SI va a PRESCRIBIR o INYECTARSE ARIPIPRAZOL (ABILIFY® MAINTENA) DEPOT INTRAMUSCULAR A DOSIS SUPERIORES A 400 MG/MES, tenga en cuenta lo siguiente:

 Rosa Puerta Martínez

 Imelda Gil Reina

(Estudiantes 5º Grado de Farmacia)

Revisado por: Paco Martínez Granados.

1.    INTRODUCCIÓN

Durante nuestra estancia de prácticas tuteladas, nos hemos encontrado con la realización de una práctica bastante común, la de administrar a pacientes dosis de mantenimiento de Abilify Maintena (aripiprazol) superiores a las establecidas en ficha técnica, concretamente 600 mg y 800 mg/mes. Esta acción estaba siendo promocionada por la industria farmacéutica, con casi nula evidencia científica. También se han apoyado en un vacío en la ficha del medicamento, ya que, para aripiprazol oral, se establecen como dosis recomendadas 15 mg/día y 20 mg/día, y como dosis máxima, 30 mg/día. Sin embargo, no encontramos dosis máxima establecida explícitamente de aripiprazol intramuscular (IM) depot en sus formas de 300 mg y 400 mg, lo cual lleva a interpretar que “se puede usar”.

El objetivo de esta revisión ha sido comparar concentraciones plasmáticas de aripiprazol oral y aripiprazol IM, con la finalidad de establecer una dosis máxima de la forma IM equivalente a la dosis máxima oral.

Al intentar buscar información sobre estudios de concentraciones plasmáticas de aripiprazol, nos es muy difícil encontrar datos y los que hallamos son muy escasos. Al contactar telefónicamente al laboratorio Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V, nos comentan que sólo tienen a disposición la ficha técnica, pero que para ofrecernos información farmacocinética sobre el depot más detallada, deberían “realizar una búsqueda más exhaustiva”, evitando darnos respuesta. Por ello, decidimos ponernos en contacto con la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), para que traten de regular esta práctica, estableciendo claramente una dosis máxima de depot equivalente a los 30 mg/día oral.

 

DISCUSIÓN

Aripiprazol es un fármaco antipsicótico de segunda generación indicado en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, caracterizado por ser agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y antagonismo de los receptores 5HT2a de la serotonina.

Aripiprazol oral se absorbe bien y el pico plasmático se alcanza tras 3-5 horas de tomar la dosis. La semivida de eliminación media de aripiprazol oral es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6. Su unión a proteínas plasmáticas es del 99%. El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, y principalmente hepático. (1)

Como parámetros farmacocinéticos de aripiprazol depot IM 300 mg y 400 mg encontramos una concentración plasmática máxima a los 7 días en glúteo y a los 4 días en deltoides, un volumen de distribución de 4,9 L/kg, al igual que la forma oral, y una vida media de eliminación de 46,5 días en caso de administrar 400 mg y 29 días en caso de administrar 300 mg. Se excreta en un 27% por orina y un 60% en heces (2). Las concentraciones plasmáticas optimas sugeridas en estado estacionario se consiguen con dosis de 300 mg y 400 mg, a partir de la quinta administración (quinto mes) y se sitúan entre 150 y 300 µg/L.  Dentro de este rango terapéutico se consiguen resultados clínicos y los efectos adversos se observaron a partir de una concentración de 210 µg/L (3).

Por otro lado, la dosis de carga inicial de aripiprazol depot IM debe administrarse siguiendo una de estas dos pautas, según ficha técnica:

-          Inicio con una inyección de 300 mg o 400 mg de aripiprazol el día de inicio y continuar con el tratamiento con entre 10 mg y 20 mg diarios de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones terapéuticas durante el inicio del tratamiento.

-          Inicio con dos inyecciones consecutivas de aripiprazol 300 mg o 400 mg (2x300 mg o 2x400 mg) en lugares de administración separados, junto con una dosis de 20 mg de aripiprazol oral.

Tras una de estas dosis de carga, la dosis de mantenimiento recomendada de aripiprazol es 300 mg o 400 mg, una vez al mes como una inyección única, no antes de 26 días tras la inyección previa (2).

En la Figura 1 podemos observar la concentración plasmática en estado estacionario a partir de la décima administración, donde encontramos que la concentración plasmática de dosis de 400 mg en población estándar se encuentra entre el intervalo terapéutico sugerido de 150 y 300 µg/L (línea negra continua). En caso de inhibición del citocromo CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4, la concentración plasmática aumentaría, por encima del margen terapéutico. Algunos de los inhibidores del CYP2D6 más utilizados en el ámbito psiquiátrico serían fluoxetina, paroxetina, metadona, bupropion, quetiapina o los antidepresivos tricíclicos. Por otro lado, los inhibidores relevantes del CYP3A4 serían algunos como los canabinoides, nefazodona o el zumo de pomelo. (4)

 

Figura 1. Concentración media de aripiprazol en estado estacionario en población estándar vs. Concentraciones de aripiprazol en inhibidores de CYP3A4, inhibidores de CYP2D6 e inhibidores de ambos CYP3A4 y CYP2D6 tras la 10ª y 11ª administración de una dosis de 400 mg. Las líneas discontínuas representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol. (5)

