“esketamina nasal”, ¿eficacia en
depresión resistente?.
Emilio Pol
La eficacia de medicamento
esketamina nasal , para el tratamiento de la depresión moderada a grave,
puntuación Montgomery-Asberg Depression
Scale (MADRS) ≥28, resistente al tratamiento, se ha
estudiado en cinco ensayos clínicos aleatorizados, controlado con placebo y
realizados a doble ciego. Los estudios de fase III conocidos como TRANSFORM 1 a
3 y un cuarto ensayo japonés, de fase II-b fueron de corta duración, 28 días, y trataban
de conocer la eficacia de esta fármaco para reducir la puntuación de gravedad
de la depresión mayor. El ensayo conocido como SUSTAIN I fue de larga duración
valoró su eficacia para prevenir la recaída, en episodio depresivo en pacientes
que previamente habían mejorado. En todos estos estudios y durante todo el
tiempo se mantuvo, tanto en las ramas experimentales como en las de control,
tratamiento estándar de la depresión mayor de nueva instauración (ISRS o IRSN),
al que no debían haber mostrado previamente resistencia.
En los estudios a corto plazo (Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ,
Melkote R, Lane R, Lim P, Vitagliano D, Blier P, Fava M, Liebowitz M, Ravindran
A, Gaillard R, Ameele HVD, Preskorn S, Manji H, Hough D, Drevets WC, Singh JB.
Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New
Oral Antidepressant in TreatmentResistant Depression: Results of a Randomized,
Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J
Neuropsychopharmacol. 2019 Oct 1;22(10):616-630. doi: 10.1093/ijnp/pyz039.
PMID: 31290965; PMCID: PMC6822141.). (Popova V, Daly EJ, Trivedi M, Cooper K,
Lane R, Lim P, Mazzucco C, Hough D, Thase ME, Shelton RC, Molero P, Vieta E,
Bajbouj M, Manji H, Drevets WC, Singh JB. Efficacy and Safety of Flexibly Dosed
Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in
Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled
Study. Am J Psychiatry. 2019 Jun 1;176(6):428-438. doi:
10.1176/appi.ajp.2019.19020172. Epub 2019 May 21. Erratum in: Am J Psychiatry.
2019 Aug 1;176(8):669. PMID: 31109201.). (Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y, Lane
R, Lim P, Morrison RL, Hough D, Manji H, Drevets WC, Sanacora G, Steffens DC,
Adler C, McShane R, Gaillard R, Wilkinson ST, Singh JB. Efficacy and Safety of
Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With
Treatment-Resistant DepressionTRANSFORM-3. Am J Geriatr Psychiatry. 2020
Feb;28(2):121- 141. doi: 10.1016/j.jagp.2019.10.008. Epub 2019 Oct 17. PMID:
31734084.). (Takahashi N, Yamada A, Shiraishi A, Shimizu H, Goto R, Tominaga Y.
Efficacy and safety of fixed doses of intranasal Esketamine as an add-on
therapy to Oral antidepressants in Japanese patients with treatment-resistant
depression: a phase 2b randomized clinical study. BMC Psychiatry. 2021 Oct
25;21(1):526. doi: 10.1186/s12888-021-03538-y. PMID: 34696742; PMCID:
PMC8547110) la variable principal de eficacia fue el cambio en la
MADRS desde el valor basal al día 28 (esto es al final de la fase de
inducción). Usando la guía de entrevista estructurada para MADRAS, evaluadores
entrenados y certificados puntuaron la gravedad de los síntomas depresivos de
los pacientes, basalmente (antes de la dosis), 4 y 24h después de la primera
dosis (días 1 y 2), predosis, en todas las visitas subsiguientes durante el
periodo doble ciego, y 4h después de la dosis final el día 28.
La MADRS-10, evalúa los 10
síntomas nucleares de la depresión, cada uno se puntua de 0 a 6 (0 = sin anormalidad a 6 = anormalidad grave). La
puntuación total de la MADRS-10 varía entre 0 y 60, un valor mayor indica una
condición depresiva más grave. Un cambio negativo en esta puntuación indica
mejoría de los síntomas, y una diferencia negativa entre grupo con esketamina y
grupo placebo favorece esketamina.
