de menor dosificación
comercialmente disponible es de 1,5mg (5) que implica una elevada ocupación de
receptores D2 >40% (6), hace necesario recurrir a un cambio a risperidona solución
oral a la dosis equivalente (6mg de paliperidona oral equivalen a 5 mg de
risperidona oral (7)) y proceder al descenso progresivo de la dosis. Este
cambio es razonable ya que paliperidona es el principal metabolito de
risperidona.
El problema más importante se presenta con la retirada de asenapina,
ya que este fármaco debe ser absorbido en la mucosa bucal, lo que es imposible
si se realiza una suspensión que forzosamente será deglutida. La ficha técnica
de asenapina (Sicrest) indica que pierde la biodisponibilidad al ser ingerida (8).
Bibliografía
1 Blackman G, Oloyede E, Horowitz M, Harland R,
Taylor D, MacCabe J, McGuire P. Reducing the Risk of Withdrawal Symptoms and
Relapse Following Clozapine Discontinuation-Is It Feasible to Develop
Evidence-Based Guidelines? Schizophr Bull. 2022 Jan 21;48(1):176-189. doi:
10.1093/schbul/sbab103.
2 Clozapina Ficha técnica Nemea 25mg bucodispersable FT_83970.pdf
(aemps.es)
3 Apolo Carvajal F, González Martínez M, Capilla Santamaría E,
Cáliz Hernández B, Cañamares Orbis I, Martínez Casanova N, et al. Adecuación de
la medicación oral en personas institucionalizadas en residencias de mayores a
los que se les tritura la medicación: Estudio ADECUA. Farm Hosp.
2016;40(6):514-528).
4 Quetiapina FICHA TECNICA SEROQUEL 25 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
CON PELICULA (aemps.es)
5 Paliperidona
FICHA TECNICA INVEGA 3 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA
(aemps.es)
6 Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM t Taylor D. A
Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of
Relapse.-Material suplementario.
Schizophrenia Bulletin 2021; 47:
1116–1129, 2021 doi:10.1093/schbul/sbab017)
7 WHOCC - ATC/DDD Index
8. Asenapina Ficha técnica Sycrest, INN-asenapine maleate (aemps.es)
Comentario adicional 2.
Los antipsicoticós inyectables de larga duración consisten
en la administración de una cantidad importante de fármaco, como para cubrir el
periodo de tiempo preestablecido, que no está inmediatamente biodisponible y
que funciona como un depósito, ubicado en el tejido muscular, a partir del cual
se va liberando lentamente el principio activo al torrente circulatorio (1,2).
El modelo farmacocinético podría asimilarse a una perfusión continua, con una
dosis de carga al inicio de cada intervalo de dosificación, y en el caso de
Risperdal Consta con un periodo de latencia previo (2,3). La prolongación del
efecto se debe a que la liberación progresiva de fármaco desde el depósito
intramuscular mantiene relativamente constante la concentración plasmática
durante el intervalo de tiempo entre dosis. Este fenómeno está determinado por
la constante de liberación desde el depósito intramuscular al torrente
circulatorio, esto tiene como consecuencia que tras la administración de una
dosis se obtengan vidas de hemieliminación aparentemente largas. El valor muy prologado
de estas vidas de hemieliminación aparentes está más determinado por la
velocidad de liberación desde el depósito que por la vida de hemieliminación
del principio activo liberado. Una vez agotado el depósito intramuscular ya no
se produce más liberación de fármaco al torrente circulatorio, la velocidad de
caída del nivel plasmático subsiguiente depende únicamente de la vida de
hemieliminación del fármaco base, que es en comparación cortísima. Es lo que se
conoce como fenómeno “flip-flop” en los medicamentos de liberación modificada
(4).
Como se sabe, hay una relación hiperbólica entre
concentraciones plasmáticas y % de ocupación de receptores D2, lo que significa
que las pequeñas caídas adicionales de concentraciones plasmáticas bajas
supongan cambios importantes en la desocupación de receptores, con los
consiguientes fenómenos de abstinencia (5). Esto es coherente con la
aseveración de muchos psiquiatras clínicos que dicen observar cambios psicopatológicos
y conductuales en los pacientes si la siguiente dosis de antipsicótico de
depósito se demora, incluso en usuarios crónicos algunos cínicos detectan estos
cambios al final de intervalo de dosis. El fenómeno “final de dosis”, aunque
comentado entre los familiares y clínicos, no está estudiado para los
antipsicóticos, pero es bien conocido en el tratamiento del la enfermedad de
Parkinson con levodopa (6), durante el tratamiento con benzodiazepinas de
eliminación rápida (7) y con el uso de opiáceos (8, 9).