Desde la perspectiva de la farmacocinética (PK), el régimen de dosificación de inicio propuesto por el siguiente estudio es apropiado. Antes de que los pacientes recibieran la primera inyección, todos los pacientes fueron estabilizados con 10 mg de aripiprazol oral. Se administró la primera inyección IM. El perfil de tiempo de concentración de aripiprazol se mostró en la Figura 2. Las concentraciones en estado estacionario de aripiprazol después de las inyecciones depot de 300 mg y 400 mg se encontraban dentro del intervalo de la concentración en estado estacionario habitual obtenido con la administración de 10 mg y 15 mg, respectivamente, de comprimidos orales, que eran los niveles de dosis terapéutica aprobados. Las concentraciones medias en estado estacionario de aripiprazol después de una inyección de depósito de 200 mg estaban por debajo de los niveles de concentración mínima (C_min) de 10 mg, lo que no se recomendaba en condiciones estándar. Durante el ensayo también se realizó una suplementación oral durante las dos primeras semanas. No hubo problemas de tolerabilidad ni falta de eficacia durante esta fase. Por lo tanto, el régimen de dosificación de 300 mg - 400 mg propuesto es apropiado, siempre que no haya una inhibición del CYP2D6 o de ambos citocromos, CYP2D6 y CYP3A4. (5)

Sin embargo, en base a este estudio, no existiría una correspondencia depot a la dosis oral en el rango de 20 mg/dia – 30 mg/dia en ausencia de inhibidores del CYP2D6. En presencia de inhibidores CYP2D6 las concentraciones aumentan situándose en el límite superior del rango terapéutico. Además, las concentraciones plasmáticas de 300 mg y 400 mg IM sin inhibidores del CYP2D6, quedan por debajo de las concentraciones máximas de 30 mg oral que es la dosis máxima establecida en ficha técnica, antes de alcanzar el estado estacionario. Se sabe que el estado estacionario se alcanza a partir de los 5 meses y el fármaco se deja de acumularse tras la cuarta administración, por lo tanto, la figura 2 no sería concluyente ya que solo se observa datos hasta la cuarta administración.

Figura 2. Concentraciones de aripiprazol tras administración de inyección depot IM de 200 mg, 300 mg y 400 mg, previas al estado estacionario.(5)

En base al “Clinical Pharmacology Review Aripiprazole IM Depot Formulation”, además de 400 mg de aripiprazol IM, se considera adecuada una dosis de mantenimiento de 300 mg. Se realizaron simulaciones farmacocinéticas poblacionales para evaluar si 300 mg era una dosis de mantenimiento aceptable. Para el aripiprazol oral, el ensayo de mantenimiento se realizó en pacientes que recibían una dosis de 15 mg diarios. La exposición media de aripiprazol en estado estacionario tras una dosis de 300 mg es similar a la de una dosis oral diaria de 15 mg. Además, la C_min de aripiprazol en los pacientes que reciben una dosis de 300 mg es superior a la C_min de estado estacionario en los pacientes administrados con una dosis oral diaria de 15 mg. (5)

Figura 3. Estado estacionario medio simulado de concentraciones de aripiprazol depot IM de 300 mg y 400 mg (izquierda) y oral 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg (derecha). Las líneas discontinuas representan los márgenes superiores e inferiores de la ventana terapéutica de aripiprazol.(5)

Como conclusión de la Figura 3, estableciendo una dosis máxima de 30 mg vía oral, las dosis de 300 mg y de 400 mg vía IM son comparables con las dosis de 15 mg y 20 mg vía oral, respectivamente, quedando así ambas dentro del margen terapéutico. 

 

3.     CONCLUSIÓN

Con una dosis de 300 mg - 400 mg de aripiprazol una vez al mes se consigue una C_min aproximada a los niveles plasmáticos en estado estacionario logrados con la dosis oral de 15 mg/dia - 20 mg/dia, en ausencia de inhibidores del CYP2D6.  La mayoría de los estudios encontrados no llegaron a analizar concentraciones plasmáticas más allá de la quinta administración, la cual se considera estar en estado estacionario, lo que finalmente nos dificultó la comparación entre concentraciones plasmáticas de las formas IM y oral.

Por lo tanto, las concentraciones máximas de 400 mg IM quedarían por debajo de las concentraciones plasmáticas de 30 mg oral en ausencia de inhibidores del CYP2D6, considerada dosis máxima de aripiprazol por vía oral. Sin embargo, no existen datos de concentraciones plasmáticas de dosis mayores a 400 mg IM, como 600 mg o 800 mg, por lo que no se sabe si estas superarían el margen terapéutico, no pudiendo garantizar su seguridad y eficacia.