Los ensayos Transform 1 y 2 y
el estudio japonés se realizaron en adultos entre 18 y <65 años, mientras
que Transform 3 se realizó en ≥65 años. La
dosis inicial de esketamina para <65 años fue 56mg, mientras que en ≥65 años
fue e 28mg; posteriormente y según tolerancia, fueron de 56 a 84mg
administradas 2 veces por semana durante 4 semanas (periodo denominado fase de
inducción). En el estudio Transform 1 hubieron 3 ramas de tratamiento,
esketamina 56mg, esketamina 84mg o placebo, y en el japonés hubo además una
cuarta que recibió esketamina 28mg, en ellos las dosis se mantuvieron fijas. En
los otros dos, Transform 2 y Transform 3, la dosis de cada sujeto fue flexible,
en función de la respuesta, manteniéndolas entre 56 y 84mg de esketamina. Las dos tablas siguientes muestran los
resultados de los 4 ensayos
Los resultados de la rama
esketamina 84mg del estudio TRANSFORM 1, de la rama esketamina 28-84mg de
TRANSFORM 3 y las 3 ramas de esketamina del estudio japonés, incluyen el valor
nulo de la diferencia de medias respecto a placebo. Es decir no muestran diferencia de esketamina
respecto a placebo en la capacidad de reducir la puntuación MADRS. Si consiguen
reducir, respecto placebo, la puntuación MADRS respecto placebo las rama de
dosis de esketamina 56mg del TRANSFORM y la rama esketamina 56-84mg del TRANSFORM 2, de forma
estadísticamente significativa. Pero diferencia estadísticamente significativa
no es equivalente a diferencia clínicamente significativa. La mayor
diferencia respecto placebo apareció en
la rama esketamina 56mg del TRANSFORM 1, de valor – 4,3 puntos MADRS, bastante
inferior a -8, que equivale a la mínima mejoría clínicamente observable (Hengartner MP, Jakobsen JC, Sørensen
A, Plöderl M. Efficacy of new-generation antidepressants assessed with the
MontgomeryAsberg Depression Rating Scale, the gold standard clinician rating
scale: A meta-analysis of randomised placebocontrolled trials. PLoS ONE, 2020,
15(2):e0229381. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381 .)
Como variables resultado
secundarias en los estudios TRANSFORM 1, 2 y 3 se establecieron las tasas de
respuesta y de remisión del trastorno depresivo mayor al final de la 4º semana.
Se definió respuesta como una reducción ≥50% en la puntuación MADRS
respecto del valor basal, al final de la fase de inducción. Remisión se
definió como una reducción de la puntuación de la MADRS hasta un valor ≤12. Los
resultados de estas variables se muestran a continuación.
Solo el estudio TRANSFORM 2 dio
una tasa de remisión superior a placebo de forma estadísticamente
significativa, pero no lo hicieron ninguna de las dos ramas con esketamina del estudio TRANSFORM 1, ni la rama
esketamina del TRANSFORM 3. Respecto a las tasas de respuesta, solo se
mostraron estadísticamente superiores a placebo, en los 5 momentos de
evaluación, en la rama con 56mg de esketamina del estudio TRANSFORM 1. La rama
con dosis de 84mg solo mostró tasas de respuestas superiores a placebo al final
de la 1º y la 4º semana. En el estudio TRANSFORM 2, la rama esketamina solo se
mostró superior a placebo al final de la 3º semana, pero no en los otros 4
momentos de evaluación. En el estudio TRANSFORM 3, esketamina no mostró en ningún momento tasas de respuestas superiores
a placebo. Los datos dicotomizados (respondedores/no respondedores, remisión/no
remisión) a partir de datos continuos (puntuación de los síntomas con la
MADRS), como ocurre en estos estudios, constituyen una redundancia que trata de
magnificar un efecto que previamente se había mostrado clínicamente
irrelevante. Realmente son clínicamente indistinguibles los sujetos que puntúan
justo debajo del punto de corte de los situados justo por encima del mismo (Moncrieff J, Kirsch II. Efficacy of
antidepressants in adults. BMJ, 2005; 331:155-9; doi: 10.1136/bmj.331.7509.155.
