viernes, 26 de septiembre de 2014


 USO OFF-LABEL DEL ÁCIDO VALPROICO
Autores: Raquel Chillerón Cuenca y Pilar Hernández Pérez.
Estudiantes de farmacia en la Universidad Miguel Hernández de Elche.
 
 
Palabras clave: ácido valproico, off-label, esquizofrenia, psiquiatría, antipsicóticos, politerapia, trombocitopenia
 
RESUMEN
Introducción
El ácido valproico es utilizado frecuentemente en psiquiatría para tratar la esquizofrenia y otras afecciones. A pesar de ello, parece ser que su efectividad no es del todo clara. Por ello, el presente estudio tiene como objetivo conocer su frecuencia de uso, tanto fuera, como dentro de indicación.
Método
Se elabora un estudio transversal en una muestra de 167 pacientes residentes en el Centro Dr. Esquerdo. Para ello,  se realiza una ficha de recogida de datos y éstos se obtienen de la base del centro: HISCLIPA. Los fármacos asociados, han sido divididos en grupos para su análisis. Para identificar las interacciones entre los fármacos se ha utilizado el programa Bot PLUS 2.0 y los análisis estadísticos se han llevado a cabo con el programa G-Stat.
Resultados
El ácido valproico está prescrito en 1 de cada 3 pacientes del centro.  De los 53 pacientes que toman valproico, sólo en 8 su uso estaba dentro de las indicaciones de la ficha técnica, 5 tenían diagnosticado trastorno esquizoafectivo, pero el resto (75%) estaban fuera de indicación, la mayoría pacientes esquizofrénicos. La media de DDDs de valproico fue de 1,26 y del grupo de antipsicóticos de 3. Por término medio encontramos 6 fármacos asociados. El 18%  presentan trombocitopenia.
Conclusión
Se confirma el elevado uso de este medicamento en condiciones no indicadas, con el posible añadido de efectos adversos y una gran politerapia. Queda por determinar si los beneficios superan los riesgos en estos casos.
 
 
 
 
OFF-LABEL USE OF VALPROIC ACID
Authors: Raquel Chillerón Cuenca and Pilar Hernández Pérez.
Students of Pharmacy at the University Miguel Hernández of Elche.
 
Keywords: valproic acid, off-label, schizophrenia, Psychiatry, antipsychotic polytherapy, thrombocytopenia
 
SUMARY
Introduction
Valproic acid is frequently used in psychiatry for the treatment of schizophrenia and other illness. However, it seems that its effectiveness is unclear. Therefore, this study aims to determine the frequency of use, both outside and inside label.
Method
Transverse study was made ​​in a sample of 167 inpatients in Centro Asistencial Dr. Esquerdo. For this, a data collection sheet is done and these are obtained from the data base of the center: HISCLIPA. The combined drugs have been divided into groups for analysis. To identify interactions between the drugs was used Bot PLUS 2.0 software and statistical analyzes were performed with the G-Stat program.
Results
Valproic acid is prescribed in 1 of 3 patients of the center. Of the 53 patients taking valproico, only 8 were on-label, 5 had diagnosed schizoaffective disorder, but the rest (75%) were off-label, most of schizophrenic patients. Mean DDDs valproic was 1.26 and the group of antipsychotics the result was 3. On average we found 6 associate drugs. 18% have thrombocytopenia.
Conclusion
The common use of this medicine in off-label conditions, with possible adverse effects and polytherapy was confirmed. It remains to determine whether the benefits outweigh the risks in these cases.
 
 
 
 
 