Por ello, si el médico decide realizar dicha práctica, siempre deberá haber un consentimiento informado hacia pacientes o tutores, ya que el tratamiento con dosis superiores a 400 mg/mes podría suponer un riesgo o inconveniente de previsible repercusión negativa sobre la salud del paciente, quien estaría en su pleno derecho a negarse a recibirlo. (6)

Esta situación quedaría regulada en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, en el capítulo III “Acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas”, artículo 15 “Obligaciones del médico responsable del tratamiento”. que dice textualmente: “El médico responsable del tratamiento estará obligado a informar   al   paciente   en términos   comprensibles, de   la   naturaleza   del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. Parte de este consentimiento debe incluir la falta de pruebas científicas que lo fundamente y que pueda orientar acerca de los beneficios y riesgos que de facto ocurran.

 

4.    BIBLIOGRAFÍA

1.       The European Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto - Abilify oral [Internet]. Agencia española del medicamento y productos sanitatios (CIMA). 2009 [cited 2021 Mar 28]. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf

2.       The European Medicines Agency - EMA. Ficha tecnica o resumen de las caracteristicas del producto - Abilify Maintena [Internet]. Agencia española del medicamento y productos sanitatios (CIMA). 2018. p. 1–33. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zerbaxa-epar-product-information_es.pdf

3.       Taylor D, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 13th ed. U.K.: WILEY Blackwell; 2018. 734–735 p.

4.       Bazire S. Psychotropic drug directory- The professionals’ pocket handbook and aide memorie. U.K.: Lloyd-Reinhold Publications Limited; 2016.

5.       Huixia Zhang, Satjit Brar, Mike Pacanowski AB, Zhu H. Pharmacology and BE review_ABILIFY MAINTENA® (aripiprazole)_202971 [Internet]. 2011. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2013/202971Orig1s000ClinPharmR.pdf

6.       Sánchez-Caro J, Sánchez-Caro J. El consentimiento informado en psiquiatría. Díaz de Santos S.A., editor. Madrid: Díaz de Santos S.A.; 2003.

La relación con la industria farmacéutica y otros problemas asistenciales. Película: Efectos secundarios: 2013, director: Steven Soderbergh, guion de Scott Burns.

comentarios: Emilio Pol Yanguas

La  relación con industria farmacéutica y otros problemas asistenciales.

La película: Efectos secundarios: 2013, director: Steven Soderbergh, guion de Scott Burns.

Resumen:

Una joven (Emily) intenta suicidarse, su marido acaba de salir de prisión tras pasar en ella algunos años por tráfico de información industrial sensible. Deberían ser felices, pero ella padece continuos ataques de ansiedad y se muestra incapaz de seguir hacia delante. Dado su estado, pide ayuda al psiquiatra.

El psiquiatra (Dr. Banks) está tratando de consolidar económicamente su recién formada familia, necesitan una nueva casa y no le vienen mal unos ingresos adicionales. Una industria farmacéutica se los ha ofrecido, solo necesita participar en estudios sobre uno de sus medicamentos. Tendría que prescribir un nuevo ansiolítico (Delatrex®) en sus pacientes que lo precisen y describir los efectos que logra. La industria le garantiza el necesario apoyo científico para llevar adelante este trabajo, y unos emolumentos nada despreciables.

                Cuando Emily indica al Dr. Banks que ha intentado suicidarse, este le receta antidepresivos que le causan efectos secundarios. Emily ve en el metro un anuncio de un nuevo antidepresivo Ablixa®y se lo pide a su psiquiatra. Ya antes se lo había aconsejado al Dr. Banks la Dra. Siebert, anterior psiquiatra de Emily, con la que había consultado el caso. Inicialmente todo parece ir bien, el medicamento es efectivo y la pareja recupera la armonía, excepto por la aparición de sonambulismo que no parce revestir mayor importancia.

                Pero al poco, la situación se complica, durante uno de los episodios de sonambulismo Emily acuchilla a su marido. En el correspondiente juicio por asesinato el Dr. Banks logra la absolución de Emily a cambio de recibir tratamiento psiquiátrico a su cargo. No obstante, el caso ha sido objeto de noticia y comentarios en los medios de comunicación, perjudicando a los intereses tanto de la clínica donde ejercía el Dr. Banks, de la que es despedido, como del laboratorio farmacéutico fabricantes de Ablixa®. Incluso el laboratorio fabricante de Delatrex®, que la ser competidor de Ablixa® y resultar beneficiado por desgraciado incidente, reniega del Dr. Banks y es retirado del estudio del ansiolítico.

                El Dr. Banks está desesperado, su situación familiar y profesional está en precario. Pero descubre que Emily era una farsante, algunas pistas indicaban que había simulado una depresión. Emily tenía una relación amorosa con la Dra. Siebert, con quién habían planeado el tráfico de información farmacéutica sensible, la simulación del intento de suicidio y el asesinato de su marido.

                El Dr. Banks logra la confesión de Emily empleando la coacción con fármacos “duros” para enfermos muy graves. Después de ser detenida, en lugar de ser enviada a la cárcel, es internada en un hospital psiquiátrico, donde es “sedada permanentemente.”

Problemas que plantea el film a los profesionales clínicos.

El filme plantea una serie de problemas relacionados con los medicamentos. Nos centraremos en primer lugar a los problemas planteados por en relación con la industria farmacéutica. Posteriormente nos referiremos a otros aspectos que no están relacionados con la industria farmacéutica, pero que al implicar medicamentos merecen un comentario desde el punto de vista farmacéutico. Por último, indicaré otros problemas de interés sanitarios planteados, que no están directamente relacionados con el uso de medicamentos.