PMID: 16020858; PMCID: PMC558707.).
Dos aspectos adicionales de
de los protocolos de los estudios se deben comentar: el análisis estadístico
secuencial y el análisis intermedio preespecificado en su protocolo. El análisis
estadístico secuencial especificó que, para cada resultado objetivo, el
examen de la significación del grupo con dosis de 56mg de esketamina nasal se llevaría
a cabo solo si el grupo con dosis de 84mg se mostrara significativamente
superior al grupo placebo. En el estudio TRANSFORM 2 también se preespecificó
un análisis secuencial en él que jerárquicamente se condiciona el análisis del
porcentaje de remisión a que hubiera resultado significativa la diferencia de
porcentaje de respuesta al final de la 4º semana, situación que tampoco se
produjo. Como no se cumplieron en
ninguno de estos dos casos la condición impuesta, la reducción MADRS en
el grupo de 56mg del estudio TRANSFORM 1, ni la tasa de remisiones en el
estudio TRANSFORM 2, no pueden ser analizadas formalmente frente al placebo. Los
valores indicados deben ser considerados solamente como un análisis postrero,
con un valor de generador de hipótesis, que no de rechazo de la hipótesis de
ausencia de diferencias, ni se puede usar a efectos de obtención de la
autorización de comercialización.
Los tamaños de muestra en los
estudios TRANSFORM, se han calculado para detectar una diferencia media en la
MADRS de 6,5 puntos entre esketamina y placebo y una desviación estándar de 12
puntos, con un nivel de significación del
0,025 bilateral y un poder del 90% TRANSFORM 1 y 2 o del 80% TRANSFORM 3,
asumiendo un 25% de pérdidas. En los estudios TRANSFORM 1 y 3 se planificó un análisis
intermedio, con la finalidad de reevaluar el tamaño de muestra o si fuera el
caso, interrumpir estudio por causa de futilidad. El comportamiento de los
grupos de tratamiento a lo largo de los ensayos varió notablemente según los
sujetos hubieran sido reclutados antes o después del análisis intermedio,
acrecentándose las diferencias con la rama placebo. Este diferente
comportamiento perfectamente puede estar indicando un escape del ciego. Ver
gráficas contiguas.
Los nuevos tamaños muestrales
calculados tras los análisis intermedios fueron inferiores a los especificados
previamente. Los tamaños muestrales inicialmente calculados fueron en el
TRANSFORM 1 de 348 individuos, y en TRANSFORM 3 de 148 individuos. Tras los
análisis intermedios, se reestimó los tamaños muestrales necesarios en 232
sujetos en el TRANSFORM 1 y de 100 sujetos para el TANSFORM 2, pero en el
análisis final de los datos se incluyeron 342 y 142 sujetos respectivamente. Si
se aumenta el tamaño muestral, puede lograrse una significación
estadísticamente más significativa, sin que cambie el significado clínico.
Otro aspecto a señalar es que
en las publicaciones profesionales se muestran valores de eficacia superiores a
los indicados por la AEM en la ficha técnica.
La información sobre resultados
de los estudios TRANSFORM que se incluyó en la ficha técnica (AEM, Ficha técnica Spravato e
información adicional. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191410001/FT_1191410001
.html. y CIMA:
SPRAVATO 28 MG SOLUCION PARA PULVERIZACION NASAL (aemps.es). Acceso 2022-05-08),
como el artículo publicado que informa del estudio TRANSFORM I emplean el
método de “observación basal arrastrada hacia delante” para el manejo de datos
perdidos; consiste en que la valoración basal de un sujeto es también asignada
como valoración final, si este abandona por cualquier razón del estudio, se
basa en la asunción de que los sujetos que no finalizan un ensayo no se
benefician del fármaco en estudio, y retornan al valor basal. En las
publicaciones de los estudios TRANSFORM 2 y 3 y en el estudio japonés se empleó
el método denominado “modelo mixto de medidas repetidas”, que utiliza una
estimación basada en la probabilidad, efectos específicos del sujeto y
correlaciones entre medidas repetidas, basándose en que las razones de abandono
del estudio pueden estar o no relacionadas con el medicamento a investigación y
que la distribución de las observaciones basales raramente es igual a la
distribución de las respuestas de los pacientes en el estudio. El que el empleo
de diferentes métodos para tratamiento de datos perdidos con resultados
similares confirma la robustez de la ausencia de diferencias de significación
clínica.