 
INTRODUCCIÓN
 
El ácido valproico es un antiepiléptico, derivado de ácidos grasos. Según su ficha técnica1 está indicado para epilepsias generalizadas o parciales y para el tratamiento de episodios maniacos en el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado,  no se tolera o no responde de forma adecuada, como ocurre en episodios maníacos mixtos2. También puede considerarse, para la continuación del tratamiento después de un episodio maniaco en aquellos pacientes que hayan respondido a valproato para manía aguda.
Es relativamente bien tolerado. El efecto secundario más común es el temblor dosis dependiente y los síntomas gastrointestinales, especialmente la náusea. Ocasionalmente se observa trombocitopenia  dosis dependiente, por lo que está contraindicado en pacientes con esta patología3. Además es un fármaco teratogénico4, multiplicando por un factor entre 2 y 3 las malformaciones congénitas cuando la madre ha sido tratada con un antiepiléptico. No debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil, a menos que sea claramente necesario1.
La utilización de fármacos fuera de su indicación se ha convertido en un acto común en medicina, especialmente en el campo de la psiquiatría 5,6.Los estabilizadores del humor son útiles para atenuar los cambios de humor en el trastorno bipolar, pero su uso se ha extendido a los pacientes con esquizofrenia, ya que se cree que pueden ser útiles para controlar los impulsos y la agresividad. El ácido valproico es uno de los estabilizadores del humor más utilizado en psiquiatría7.
Valproico está siendo usado frecuentemente como coadyuvante en tratamientos de esquizofrenia, sin embargo hay estudios contradictorios a cerca de su efectividad. Estudios no controlados sugieren efectos beneficiosos del valproico en estados de ansiedad y en trastornos de estrés post-traumático3. Este uso fuera de indicación, está regulado por el Real Decreto 1015/2009 de 19 de junio,  en el que se declara que las  condiciones para la prescripción de medicamentos autorizados cuando se utilicen en condiciones distintas a las autorizadas, en todo caso, tendrá carácter excepcional8.
Entre las actividades del servicio de farmacia hospitalaria se encuentra la de realizar estudios de utilización de medicamentos, según cita la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarias9, por lo que este estudio se realiza a tal fin.
El objetivo del presente trabajo es conocer la frecuencia de uso de ácido valproico tanto en la indicación recogida en su ficha técnica, como su utilización off-label.  
 
 
 
 
MÉTODO
 
Es un estudio transversal. Se han incluido  los pacientes del centro Dr. Esquedo, que estaban siendo tratados con valproico (n=53) el día 7 de julio de 2014, independientemente del diagnóstico, la edad, el sexo, la unidad a la que pertenecían o cualquier otro factor diferencial. Se ha excluido a los usuarios del centro de día, ya que su tratamiento depende del centro de salud mental, y nuestro servicio de farmacia no participa en su dispensación.
Los datos de las historias clínicas han sido obtenidos a través de la base de datos HISCLIPA del centro psiquiátrico Dr. Esquerdo de San Juan, que incluye a todos los pacientes internos del centro. En HISCLIPA está recogida información que nos permite identificar al paciente, conocer su diagnóstico, con todos los documentos asociados (documento de ingreso, listado de problemas, informes de especialidades, analíticas, informe P.I.R...), así como la medicación (tanto el tratamiento en vigor, como el que ha estado recibiendo desde la creación de la base de datos) y su evolución (incluyendo informes de médicos, AST/TAS, DUE, farmacéutico…).
Se confeccionó una ficha de recogida de datos (anexo I), en la que consta el número de la historia clínica, el SIP, la unidad a la que pertenecen, la edad, el sexo, la fecha de ingreso, el diagnóstico principal, los diagnósticos asociados, si está indicado el uso del valproico por ficha técnica, si es VIH+, si hay embarazo, el tratamiento con valproico, todos los fármacos asociados, el resultado de la analíticas y el resultado de los niveles de ácido valproico.
En lo que respecta a estos ítems, en algunos casos fue necesario establecer los criterios operativos que hemos seguido para recoger y clasificar la información. Estos se exponen a continuación.
Se ha considerado que estaba indicado según ficha técnica los diagnósticos de epilepsia y los de trastorno bipolar, incluso cuando el paciente no se encontraba en episodio maníaco. El trastorno esquizoafectivo lo hemos tratado como una extensión de la indicación, analizándolo en un grupo diferente.
En cuanto al tratamiento con valproico, se recogen datos de la dosis diaria, la pauta y la cantidad de DDDs correspondiente10.Las dosis de valproico las hemos expresado en DDDs, aunque en la ficha técnica se indican por mg/kg, ya que no hemos registrado el peso de los sujetos.
Se registra todos los fármacos incluidos en el tratamiento, para después clasificarlos en los siguientes grupos: Grupo 1: N05B (Ansiolíticos-hipnóticos, más clonazepam); Grupo 2: N05A (Antipsicóticos); Grupo 3: N06A (Antidepresivos); Grupo 4: Eutimizantes, incluyendo lamotrigina (N03A), carbamazepina (N03A) y litio (N05A); Grupo 5: N03A (otros antiepilépticos menos pregabalina, clonazepam, ácido valproico, lamotrigina y carbamazepina); Grupo 6: Pregabalina (N03A); Grupo 7: Biperideno (N04A). De estos fármacos incluidos, hemos calculado las dosis, tanto individual como total de cada uno de los grupos, expresadas en DDDs10.
 