Problemas relacionados con la industria farmacéutica.

1º) La publicidad de medicamentos directamente al consumidor.

Emily compra Ablixa® en la farmacia, aparentemente tras ver un anuncio del medicamento destinado al público en general. El Dr. Banks utiliza Ablixa®, medicamento que le ha aconsejado otro colega (Dra Siebert), también se lo había solicitado la propia Emily diciendo que una compañera lo utilizaba y le iba bien, en una escena previa estaba viendo un anuncio de Ablixa®, parece que en la estación del metro. Esto plantea la cuestión de la publicidad de medicamentos directa al consumidor. Esta es una práctica permitida en los EEUU y en Nueva Zelanda, la industria farmacéutica invierte grandes cantidades en ella (en 2008 en EEUU se invirtieron en este concepto 5mil millones de $) por su poder para estimular las ventas, la justifica diciendo que es información que ayuda a que los pacientes busquen solución a sus problemas. En la Unión Europea es una práctica no permitida. Los críticos a esta práctica señalan la diferencia entre publicidad e información, dicen que orienta injustificadamente al consumo de los medicamentos de marca publicitados y suponen una presión sobre los prescriptores (justo lo que hace Emily), añadida a la que la industria y sus representantes ya ejercen sobre ellos. No cabe duda que la información sobre los medicamentos es un derecho de los ciudadanos, pero esta información debería ser proporcionada por profesionales independientes, sin conflicto de intereses en el uso de medicamentos, eso directamente descarta a la industria. Información y publicidad no son sinónimos precisamente.

2º) Los obsequios y cortesías de la industria farmacéutica hacia los profesionales de la medicina.

Las muestras gratuitas encima de la mesa, los bolígrafos con el logotipo (en el bolso de la Dra Siebert) y otras señales, recuerdan al médico el medicamento en el momento de la prescripción. Estos objetos promocionales reciben el nombre de “pichigüilis”. También recuerdan lo simpático que es el representante farmacéutico, que les ofrece comidas gratis en un buen restaurante, o viajes a congresos donde deben asistir a conferencias de 5minutos y el resto a jugar al golf. En la película hay una escena muy ilustrativa en un restaurante, cuando le ofrecen a Banks participar en el estudio de Delatrex®, los comentarios entre los comensales no tienen desperdicio. Mientras, a cambio, se supone que hacen lo que debería ser rutina de su trabajo (prescribir lo que consideran el mejor tratamiento y evaluar los efectos en sus pacientes). Lo triste es que esta suposición puede ser incorrecta. La mayoría de los médicos consideran que recibir una invitación a un congreso (que incluye coste de inscripción, gastos de alojamiento, de manutención y de desplazamiento) no les influye en sus decisiones profesionales. Pero, se ha demostrado que los médicos que no reciben obsequios de la industria presentan consistentemente mejores indicadores de calidad de la prescripción de medicamentos, que además son menos costosos. Una peor calidad de la prescripción implica un mayor riesgo para el paciente. Incluso los pequeños regalos han mostrado tener influencia significativa al respecto.

3º) la industria farmacéutica y la formación médica.

El Dr. Banks y la Dra. Siebert tienen un encuentro durante un congreso médico, en el que hablan de los problemas de Emily y de la posibilidad de emplear Ablixa®. La asistencia a congresos implica desplazamientos, alojamientos, gastos de inscripción, gastos que son generalmente sufragados por la industria farmacéutica., que también sufraga los gastos de los conferenciantes (líderes de opinión), especialmente de los que imparten un seminario dentro del congreso al que se les pide a los médicos que acudan a cambio de la cortesía. Pero la formación médica no es una actividad “natural” de la industria farmacéutica, que es la producción de medicamentos. La industria invierte en los congresos con finalidades promocionales, al igual que son actividades promocionales los libros de “técnicos” que editan (o cuya edición sufragan). Las revistas médicas tampoco son indiferentes a las acciones promocionales de la industria; los editores de las revistas deben de ser cuidadosos con las opiniones que vierten y el contenido de los artículos que publican, ya que, si la industria los considera hostiles, puede suspender la inserción de anuncios en ella poniendo en riesgo su viabilidad económica. La formación médica es una obligación ético legal de los profesionales y de las organizaciones empleadoras de estos, y los congresos no parecen ser realmente actividades de formación, como mínimo se puede decir de ello que en su mayoría son actividades salpicadas de promoción y publicidad más o menos camuflada.

4º) La industria farmacéutica y la investigación de nuevos medicamentos.