Se realizó un estudio a
largo plazo, denominado SUSTAIN 1 (Daly EJ, Trivedi MH, Janik A, Li H, Zhang Y, Li X, Lane R, Lim P, Duca
AR, Hough D, Thase ME, Zajecka J, Winokur A, Divacka I, Fagiolini A, Cubala WJ,
Bitter I, Blier P, Shelton RC, Molero P, Manji H, Drevets WC, Singh JB.
Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for
Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A
Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2019 Sep 1;76(9):893-903. doi:
10.1001/jamapsychiatry.2019.1189. PMID: 31166571; PMCID: PMC6551577.), en sujetos con edades entre
18 y 64 años que habían alcanzado respuesta antidepresiva a esketamina, con
diseño multicéntrico, de retirada aleatorizada, con control activo, a doble
ciego, con grupos paralelos, cuya variable resultado principal fue “el
tiempo hasta recaída”. Parte de los sujetos procedían de los estudios TRANSFORM
1 y 2 (pacientes transferidos) y parte re reclutaron directamente para
este estudio (pacientes de entrada directa). Tuvo 5 fases: 1)
fase inicial abierta para cribado de 4 semanas, 2) fase de inducción abierta de
4 semanas (estas dos fases fueron exclusivas para pacientes de entrada
directa), 3) fase de optimización de 12 semanas (abierta para sujetos de
entrada directa o a doble ciego para los transferidos), 4) fase de
mantenimiento a doble ciego con retirada aleatorizada de esketamina y duración
variable hasta evento resultado o finalización del estudio y 5) fase de
seguimiento postratamiento de 2 semanas. Las dosis de antidepresivos (ISRS o
ISRN) se mantuvieron estables durante todas las fases.
Los sujetos reclutados
directamente recibieron esketamina nasal de forma abierta por un periodo de
inducción de 4 semanas (1º día 56mg, luego 56 u 84mg dos veces por semana,
según respuesta y tolerancia) más antidepresivo oral, además se incluyeron sujetos transferidos de las ramas
activas de los estudios TRANSFORM. La cantidad de dispositivos intranasales
empleada al final de esta fase se mantuvo a lo largo de las fases
subsiguientes. Los sujetos que alcanzaron una reducción ≥50% en la puntuación MADRS entraron
en la fase de optimización, con
dosis cada dos semanas si la puntuación MADRS se mantenía ≤12; o semanalmente
durante las 4 semanas siguientes si esta tomaba un valor >12. Al final de
esta fase de optimización, final de la semana 16 de tratamiento, 297 sujetos
considerados estables. En remisión estable 176 sujetos (con puntuación
total de la MADRS ≤ 12 en al menos 3 de las 4 últimas semanas de la fase de
optimización) y otros 121 tenían respuesta estable (reducción ≥ 50 % de
la puntuación total de la MADRS respecto al valor basal durante las 2 últimas
semanas de la fase de optimización, pero sin alcanzar la remisión). Los sujetos
considerados estables al final de la fase optimización, fueron aleatorizados
a continuar de forma doble ciego con esketamina nasal o con placebo nasal, fase de mantenimiento. Los síntomas
depresivos se midieron con la MADRS semanalmente durante las fases de
inducción, optimización, mantenimiento y seguimiento.