Considerando los dos párrafos previos, sería conveniente que
los medicamentos antipsicóticos inyectables de acción prolongada ofrecieran la
posibilidad de ir reduciendo las dosis administradas. Para ello es necesario
que proporcionen información de la concentración de principio activo en las
suspensiones obtenidas, y que la jeringa proporcionada estuviera gradada convenientemente,
u ofrecer la posibilidad de usar una jeringa graduada. Como puede observarse en
la tabla adicional 2, que informa sobre la fraccionabilidad de dosis de los
antipsicóticos inyectables de larga duración disponibles en España, esto no
siempre se proporciona, siendo notable su ausencia precisamente en el caso de
paliperidona palmitato.
Bibliografía adicional 2.
1 Jann MW, Ereshefsky L, Saklad SR.
Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet. 1985
Jul-Aug;10(4):315-33. doi: 10.2165/00003088-198510040-00003.
2 Correll CU, Kim E, Sliwa JK, Hamm
W, Gopal S, Mathews M, Venkatasubramanian R, Saklad SR. Pharmacokinetic
Characteristics of Long-Acting Injectable Antipsychotics for Schizophrenia: An
Overview. CNS Drugs. 2021 Jan;35(1):39-59. doi: 10.1007/s40263-020-00779-5.
Epub 2021 Jan 28. PMID: 33507525; PMCID: PMC7873121.
3 Spanarello S, La Ferla T. The
pharmacokinetics of long-acting antipsychotic medications. Curr Clin Pharmacol.
2014;9(3):310-7. doi: 10.2174/15748847113089990051. PMID: 23343447.
4 Yáñez JA, Remsberg CM, Sayre CL,
Forrest ML, Davies NM. Flip-flop pharmacokinetics--delivering a reversal of
disposition: challenges and opportunities during drug development. Ther Deliv.
2011 May;2(5):643-72. doi: 10.4155/tde.11.19. PMID: 21837267; PMCID:
PMC3152312.
5 Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM t Taylor D. A
Method for Tapering Antipsychotic Treatment That May Minimize the Risk of
Relapse. Schizophrenia Bulletin 2021; 47:1116–29,
doi:10.1093/schbul/sbab017.
6
Quinn NP. Classification of fluctuations in patients with Parkinson's
disease. Neurology. 1998 Aug;51(2 Suppl 2):S25-9. doi:
10.1212/wnl.51.2_suppl_2.s25. PMID: 9711977.
7 Herman JB, Brotman AW, Rosenbaum
JF. Rebound anxiety in panic disorder patients treated with shorter-acting
benzodiazepines. J Clin Psychiatry. 1987 Oct;48 Suppl:22-8.
8 Rodríguez-Espinosa S, Coloma-Carmona A,
Pérez-Carbonell A, Román-Quiles JF, Carballo JL. Clinical and psychological
factors associated with interdose opioid withdrawal in chronic pain population.
J Subst Abuse Treat. 2021 Oct;129:108386. doi: 10.1016/j.jsat.2021.108386. Epub
2021 Apr 8. PMID: 34080554.
9 Bruneau A, Frimerman L, Verner M, Sirois A,
Fournier C, Scott K, Perez J, Shir Y, Martel MO. Day-to-day opioid withdrawal
symptoms, psychological distress, and opioid craving in patients with chronic
pain prescribed opioid therapy. Drug Alcohol Depend. 2021 Aug 1;225:108787.
doi: 10.1016/j.drugalcdep.2021.108787.
Tabla adiciona 1. Antipsicóticos del mercado español,
indicando la disponibilidad de formas orales líquidas y las menores dosis
solidas orales disponibles (elaborado por Emilio Pol, con datos de CIMA-AEMPS,
en .:: CIMA
::. Buscador avanzado de medicamentos (aemps.es) a fecha 23/02/2023).
|
Fármaco antipsicótico
|
Forma líquida oral
|
Concentración (tamaño) de la forma líquida oral
|
Forma solida oral
|
Menor dosis de la forma sólida
|
Ranura para fraccionamiento
|
|
Amisulpiride
|
Si
|
100mg/ml (60ml)
|
comp
|
50mg
|
Si
|
|
Asenapina
|
No
|
--------------
|
comp sublingual
|
5mg
|
No
|
|
Aripiprazol
|
Si
|
1mg/1ml (150ml)
|
comp
|
5mg
|
No
|
|
Cariprazina
|
No
|
-----
|
capsulas duras
|
1,5mg
|
No
|
|
Clorpromazina
|
Si
|
40mg/ml (30ml)
|
comp
|
25mg
|
Si
|
|
Clotiapina
|
No
|
………
|
comp
|
40mg
|
Si
|
|
Clozapina
|
No
|
*……..
