viernes, 14 de febrero de 2014

Efectos secundarios conductuales de los fármacos antiepilépticos




Efectos secundarios conductuales de los fármacos antiepilépticos
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Thigpen J, Miller SE, Pond BB, Behavioral Side Effects of Antiepileptic Drugs US Pharm. 2013;38(11):HS15-HS20.
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Resumen: La mayoría de los medicamentos antiepilépticos (AEDs) causan algún grado de reacción adversa. Los efectos colaterales conductuales (BSEs) asociados con AEDs se pasan por alto con frecuencia pero son importantes. Agitación, agresión, psicosis, trastornos conductuales, hiperactividad e inquietud son algunos BSEs relacionados con los AEDs. Pueden contribuir a ellos la actividad farmacológica, la normalización forzada, características del paciente, susceptibilidad individual, las dosis utilizadas e interacciones con otros medicamentos. El farmacéutico debe educar al paciente y cuidador sobre los posibles BSEs con la finalidad de minimizar el impacto de los cambios conductuales y mejorar la calidad de vida.
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El objetivo del tratamiento de la epilepsia es alcanzar un estado libre de convulsiones con los efectos colaterales mínimos. Siempre debe comunicarse al paciente información sobre los efectos colaterales adversos esperables o alarmantes. Aunque los efectos conductuales colaterales son bastante comunes con los medicamentos antiepilépticos (AEDs), es escasa la información sobre ellos en la bibliografía farmacéutica. Los BSEs asociados con los AEDs se pasan por alto con frecuencia, pero es importante tenerlos en cuenta.
El primer AEd utilizado en la clínica – bromuro de potasio – se asoció con toxicidad psiquiátrica.  El “bromismo” descrito como somnolencia, psicosis y delirio, se ha documentado extensamente 1. Casi todos los anticonvulsivantes causan algún grado de reacción adversa cognitiva, conductual o psiquiátrica. Uno de los nuevos agentes, perampanel, posee un aviso de “recuadro negro” relacionado con los BSEs, que incluyen una incidencia del 0,07% de ideación homicida 2. Una revisión bibliográfica, sin embargo, revela que este BSE puede no ser exclusivo de perampanel. El propósito de este artículo es revisar la bibliografía sobre los AEDs disponibles y categorizar sus BSEs de modo que esta información pueda ser compartida más efectivamente con pacientes y cuidadores. Específicamente , este artículo quiere enfocarse sobre la agitación, agresión, psicosis, trastornos de conducta, hiperactividad y nerviosismo relacionados con los AEDs.
Farmacología de los AEDs.
Los AEDs tienen diversos mecanismos de acción,  que incluyen el bloqueo de los  canales iónicos para sodio (Na+) y para Calcio (Ca 2+) operados por voltaje; potenciación del ácido gamma-aminobutírico o neurotransmisión(GABA)-érgica; inhibición de la neurotransmisión glutamatérgica; y otros mecanismos, como la modulación las proteínas de las vesículas sinápticas (levetiracetam) , canales para iones potasio (K+) (ezogabina), o la anhidrasa carbónica (toiramato y zonisamida) 3. La mayoría de los AEDs tienen múltiples dianas farmacológicas, por tanto, varias actividades contribuyen a su eficacia y también a sus efectos adversos.
Muchos AEDs bloquean los canales de Na+ controlados por voltaje. La mayoría de los AEDs retrasan la recuperación de estos canales desde su estado rápido-inactivo, limitando el disparo explosivo de neuronas que subyace al ataque epiléptico. Una excepción es lacosamida, la cual incrementa el número de canales de Na+ en el estado lento-inactivado, disminuyendo su disponibilidad para la propagación del potencial de acción 3. Los fármacos que actúan como bloqueadores de los canales de Na+ son carbamazepina etotoina, fenitoina, primidona, lacosamida, lamotrigina, oxcarbazepina, rufinamida, topiramato, zonisamida, valproato y felbamato 3. Como algunos de estos fármacos se asocian  con BSEs, es probable que el transporte y homeostasis del Na+ influyan en el humor y la conducta, y hay alguna evidencia que lo apoya. Hay estudios que indican que los pacientes con trastornos afectivos exhiben elevados niveles plasmáticos de Na+ y que las dietas bajas en Na+ tienen efectos positivos sobre el humor 4,5. Además, muchos otros agentes estabilizadores del humor y antidepresivos comparten el mecanismo de bloqueo de los canales de Na+ 6.
