Valproico y embarazo

Resumen del artículo: Andrade C. Valproate in pregnancy: recent research and regulatoriy responses; J Clin Psychiatry. 2018; 79:18f12351 - accessible en https://doi.org/10.4088/JCP.18f12351 

Valproico ha sido aprobado en España para el tratamiento de la epilepsia y también para el tratamiento de episodios agudos de manía, con posibilidad de usarlo en el tratamiento de mantenimiento en pacientes que han respondido a él durante el episodio agudo de manía. En otros países ha sido autorizado también para la migraña. Además, y con deficiente soporte de evidencias, se utiliza en múltiples usos “no indicados en las fichas técnica autorizadas por las agencias de medicamentos”, como síntomas conductuales de la demencia, síntomas de agresividad, discinesia tardía, dependencia alcohólica, dolor neuropático y otros. Valproico es uno de los fármacos estrecha en muchas clínicas psiquiátricas.

La teratogenicidad del valproico se conoce desde finales de los años 70 del siglo pasado, aun así sigue utilizándose en mujeres en edad de quedar embarazadas.

Teratogenia morfológica asociada con exposición gestacional a valproico.

En una revisión sistemática y metaanalisis (Weston J, Bromley R, Jackson CF y cols. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 11:CD010224) se mostró que valpróico era un agente con mayor riesgo teratógenos que los otros antiepilépticos comparados. Los niños expuestos en útero a monoterapia con valproico para epilepsia (n=467), comparados con niños nacidos de madres sin epilepsia (N=1636), quintuplicaron el riesgo de malformaciones congénitas (RR:5,69; 95%IC: 3,33-9,73). El riesgo asociado a monoterapia con valproico fue mayor que el asociado a monoterpia con carbamazepina (RR:2,01), fenobarbital (RR:2,84), fenitoina (RR:2,38) y con topiramato (RR:3,69). Los niños expuestos a valproico en útero tanto en monoterapia como en politerapia (N=1923), comparado con niños de madres con epilepsia no tratada (N=1259), triplican el riesgo de malformaciones (RR:3,13; 95%IC:2,16-4,54). Este riesgo fue mayor que el de mades tratadas con carbamazepina (RR:1,50) y fenitoina (RR:2,40). En comparaciones directas, el uso de valproico durante el embarazo se asoció a un riesgo de malformaciones significativamente mayor que los otros 9 antiepilépticos,  carbamazepina (RR:2,44), gabapentina (RR:6,21), levetirazetam (RR.5,82), lamotrigina (RR:3,56), topiramato (RR:2,35), oxcarbazepina (RR:3,71), fenobarbital (RR:1,59), fenitoina (RR:2,00) y zonisamida (RR:17,13). Los tipos de malformaciones con mayor riesgo  asociadas con valproico fueron: defectos del tubo neuronal, cardíacas, orofaciales, craneofaciales, esqueléticas y de las extremidades. El riesgo asociado a valproico es dosis dependiente. El riesgo absoluto asociado a valproico fue del 10,93% (95%IC: 8,91-13,13).

Desarrollo postnatal asociado a exposición gestacional a valproico.

Una revisión sistemática con un metanalisis bayesiano en red que incuyó 29 cohortes con 5100 niños (Veroniki AA, Rios P, Cogo E y cols. BMJ Open, 2017; 7(7):e017248.) encontró que valproico fue el único antiepileptico significativamente asociado tanto con retraso cognitivo (OR: 7,40; 95%IC: 3,00-18,46) y con retraso del lenguaje (OR: 7,95; 955IC:1,50-49,13). Tambien se asoció con retaso psicomotor (OR: 4,16; 95%IC:2,04-8,75) y autismo/dispraxia (OR: 17,29; 95%IC: 2,40-217,60). Dado que la exposición del bebe lactante a valproico a través de la leche es pequeña, cabe deducir que los daños identificados están relacionados con la exposición intrauterina al valproico.

Resultados perinatales asociados a mujeres con epilepsia

En un estudio sueco de cohortes de recién nacidos durante  1997 y 2011 después de al menos 22 semanas de gestación, incluyo 1424279 embarazos. Los datos de uso de antiepilépticos se conoció solo para los nacidos entre 1 de julio del 2005 y 31 de diciembre de 2011. Se analizaron los datos de 869947 mujeres sin epilepsia frente a 3585 mujeres con epilepsia. También se compararon 1015 mujeres con epilepsia que no recibieron antiepilépticos con los de 926 mujeres epilépticas que recibieron antiepilépticos. Hubo 5373 nacimientos entre las mujeres epilépticas. Después de ajustar por diversos factores de confusión, se llegó a las siguientes conclusiones: 1) las mujeres con epilepsia tenían un riesgo aumentado de muchas complicaciones del embarazo, incluyendo resultado adversos del parto y relacionados con el neonato. Por el contrario, lo fármacos antiepilépticos no parecían aumentar significativamente el riesgo. Pero se trata de un estudio observacional no randomizado, en el que se desconocía el tratamiento anticonvulsivante de una parte importante de casos y no se discriminan los diferentes agentes, de modo que los datos son para el conjunto del grupo. A pesar de estos inconvenientes informa de una tasa de malformaciones mayores congénitas del 10,6% entre expuestos a valproico.

No obstante lo expuesto, se puede descartar que el riesgo observado de malformación por uso de valproico durante la gestación por mujeres epilépticas, se deba a un efecto de confusión por indicación.  Esta aseveración se basa en que 1) la magnitud del riesgo con valproico es sustancialmente mayor, 2) este riesgo es dosis dependiente, 3) el riesgo encontrado con valproico se replica con poca diferencia entre distintos estudios, 4) los efectos adversos sobre la descendencia son relativamente específicos para el valproico, y 5) el riesgo por valproico es significativamente mayor al asociado con otros antiepilépticos.

El riesgo teratogenico de valproico ha merecido reacciones por parte de las agencias reguladoras del medicamento. El estado es responsable de velar por los derechos del “niño no nacido”. Se prohíbe el uso de valproico en mujeres con edad reproductiva que no emplee un método anticonceptivo eficiente. Esta precaución deberá incorporarse en las guías clínicas.