El Dr. Banks estaba realizando un trabajo de investigación clínica para la industria fabricante de Delatrex®, un ansiolítico, puede verse durante el film como le ofrece este fármaco a una paciente en el contexto de la investigación, a la que informa del patrocinador de la misma. Los ensayos clínicos que patrocina la industria generalmente tienen como finalidad obtener la autorización de comercialización de sus productos por las agencias oficiales del medicamento, más que para conocer el verdadero valor de estos en la terapéutica. El estudio en el que colabora Banks parece de otra índole, Delatrex® ya está comercializada, por tanto, es un estudio de los llamados de “fase 4”, que se hacen para resolver alguna duda en relación a la efectividad y seguridad de un fármaco ya comercializado. Los estudios que son financiados por la industria farmacéutica, tienen más probabilidad de llegar a conclusiones favorables para esta que aquellos que reciben financiación independiente. El desvelar efectos adversos o ineficacia de un medicamento va en contra de los intereses de los accionistas de la industria farmacéutica comercializadora del producto, y esto no es conveniente. El médico que quiera seguir obteniendo ingresos adicionales participando en la investigación clínica debe ser precavido al atribuir los efectos indeseables al tratamiento farmacológico en estudio. El salto a los médicos de comunicación de un potencial grave problema de seguridad con un medicamento puede fácilmente hacer que se deprecien las acciones de una empresa farmacéutica, mientras que las de las empresas competidoras se revalorizarían.

5º) El conflicto de intereses en relación con la prescripción de un fármaco, honorarios por investigación clínica con medicamentos.

Cuando el Dr. Banks considera que una de sus pacientes puede beneficiarse del uso de Delatrex®, le comunica que él recibe por cada paciente reclutado una cantidad económica. Es un ejercicio de trasparencia saludable y que es bien recibido por la paciente. Este ejercicio debería extenderse a las situaciones en que se prescribe un medicamento de una empresa que ha costeado la asistencia a un congreso médico en un país lejano, o de la que recibimos habitualmente beneficios monetarios o en especie, o todas aquellas situaciones en que se pueda sospechar un conflicto de intereses. Como aclara el Dr. Banks, la negativa del paciente a recibir un medicamento (tenga o no intereses el médico) no debiera suponer un abandono de este por parte del médico.

6º) Los fármacos y las conductas agresivas.

Los fármacos antidepresivos han sido implicados en el riesgo de desarrollo de conductas agresivas y suicidas, entre otros, medicamentos antidepresivos, anticonvulsivantes, dopaminérgicos, fármacos contra la hiperactividad y déficit de atención, y medicamentos contra el hábito tabáquico. Algunos de estos han merecido una “advertencia de caja negra” en los prospectos y fichas técnicas de los medicamentos. Pero estas advertencias son despreciadas y negadas por muchas publicaciones, generalmente de médicos con conflictos de intereses con la industria, en consecuencia, demasiadas veces son obviadas en la práctica clínica diaria. Si la difusión de los datos sobre los hipotéticos beneficios de un medicamento, suelen ser ampliamente difundidos, la información y claridad sobre los efectos secundarios de los mismos es una tarea pendiente.

Otros problemas relacionados con medicamentos que se plantean.

1º) Medicalización de la vida cotidiana.

Subliminalmente, a lo largo de la película y al margen del argumento, hay un mensaje peligroso. Hay muchas guardias, pues tomo una bebida energizante y bromeo, ¡no hay nada como la química! La esposa de Dr. Banks ha de pasar unas pruebas que le ponen nerviosa, bloqueamos los síntomas exteriores de la ansiedad con una pastilla (betabloqueantes), “todos lo toman, abogados músicos”, “te facilita ser quién eres”. Esto no es trivial, sin el medicamento no es fácil ser auténtico, supone una visión medicalizada de los problemas laborales y de la vida diaria. Si no aceptamos el “doping” en el deporte, ¿lo aceptaremos en la vida laboral o académica? Hay tristeza, pues le damos un medicamento que “básica mente hace que el cerebro no le diga que está tiste”, la causa de la tristeza es lo de menos, parece. Todo se vuelve un problema médico abordable farmacológicamente.

2º) La polifarmacia.

Emily sufre sonambulismo, al parecer un efecto secundario de Ablixa®, para combatirlo se le añade un nuevo medicamento. Esta práctica, frecuente en la clínica diaria, conlleva a nuevos efectos adversos y además dificulta la atribución de causalidad, emborronan los cuadros clínicos, dificulta el cumplimiento terapéutico y aumenta los costos asistenciales, y aún peor, evitan un abordaje más racional de los problemas.

3º) El uso de placebo como engaño.

Para desenmascara la conducta simuladora de Emily, Banks decide someterla a los efectos del “suero de la verdad” (pentotal sódico), pero en realidad lo que le inyecta es suero fisiológico inerte. Con independencia de la trama criminal, esta escena plantea el uso del placebo en clínica asistencial, en este caso con fines diagnósticos. La práctica de la medicina se basa en la confianza entre médico-paciente. En ocasiones es necesario emplear el placebo para identificar por ejemplo una respuesta adversa a un fármaco que se sospecha de origen psicógeno, pero el paciente debe ser informado de que en un momento se empleara el placebo, y debe dar su consentimiento. Existen técnicas para el uso ético del placebo en la investigación de casos únicos, como por ejemplo la aleatorización de los tiempos en los que se recibe el fármaco verdadero y el placebo, con un enmascaramiento y cegado adecuados.

4º) El uso de los psicofármacos como medida punitiva.