También se ha revisado la toma de omeprazol, ya que el tratamiento con dicho fármaco puede sugerir la presencia de molestias gastrointestinales, provocadas como efecto adverso del ácido valproico. Del mismo modo se ha tenido en cuenta la toma de anticonceptivos en mujeres, porque como sabemos el valproico es muy teratógeno y conviene por tanto, evitar el embarazo durante el tratamiento.
En lo que respecta a las analíticas, se toman los datos de la analítica más reciente, que se correspondía con la medicación actual, teniendo en cuenta las plaquetas, ALT, AST, bilirrubina, fosfatasa alcalina, proteínas en sangre, amilasa, amonio sérico, tiempo de protombina, PBG (porfobilinógeno) en orina y ALA (delta-amonilevulinato) en orina. Los valores de estos parámetros han sido subdivididos en cuatro categorías: en rango, por encima, por debajo y no solicitado.
En cuanto a los niveles de valproico, se han considerado dentro de rango si se encontraban entre  50-100mcg/ml11., y está indicada su realización en caso de inicio, cambio del tratamiento con ácido valproico o sospecha de incumplimiento (en las notas de evaluación clínica). Si no hay modificaciones, la frecuencia rutinaria de solicitud debería ser de tres meses en adelante, nunca inferior.
Con ayuda del programa Bot plus 2.012, hemos identificado las interacciones del tratamiento completo de cada paciente, registrando el número total de ellas (amplia evidencia, menor evidencia y casos aislados o teórica). Solamente se ha especificado, indicando de que fármacos se trata, que efecto producen y con qué frecuencia, aquellas de amplia evidencia, las cuales se deberían evitar, y las de evidencia menor, que son con las que habría que llevar precaución. Las de amplia evidencia las hemos dividido según tengan o no relevancia en  la clínica.
Los resultados serán expresados en: número total de pacientes que toma valproico, la proporción de ellos que lo hace fuera de indicación, dosis tanto de valproico como de los fármacos asociados expresada en DDDs, los fármacos asociados con mayor frecuencia, las interacciones que se generan con mayor frecuencia, incluyendo las de gran relevancia en la clínica…
Además se ha llevado a cabo un análisis estadístico de los datos buscando asociación entre sexo, unidad, edad, correlación de dosis valproico con otros grupos de fármacos... Las variables cualitativas, han sido expresadas en frecuencia (absoluta y relativa) y porcentaje y para establecer su asociación se han realizado tablas de contingencia, estableciendo su correlación mediante el test de Chi cuadrado con corrección de continuidad o Fisher, según proceda. Las variables cuantitativas se expresan mediante valores centrales (media y mediana), desviación típica, máximo y mínimo, y cuartiles superior e inferior. Para establecer su correlación se utiliza el coeficiente de correlación de Pearson y la recta de regresión. Entre variables cuantitativas y cualitativas, se realizan la prueba no paramétrica, U de Mann-Whitney.
Siempre considerando que había diferencias cuando la p era menor de 0,05.
Los análisis estadísticos se han realizado mediante el programa G-Stat de acceso libre y gratuito13.
 