Se consideró variable principal
de eficacia el tiempo acumulado hasta recaída durante la fase de mantenimiento
en pacientes que hubieran alcanzado remisión estable, y como variable
secundaria la de aquellos que hubieran alcanzado respuesta sin remisión. Se definió la recaída como una puntuación total de la MADRS
≥ 22 durante 2 evaluaciones consecutivas separadas por 5 a 15 días consecutivos o la hospitalización por empeoramiento de la depresión, intento de
suicidio, prevención de suicidio o suicidio efectivo, o cualquier otro
acontecimiento de importancia clínica indicativo de recaída.
Se consideró que se precisarían
aleatorizar 211 pacientes con remisión estable para obtener 84 recaídas, lo que
proporcionaría un poder del 90% para detectar una razón de riesgo de 0,49 con
un nivel de significación bilateral de 0,05 para detectar superioridad de
esketamina frente a placebo. No obstante, con la finalidad de identificar
eficacia temprana se especificó un análisis intermedio de eficacia después de
alcanzar 31 recaídas. Tras el análisis intermedio se recalculó que se solo se
precisarían 59 recaídas.
La tabla y la gráfica contiguas
muestran el tiempo hasta recaída y el número de pacientes que permanecieron
libres de recaídas en la fase de mantenimiento. El que la mayor parte de
las recaídas se produzcan tempranamente en el grupo aleatorizado a retirada de
esketamina y su sustitución por placebo, hace pensar en un problema de
abstinencia, o de escape temprano del ciego (Cohen D, Recalt A. Withdrawal effects confounding in
clinical trials: another sign of a needed paradigm shift in psychopharmacology
research. Ther Adv Psychopharmacol. 2020 Nov 6;10:2045125320964097. doi:
10.1177/2045125320964097. PMID: 33224467; PMCID: PMC7656873.).
Los autores del estudio SUSTAIN 1
concluyen que el mantenimiento con esketamina tras la respuesta antidepresiva
previene eficazmente las recaídas. Nuestra conclusión es que tras la
administración continua de esketamina, su retirada induce las recaídas
depresivas.
|
Grupo
|
Esketamina
nasal y antidepresivo oral
|
Placebo
nasal y antidepresivo oral
|
|
Pacientes
que alcanzaron remisión estable
|
|
Nº
evaluados
|
90
|
86
|
|
Nº (%)
censurados
|
66
(73,3)
|
47
(54,7)
|
|
Nº (%)
de recaídas
|
24
(26,7)
|
39
(45,3)
|
|
Percentil
25 (95% IC)
|
153,0
(105,0-225,0)
|
33,3
(22,0-48,0)
|
|
Mediana
(95% IC)
|
NE
|
273,0
(97,0-NE)
|
|
Percentil
75 (95% IC)
|
NE
|
NE
|
|
HR (95%
IC)
|
0,49
(0,29-0,84)
|
|
|
P-valor,
bilateral
|
0,003
|
|
|
Pacientes
que alcanzaron respuesta estable
|
|
Nº
evaluados
|
62
|
59
|
|
Nº (%)
censurados
|
46
(74,2)
|
25
(42,4)
|
|
Nº (%)
de recaídas
|
16
(25,8)
|
34
(57,6)
|
|
Percentil
25 (95% IC)
|
217,0
(56,0-635,0)
|
24,0
(17,0-46,0)
|
|
Mediana
(95% IC)
|
635,0(264,0-635,0)
|
88,0
(46,0-196,0)
|
|
Percentil
75 (95% IC)
|
635,0(NE)
|
NE
|
|
HR (95%
IC)
|
0,30
(0,16-0,55)
|
|
|
P-valor,
bilateral
|
<0,001
|
|
|
Abreviaturas:
HR, cociente de riesgo; NE, no estimable. El censurado se hizo para
los pacientes que permanecieron libres de recaídas al final de estudio,
definido por haber alcanzado el número diana de recaídas o quienes se
retiraron tempranamente sin recaída en la fase de mantenimiento. Solo 25
sujetos discontinuaron durante la fase de mantenimiento sin recaída y antes
de finalizar el estudio.
|