|
comp
comp dispersable
|
25mg
25mg
|
Si
Posible suspensión extemporánea
|
|
Haloperidol
|
Si
|
2mg/ml (15 y 30ml)
|
comp
|
10mg
|
si
|
|
levomepromazina
|
Si
|
40mg/ml (30ml)
|
comp
|
25mg
|
si
|
|
Levosulpirida
|
No
|
-------
|
comp
|
25mg
|
no
|
|
Lurasidona
|
No
|
-------
|
comp
|
18,5mg
|
no
|
|
Olanzapina
|
No
|
------
|
Comp
comp dispersable
|
2,5mg
5mg
|
Si
Posible suspensión extemporánea
|
|
Paliperidona
|
No
|
*es metabolito activo de risperdona, posible cambio a risperidona
|
forma OROS
|
3mg
|
No
|
|
Perfenazina
|
No
|
----------
|
comp
|
8mg
|
Si
|
|
Periciazina
|
Si
|
40mg/ml (30ml)
|
comp
|
10mg
|
No
|
|
Pimozida
|
No
|
……….
|
comp
|
1mg
|
No
|
|
Quetiapina
|
No
|
-------------
|
Comp
|
25mg
|
No
|
|
risperidona
|
Si
|
1mg/1ml (100ml) (30ml)
|
comp
|
0,5mg
|
si
|
|
Sertindol
|
No
|
--------------
|
comp
|
4mg
|
no
|
|
Sulpirida
|
No
|
-------
|
caps duras
|
50mg
|
No
|
|
Tiaprida
|
Si
|
12mg/ml (60ml)
|
comp
|
100mg
|
Si
|
|
Ziprasidona
|
no
|
----------
|
caps dura
|
20mg
|
No
|
|
Zuclopentixol
|
Si
|
20mg/ml (20ml)
|
comp
|
10mg
|
No
|
Tabla adicional 2, que informa sobre la fraccionabilidad de
dosis de los antipsicóticos inyectables de larga duración disponibles en España.
(Elaborado por Emilio Pol, con datos de CIMA-AEMPS, en .:: CIMA ::.
Buscador avanzado de medicamentos (aemps.es) a fecha 10/03/2023).
|
Principio activo
|
Frecuencia de inyecciones
|
Nombre de marca
|
concentración
|
Forma física
|
Volumen mínimo medible en la jeringa
|
|
Aripiprazol
|
1 mes
|
Abilify Maintena 300
|
200mg/1ml
|
suspensión
|
0,1ml
|
|
Abilify Maintena 400
|
|
olanzapina (pamoato)
|
2-4 semanas
|
Zypadhera 300
|
150mg/1ml
|
suspensión
|
0,1ml
|
|
Zypadera 400
|
|
paliperidona (palmitato)
|
28 días
|
Xeplion 50
|
No se indica
|
suspensión
|
No se indica
|
|
Xeplion 75
|
|
Xeplion 100
|
|
Xeplion 150
|
|
Baceq 50
|
|
Baceq 75
|
|
Baceq 100
|
|
Baceq 150
|
|
Paliperidona TEVA 50
|
|
Paliperidona TEVA 75
|
|
Paliperidona TEVA 100
|
|
Paliperidona TEVA 150
|
|
Pameux 50
|
|
Pameux 75
|
|
Pameux 100
|
|
Pameux 150
|
|
3 meses
|
Trevicta 175
|
|
Trevicta 263
|
|
Trevicta 350
|
|
Trevicta 525
|
|
6 meses
|
Byannili 700
|
|
Byannili 1000
|
|
risperidona
|
|
Risperdal consta 25
|
12,5mg/1ml
|
suspensión
|
No se indica
|
|
|
Risperdal consta 37,5
|
18,75mg/1ml
|
|
|
Risperdal consta 50
|
25mg/1ml
|
|
|
OKedi 75
|
No se indica
|
suspensión
|
No se indica
|
|
|
Okedi 100
|
No se indica
|
|
zuclopentixol (decanoato)
|
2-4 semanas
|
Cloplixol depot
|
200mg/ml
|
Solución
|
0,1ml
|