RESULTADOS
 
De un total de 167 pacientes residentes en el centro Dr. Esquerdo el 7 de julio, se ha identificado una muestra de 53 pacientes que tenían prescrito valproico, divididos en las diferentes unidades del centro (Tabla 1). El mayor número de pacientes que toman valproico se encuentra en la unidad R2, de trastornos de conducta (20 %) y en polivalente mujeres (17%).
Del total de la muestra, 35 pacientes eran hombre y 18 mujeres, con edad media de 50 años y desviación típica de 15 años. La proporción de pacientes que toman valproico es similar en ambos sexos: el 30% de los hombres y el 35% de las mujeres. Solo 2 de los 53 pacientes eran VIH+, y no se encontraron casos de embarazo.
El uso de valproico dentro de indicación, lo encontramos tan solo en 8/53  pacientes, 5 de ellos con trastorno bipolar y los 3 restantes, pacientes epilépticos. Aparte de ellos, 5/53 pacientes se han considerado dentro de indicación extendida, ya que se trata de diagnósticos de trastorno esquizoafectivo. Sin embargo, la gran mayoría (40/53) se encuentran fuera de indicación, tratándose de pacientes esquizofrénicos (27), pacientes con retraso mental sin diagnóstico de epilepsia (9), y el resto (4) de pacientes con afecciones diversas como psicosis ordinaria, síndrome de Asperger, trastorno de la personalidad y adición a sustancias.
La dosis diaria definida (DDD) de valproico es de 1500mg. Al calcular las DDDs de cada paciente, se obtiene una media de 1,26 (Tabla 2). Veintisiete pacientes (51%) de todos aquellos que toman valproico, lo hacen con una dosis superior a 1DDD y seis de ellos (11%) toman 2 DDDs.   
Al revisar las analíticas de valproico, hay dos pacientes de los que no consta ningún nivel. En 43 pacientes los niveles se encuentran dentro del rango (50-100mcg/ml), 7 por debajo y solo 1 por encima. La media es de 71,95 mcg/ml, con una desviación típica de 19,65mcg/ml.
La media de fármacos asociados al ácido valproico es 6, con un máximo y un mínimo de 13 y 1 respectivamente. El 29% lleva asociados entre 1 y 2 fármacos, el 23% de los pacientes tiene asociados entre 3 y 6 fármacos y  el 43% entre 7 y 8. El 5% supera los 8 fármacos en asociación. De todos estos medicamentos, una media de 3 fármacos están incluidos en la división de grupos establecidos.
Siguiendo la subdivisión en grupos de los fármacos asociados, de cada uno de ellos, se ha contabilizado las DDDs con sus parámetros estadísticos. (Tabla 3)
Llama la atención la gran cantidad de pacientes que toman fármacos del grupo 2 (antipsicóticos), además la cantidad de DDDs tan alta con la que lo hacen, alcanzando un máximo de 9,39. Como se puede observar en la Ilustración 1, a medida que aumenta la dosis de valproico lo hace también la de antipsicóticos. Las DDDs del resto de grupos se encuentran dentro de lo que se considera normal.
Al realizar el análisis estadístico de los datos, sólo encontramos diferencias significativamente estadísticas entre la dosis de eutimizantes (grupo 4) utilizadas cuando el diagnóstico está fuera o dentro de indicación, siendo esta mayor en los pacientes incluidos este último. En relación a las dosis de valproico no hemos encontrado diferencias significativamente estadísticas entre grupos. Tampoco en las DDDs de los otros grupos.
En lo que respecta a la toma de omeprazol, hemos encontrado en nuestra muestra a 14 pacientes que lo toman (26%) y por tanto 39 que no lo toman (74%).
Al revisar la toma de anticonceptivos en las mujeres, encontramos que 4/18 mujeres (22%), tienen prescrito algún tipo de anticonceptivo.
Esta polifarmacia produce una media de 3 interacciones. Siendo las más frecuentes las interacciones valproico – clozapina (11), haloperidol- carbamazepina (11); haloperidol- biperideno (15); clonazepam- valproico (25), topiramato- valproico (7).
Las interacciones con valproico, clasificadas por el Bot PLUS 2.0 de amplia evidencia y además con relevancia clínica son con clozapina y carbamazepina, ya que puede producir un descenso de los niveles plasmáticos de los fármacos antipsicóticos con  el consiguiente riesgo de pérdida del control antipsicótico y con fenobarbital, aumentando los niveles del mismo, lo cual puede desembocar en intoxicación.
Los resultados de las analíticas se reflejan en la Tabla 4. El tiempo de protombina, PBG (porfobilinógeno) en orina y ALA (delta-amonilevulinato) en orina los hemos descartado de nuestro análisis, ya que no se había medido en ningún paciente.
 