A lo largo del filme, se aprecia el uso de los medicamentos como instrumento punitivo: con Thorazine® (clorpromazina) se arrastran los pies, con este otro que equilibra el ánimo (valproato) se cae el cabello; con la terapia electroconvulsiva se daña la memoria. Esto en el filme quiere ser un acto justiciero, pero también refleja las practicas punitivas y coercitivas de la psiquiatría en la vida real. En cualquier caso, refleja la extraordinaria limitación de los medicamentos psiquiátricos, ¿Cómo se consigue la rehabilitación de una paciente, cuando se provoca que una mujer joven arrastre los pies, pierda el cabello y la memoria?

5º) La información de los efectos secundarios al paciente, la dispensación, los prospectos

Los medicamentos se entregan con un prospecto, elaborado por la industria, pero autorizado por la correspondiente agencia de medicamentos del país. En este documento se informa al paciente de los efectos secundarios más importantes. El clínico, sea prescriptor o dispensador, debe asegurarse de que es entendido y comprendido por el paciente. Muchos profesionales recomiendan a sus pacientes que no lean el prospecto, pero ¿alguien usaría un nuevo producto de limpieza sin leer las advertencias? El momento de la dispensación farmacéutica es clave, suele ser el último contacto con un profesional antes de que el paciente comience a utilizar el medicamento, es por tanto un momento crítico que debe ser aprovechado para informar y aclarar dudas, no un acto rutinario y hecho a desgana.

6º) Los efectos secundarios de los medicamentos y los medios de comunicación

Una cuestión es la transparencia sobre los medicamentos, y otro es la utilización de los efectos adversos de los mismos como medio para ganar telespectadores, lectores o clientes del bufete de abogados. La atribución de causalidad de un efecto a un fármaco requiere algo más que la simple coincidencia temporal, y exige una metodología adecuada. La alarma infundada puede suponer que muchas personas no se beneficien de un medicamento que precisan, esto es especialmente importante cuando no hay alternativa, no obstante, es el paciente el que debe valorar que riesgos está dispuesto a asumir a cambio del beneficio proporcionado por le uso de un medicamento. Por otra parte, está la protección de un bien industrial, pero esta debe quedar supeditada a la protección de la salud de las personas. Cuando el caso de Emily salta a los medios de comunicación, el Dr. Banks es despedido de la clínica, y también es retirado del estudio, mala prensa.

7º) Mentir a los pacientes.

Cuando Banks, tras inyectar a Emily solución salina simulando pentotal, descubre que esta es una simuladora y acude al fiscal, este le aconseja que no lo cuente. El motivo, mentir a los pacientes es un delito. Desgraciadamente, en el ámbito de la salud mental esto no es lo infrecuente que se desearía. Se miente sobre las dosis o sobre la naturaleza de lo inyectado, sobre su indicación y sobre sus efectos adversos.

Otros temas que aparecen en el filme, de interés para estudiantes de ciencias de la salud son:

1º) Psiquiatría intercultural: reflejada en discriminación de alucinación o artefacto cultural en el paciente haitiano que dice ver a su padre muerto conduciendo un taxi. En el filme puede considerarse como una prueba de la pericia profesional del Dr. Banks.

2º) La relación profesional con pacientes fuera del ámbito de la consulta: las complicaciones que pueden ocasionar quedan evidentes cuando Emily utiliza un encuentro urgente en una cafetería para dar a entender un posible “romance” entre ambos, falsedad similar a la que había ocurrido con otra antigua paciente. Sin embargo, ambos sucesos obedecen a una disponibilidad profesional de Banks hacia sus pacientes, lo que en sí es correcto.

3º) Dificultades diagnosticas de los pacientes simuladores, especialmente de los que tienen una intencionalidad y buena documentación del trastorno simulado.

4º) La indefensión del paciente psiquiátrico. Se le controlan las llamadas, las visitas, si se queja es que necesita más dosis. En este punto queda de relieve la superposición y la falta de claridad de límites, entre el deber de protección y tratamiento del sujeto enfermo y el deber de respeto a la autonomía del mismo.

La situación del sistema, factor de complicación.

En el filme efectos secundarios nos encontramos con un sistema formado por Emily, el Dr. Banks, la Dr Sieber, y el sistema Judicial encarnado en el fiscal, accesoriamente aparecen figuras como los compañeros de consulta, los pacientes-clientes del consultorio, el esposo de Emily y la madre de este y por último la industria farmacéutica. El problema que se plantea es la atribución de causalidad de un crimen a un efecto secundario de un fármaco, en definitiva, a una práctica clínica deficiente del Dr. Banks.

Emily simula un trastorno depresivo, para así recibir un tratamiento farmacológico antidepresivo, posteriormente simula intolerancia a estos fármacos. Así logra que se le prescriba un nuevo fármaco, que aún es poco conocido. Con anterioridad, la Dra Sieber había descrito en una revista médica un potencial de efecto adverso de este nuevo fármaco (Ablixa®). Aprovechando este posible efecto adversos (parasomnias) la Dra Sieber y Emily traman el asesinato del marido de esta. Emily y la Dra Sieber se habían convertido en amantes.

Las dos amantes se habían estado enriqueciendo realizando tráfico de información privilegia relacionada con la industria farmacéutica, y especialmente relativa al medicamento Ablixa®. Los métodos para el tráfico de información los habían aprendido del marido de Emily.