Los canales de Ca2+ operados por voltaje son otra diana de los AEDs. Etosuximida, valproato, lamotrigona y zonisamida inhiben los canales de Ca2+  tipo-T activados por bajo voltaje, que están implicados en las crisis de ausencia 3,7. Adicionalmente, carbamazepina, fenobarbital, felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, zonisamida, y posiblemente fenitoina, bloquean los canales de Ca2+ activados por voltaje alto (tipos L, R, P/Q y N) que están implicados en la liberación de neurotransmisores 3,7. Este mecanismo puede contribuir a los BSEs, dado que varios estudios indican que la homeostasis del Ca2+ es importante para el humor y la conducta. De forma notable, variaciones genéticas en un canal de Ca2+ tipo L -activado por voltaje se asocian con un riesgo aumentado de trastorno violar, depresión y esquizofrenia 8. Además, en algunos modelos experimentales, los bloqueadores de los canales de Ca2+ tienen eficacia antidepresiva y algunos antidepresivos inhiben la actividad de los canales de Ca2+   9,10.
Varios AEDs aumentan la neurotransmisión GABA-érgica modulando los receptores GABAA o incrementando los niveles de GABA en la hendidura sináptica. Este mecanismo es relevante para fenobarbital, clobazam, clonazepam, tiagabina, vigabatrina, primidona (a través de su metabolito, fenobarbital), ácido valproico, felbamato, lamotrigina, topiramato y zonisamida 3, 7. La disfunción en la sinapsis GABA-érgica ha mostrado contribuir a conducta agresiva y esquizofrenia 11, 12.
La inhibición de los recptores ionotropicos de glutamato es otro mecanismo clave para los AEDs. Los antagonistas del receptor del ácdo alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolpropionico / kainato incluyen fenobarbital, lamotrigina, perampanel y topiramato 3, 7, 13. Adicionalmente, carbamazepina, ácido valproico, felbamato, lamotrigina y oxcarbazepina inhiben los recptores N-metil-D-aspartato 3, 7. Evidencias recientes sugieren que la regulación aberrante de la sinapsis glutamatérgica puede contribuir a esquizofrenia y, posiblemente, trastornos del humor 14. En un estudio, los niveles plasmáticos de glutamamto en pacientes con depresión mayor y trastorno bipolar estuvieron elevados en comparación los niveles control 15.
Mientras que las actividades farmacológicas discutidas antes pueden causar los BSEs vistos con algunos AEDs, otro factor – normalización forzada – puede también contribuir. En este fenómeno, descrito en 1953 por Heinrich Landolt, los electroencefalogramas de los pacientes estaban paradójicamente normalizados y la actividad epiléptica inhibida durante episodios psicóticos 16. Esta ideas es apoyada por estudios epidemiológics que encuentran una menor frecuencia de crisis en pacientes epilépticos con psicosis, y estudios que citan relativamente pocos casos implicando esquizofrenia y epilepsia comórbidas 17, 18. En otras palabras, AEDs pueden causar BSEs simplemente al suprimir la actividad epiléptica. El síntomas más frecuentemente asociado con la normalización forzada es psicosis, pero hipomanía/manía, depresión y ansiedad también se han descrito 19.
Otras consideraciones
Todos los AEDs tienen el potencial de afectar a la conducta. Mientras este artículo se enfoca sobre medicamentos que es probable que causen cambios conductuales, hay otros potenciales factores a considerar. La ocurrencia de BSEs pueden estar relacionadas con el control de crisis (es decir, normalización forzada) 16. Las características del paciente y sus susceptibilidad individual también juega un papel en la incidencia de BSEs. Edad, tipo de epilepsia, y presencia de discapacidad del aprendizaje u otro trastorno del sistema nerviosos central o psiquiátrico pueden también influir en los BSEs. Las variables específicas de la medicación incluyen dosis, velocidad de titulación, interacciones farmacológicas, y efectividad,  pueden también estar relacionadas co BSEs 20
Papel del farmacéutico.
Basándose en los datos disponibles, puede ser difícil determinar el verdadero riesgo de efectos secundarios psiquiátricos con AEDs. La incidencia notificada de estas reacciones conductuales varía significativamente en la literatura. Sin embargo, en general los AEDs con la mayor incidencia de conductas de carácter agresivo son topiramato, tiagabina, clobazam, levetirazetam, vigabatrina, y perampanel (Tabla 1). Las psicosis, mientras que son notificadas menos comúnmente, son más frecuentes con zonisamida y topiramato (Tabla 2). Hiperactividad y nerviosismo han sido más frecuentemente notificadas con fenobarbital, clobazam y vigabatrina (tabla 3). Finalmente, el termino más general “trastorno de conducta” ha sido notificado más frecuentemente con topiramato, clobazam y etosuximida (tabla 4).
Por tanto, especialmente con estos medicamentos, el farmacéutico debe comunicar de manera efectiva los posibles BSEs  al paciente y su familia o cuidadores. Este dialogo es crucial, dado que los cambios conductuales pueden resultar en un ambiente agobiante, inestabilidad familiar, y otras consecuencias más graves. El conocimiento de estas conductas pueden minimizar el impacto de los cambios, condiciendo a un más rápido ajuste terapéutico, y mejoría de la calidad de vida de pacientes y cuidadores.


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