 
DISCUSIÓN
 
El ácido valproico está prescrito en el centro Dr. Esquerdo en 1 de cada 3 pacientes, lo cual refleja su frecuencia de uso en psiquiatría. Además, como podemos extraer de los resultados obtenidos, que en la mayoría de las ocasiones (75%), es utilizado fuera de indicación, coincidiendo con otros estudios 7, 5, 14.
Esta gran frecuencia, muestra controversia con estudios realizados con anterioridad, sobre los efectos del valproico fuera de indicación. Como muestran dos artículos realizados 15,16por los mismos autores, en referencia al uso de valproico fuera de indicación, los resultados difieren dependiendo de la duración del tratamiento. Al realizar un seguimiento inferior al mes 15, los resultados de la monoterapia con olanzapina o risperidona frente a la terapia combinada con valproico, reflejan mejoría de los síntomas psicóticos superior en la monoterapia en pacientes esquizofrénicos. Al contrario de lo que muestra el estudio realizado durante 12 semanas16, en el que al parecer la combinación con valproico, no solo no mejora, si no que llegaría a empeorar los síntomas medidos con la escala de PANSS (Positive ande Negative Syndrome Scale).
La carga antipsicótica asociada es de promedio 3DDDs. El máximo recomendado en las guías para el  tratamiento de mantenimiento es 2DDDs17. Además, cabe esperar un descenso de la dosis de antipsicóticos si se acompaña de valproico y contrariamente hemos observado que aumentan proporcionalmente.
En lo que respecta a las DDDs de eutimizantes (grupo 4), aumentan considerablemente en aquellos pacientes que situamos dentro de indicación, lo que muestra una alta politerapia en este grupo. Aquellos pacientes con ideas suicidas son los más susceptibles a la politerapia18.Aunque, sin embargo el uso de esta asociación de terapia anticonvulsiva parece no mostrar más beneficios que la monoterapia19, aunque esto es susceptible de estudio.
El programa Bot PLUS 2.0 12  clasifica la interacción haloperidol – biperideno, como una asociación a evitar, por posible hiperpirexia y antagonismo de los efectos del haloperidol, pero en realidad es de común utilización en la clínica para contrarrestar los efectos extrapiramidales. De hecho, los anticolinérgicos centrales usados en combinación con el haloperidol muestran menor frecuencia de efectos secundarios en comparación al haloperidol en monoterapia o que otros antipsicóticos como la clozapina o la clorpromazina20.
Al revisar las analíticas, no hemos encontrado asociación de trombocitopenia y VIH+ en los dos pacientes con éste virus21. Por ello, los casos de trombocitopenia encontrados, podrían ser debidos al uso del ácido valproico16, 22. Aunque debido a la polifarmacia, como ningún paciente toma sólo valproico, la trombocitopenia puede ser debida a otros fármacos, por lo que no podemos establecer una relación causal. Hemos revisado los pacientes con este efecto secundario y solo uno toma clozapina23y otro carbamazepina24.
Las DDDs de Biperideno (Akineton®) como vemos en la Ilustración 2, aumentan a medida que lo hacen las de ácido valproico. Considerando el uso de biperideno como un indicador de la presencia de efectos extrapiramidales, podemos concluir que este efecto secundario es bastante frecuente con el uso de valproico, de acuerdo con lo que indica la ficha técnica1 y lo recogido en numerosos estudios25, 26.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         
Entre algunas de las limitaciones de nuestro estudio se encuentra las que se derivan del diseño transversal de la observación, que hace una fotografía instantánea de la situación pero no permite saber si hay cambios  y mucho menos en qué dirección.
Cuando este fármaco, como cualquier otro, se utiliza fuera de indicación, exige el consentimiento informado por escrito del paciente antes de la administración del fármaco8. En la base de datos no hemos encontrado ningún documento en referencia a él.  En pacientes con trastornos mentales, si son incapacitados, debería ser el tutor legal el responsable, o en caso de ausencia, la institución correspondiente. Esto puede ser estudiado en un futuro para asegurar que se cumplen los derechos de autonomía del paciente.
En conclusión, los datos obtenidos muestran que el ácido valproico es frecuentemente utilizado en la clínica fuera de indicación. Muchos pacientes muestran efectos secundarios que podrían ser derivados de su uso, por lo que se deberían realizar estudios para valorar el balance beneficio-riesgo. Sería adecuado también la propuesta de realización de un protocolo para su uso en estas indicaciones, con el fin de que su utilización sea lo más beneficiosa posible para el paciente, minimizando sus riesgos.
 