El Dr. Banks se ve implicado, así, como el posible causante del crimen, ya que se le puede acusar de negligencia profesional, esto le ocasiona la perdida de trabajo, en la clínica y en la industria farmacéutica, en un momento en sus gastos familiares habían aumentado. Banks considera que su actuación había sido correcta, y también que Emily es inocente. Poco a poco descubre incongruencias en el desarrollo de los hechos, un anuncio de seguridad de vehículos a motor, una frase de la jefa de Emily en la oficina, etc. Pero había defendido la inocencia de Emily y el jurado la había absuelto.

En este punto, solo cabe un camino para descubrir la verdad, paradójicamente a través del engaño. Pero el engaño no es un método lícito, utilizable desde el punto de vista de la ley. Esto lleva a otra paradoja, el empleo de elementos que debieran ser curativos, como elementos punitivos. Probablemente, el punto clave sean la falta de transparencia de los fabricantes de Ablixa®, que declinan en participar en el esclarecimiento de los hechos, al igual que el papel nefasto de los compañeros de consulta de Banks, ambos temen verse perjudicados económicamente. En el film puede verse como una serie de acontecimientos, que aparentemente pueden considerarse relativamente triviales, se van entrecruzando, hasta una situación límite. La credibilidad de Banks se ve mermada por un incidente relacionado con una acusación de relación impropia con una paciente (del que es inocente) y este antecedente es utilizado para tratar de repetir la acusación (basándose en una actuación profesional fuera de la consulta, que en si misma debería ser intrascendente). Los gastos de la familia Banks habían aumentado recientemente, al mejorar la situación económica debida a la colaboración con la industria farmacéutica, eso hace que, al quebrar los empleos de la pareja, la situación sea más grave aún.

 

En el filme pueden observarse varios sistemas disfuncionales alrededor del caso de Emily.

1º) El formado por el fiscal, el Dr. Banks y Emily. Se supone que el Dr Banks ha de demostrar la inocencia de Emily en la muerte violenta de su marido, pero ello implica que él mismo es culpable de negligencia al no supervisar suficientemente bien el supuesto efecto adverso de Ablyxa, el sonambulismo.

2º) El papel de la industria farmacéutica en la formación médica continuada y la promoción de medicamentos.

3º) El uso de la asistencia psiquiátrica y los medicamentos psicofarmacológicos como herramientas de castigo y privación de libertad en ligar de como instrumentos de curación y liberación de las personas.

 

Emilio Pol Yanguas

Antiepilépticos y cognición

 Autores:  Silvia Marín Prádenas (Psicóloga) y Emilio Pol Yanguas (Farmacéutico)

Además de para el tratamiento de los diversos síndromes epilépticos, los medicamentos antiepilépticos se han autorizado como sedante (fenobarbital), en la profilaxis de las migrañas (topiramato), para el trastorno generalizado de ansiedad (pregabalina), para dolores neuropáticos (gabapentina, pregabalina y carbamazepina), para el síndrome de abstinencia alcohólica (carbamazepina) y trastorno bipolar (carbamazepina, valproato y lamotrigina). Además, según Grunze (2008), los antiepilépticos se utilizan ampliamente en el entorno psiquiátrico en indicaciones no aprobadas por las agencias del medicamento, principalmente en síndromes de abstinencia de alcohol y benzodiacepinas, trastornos de pánico, ansiedad, demencia, esquizofrenia, trastornos afectivos bipolares, y trastornos de personalidad. En tanto, estos medicamentos se vienen prescribiendo desde hace años para la mejora de los síntomas específicos como la agresión y deterioro cognitivo que presentan los trastornos afectivos y esquizofrenia. También se empelan para otros problemas neurológicos que los enfermos mentales padecen comórbidamente (Zaremba et al., 2006).

El 20% de pacientes con esquizofrenia que no mejoran del todo con antipsicóticos se combina con anticonvulsivos; por ejemplo, el valproato y, carbamazepina disminuyen la actividad dopaminérgica en la zona mesoprefrontal aliviando los síntomas psicóticos en pacientes refractarios a la terapia de neurolépticos. De esta manera, el uso de la carbamazepina está recomendado cuando estos pacientes son refractarios a la terapia tradicional de neurolépticos. Pero en otro estudio, el tratamiento con valproato combinado con antipsicótico no se ha encontrado evidencia en su eficacia (Zaremba et al., 2006). También, se ha analizado la eficacia en la capacidad de la lamotrigina como tratamiento terapéutico en personas con esquizofrenia que no responden a la intervención con antipsicóticos, en este caso, este antiepiléptico bloquea las neuronas hiperexcitadas e inhibe la liberación patológica del glutamato en el área prefrontal demostrando mayor eficacia en el control de los síntomas positivos, aunque no se observó mejoría en la sintomatología negativa (Tiihonen et al., 2003). Clonazepam es una benzodiazepina clasificada como anticonvulsivante, con los efectos cognitivos adversos propias de esta familia química.

Por otro lado, los fármacos empleados en el trastorno bipolar son conocidos como eutimizantes, suelen actuar a través de la potenciación GABAérgica, pero también interactúan directamente con canales iónicos y poseen actividad anticolinérgica. Se han descrito efectos mixtos sobre los diferentes componentes de las funciones cognitivas (Xu et al., 2020).

Tanto litio como valproico deterioran la valoración global de la función cognitiva, ambos afectan negativamente a la memoria verbal inmediata (Senturk et al., 2007), pero este último se asocia con peores resultados en la valoración de la memoria de trabajo que el primero, no encontrándose diferencia entre ellos en las memorias verbal y no verbal, función ejecutiva y rapidez de procesamiento, además junto a la fenitoína y carbamazepina tiene un efecto negativo sobre la comprensión, integración cognitiva y memoria (Hernández et al., 2005; Muralidharan et al., 2015; Sabaa et al. 2020). También se observó deterioro cognitivo en voluntarios sanos con oxcarbazepina, y este no fue diferente del ocasionado por fenitoína (Salinsky et al; 2004). Lamotrigina ha mostrado un menor impacto cognitivo que valproato, carbamazepina y otros anticonvulsivantes (Dias et al., 2012). Los efectos cognitivos negativos sobre la memoria de trabajo, tiempo de reacción y exactitud del recuerdo causados por topiramato, que se emplea fuera de indicación en la enfermedad mental grave, parecen de la índole de los antiepilépticos más antiguos como carbamazepina (Barkley et al., 2018; Malagón-Valdez, 2003). Incluso a dosis bajas empleadas en la profilaxis de las crisis migrañosas, topiramato causa enlentecimiento del pensamiento, dificultades de cálculo, dificultades de concentración y en las pruebas verbales, y aunque hay desarrollo de tolerancia con el uso continuado es menor que para otras reacciones adversas, de modo que a los 2 meses continúan afectando de manera importante a uno de cada 5 pacientes (Öztürk B et al 2019). Se notifica pérdida de memoria en el 35% de los sujetos con zonisamida, problemas de atención en el 27%, después de 1 años de tratamiento continuado el 47% aún sigue quejándose de deterioro cognitivo (Eddy et al, 2011). Pregabalina puede producir pensamientos anormales hasta en el 8% de los usuarios, efecto que parece dosis dependiente (Eddy et al 2011). Aunque levetiracetam ha mostrado mejorar las funciones cognitivas en un 15% de los sujetos, en otro 5% parece deteriorarlas (Eddy et al, 2011). La politerapia anticonvulsiva parece potenciar los efectos negativos cognitivos (Javed et al., 2015).

Se han atribuido distintos mecanismos a la disfunción cognitiva inducida por los anticonvulsivantes, bien suprimiendo la excitabilidad neuronal, o bien incrementando la neurotransmisión inhibidora (Suarez, 2007). Aunque en ocasiones se producen deterioros agudos relacionados con intoxicaciones puntuales, con frecuencia causan con el uso continuado un declive insidioso del cociente intelectual, no siempre reversible al suprimirlos, y posiblemente relacionados con las propiedades estabilizadoras de las membranas neuronales (Trimble, 1979). La alteración de la coordinación visomotora observada con fenitoína parece estar relacionada con toxicidad cerebelosa ocasionada por el uso crónico de este fármaco, y ello sería responsable de los déficits en la memoria procedimental (Pulliainen el al, 1995). Parece que el tiempo de evaluación de estímulos esta prolongado por efecto de los anticonvulsivantes, independientemente del tiempo de respuesta o ejecución, por tanto, son principalmente las funciones mentales, no motoras, las que principalmente dificultan, y este efecto parece independiente del fármaco empleado (Akaho, 1996).

Se han asociado a la alteración que causan en la actividad eléctrica del cerebro observadas en el electroencefalograma (EEG), como ralentización de frecuencia dominante, incremento de la actividad Theta y reducción de la actividad Delta. Estos son efectos contrarios a los que se observan al realizar tareas de memoria en individuos sanos en ausencia de fármacos anticonvulsivantes (Meador et al., 1993; Salinsky et al., 2004). La desregulación de la activación /desactivación de las redes frontales de trabajo han sido implicadas en pérdida de capacidades verbales (Xiao el al, 2018) (Wandschneider et al, 2017). El déficit de folato originado con anticonvulsivantes también se ha asociado al deterioro cognitivo y la administración de la vitamina puede mejorar este deterioro (Hernández et al., 2005). Otros explican el deterioro cognitivo inducido por anticonvulsivantes por un aumento de la actividad acetilcolinesterasas cerebral asociado con su empleo (Mishra y Goel, 2015).

Los sujetos con alto funcionamiento cognitivo parecen más sensibles a los efectos deletéreos sobre las capacidades mentales de los anticonvulsivantes (Barkley et al., 2018). Estos efectos se manifiestan más claramente en las tareas de alta exigencia cognitiva (Akaho, 1996). Ante las dificultades de ejecución de tareas inducida por los anticonvulsivantes, el cerebro recurre a efectuar un reclutamiento compensatorio de recursos adicionales, para poder mantener el desempeño (Babu Henry Samuel et al., 2018).

 

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