 
AGRADECIMIENTOS
Agradecimiento especial a Teresa Martínez y Sara Esplá, farmacéuticas del Hospital Universitario de San Juan, por la realización de la ficha de recogida de datos así como por toda la ayuda que nos han prestado.
Sin olvidarnos del resto de estudiantes y compañeros del Hospital de San Juan que también han colaborado.
Finalmente, agradecer a Emilio Pol, la supervisión del estudio.


 

BIBLIOGRAFÍA

 

(1)   Ficha técnica del ácido valproico. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/60351/FT_60351.pdf. Acceso: 1 de julio de 2014.

 

(2)   Pope HG Jr, McElroy SL, Keck PE Jr, Hudson JI. Valproate in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48:62-8.

 

(3)   Licht RW, Vestergaard P, Kessing LV, Larsen JK, Thomsen PH. Psychopharmacological treatment with antiepileptic drugs: suggested guidelines from the Danish Psychiatric Association and the Child and Adolescent Psychiatric Association in Denmark. Acta Psychiatr Scand 2003: 108 (Suppl. 419): 1-22.

 

(4)   Nanau RM, Neuman MG. Adverse drug reactions induced by valproic acid. Clin Biochem. 2013; 46: 1323-38

 

(5)   Medrano J, Pacheco L, Zardoya MJ. Uso no autorizado de psicofármacos El nuevo real decreto 1015/2009. Norte de salud mental. 2009; 35: 79-88.

 

(6)   Roehr B. Abbott pays $1.6bn for promoting off label use of valproico acid. BMJ. 2012; 344: e3343.

 

(7)   Horowitz E, Bergman LC, Ashkenazy C, Moscona-Hurvitz I, Grinvald-Fogel H, et al. Off-Label Use of Sodium Valproate for Schizophrenia. PLOS ONE. 2014; 9: e92573. doi: 10.1371.

 

(8)   Disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. Real Decreto 1015/2009 de 19 de junio. Boletín Oficial del Estado, nº174 (20/07/2009).

 

(9)   Garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Ley 29/2006  de 26 de julio. Artículo 82: estructuras de soporte para el uso racional de los medicamentos en los hospitales.

 

(10)                      WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology. Disponible en: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/.

 

(11)                      Goikolea JM. Valproate in bipolar disorders. Psiq Biol. 2008;15 Supl 1:1-14

(12)                                  Bot PLUS 2.0. http://www.portalfarma.com/inicio/botplus20/Paginas/Bot-PLUS-2-0.aspx

 

(13)                      Programa estadístico G-Stat. Disponible en: www.g-stat.es . Acceso: 1 de julio de 2014.

 

(14)                      Medrano J, Pacheco L, Zardoya MJ. Uso no autorizado de psicofármacos El nuevo real decreto 1015/2009. Norte de salud mental. 2009; 35: 79-88.

 

(15)                      Casey DE, Daniel DG, Tamminga C, Kane JM, Tran-Johnson T, Wozniak P, Abi-Saab W, Baker J, Redden L, Greco N, Saltarelli M. Divalproex ER combined with olanzapine or risperidone for treatment of acute exacerbations of schizophrenia.  Neuropsychopharmacology. 2009; 34:1330-8.

 

(16)                      Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F, Pope HG Jr, Chou JC, Keck PE Jr, Rhodes LJ, Swann AC, Hirschfeld RM, Wozniak PJ. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57: 481-9.

 

(17)                      Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, Noel JM, Boggs DL, Fischer BA, Himelhoch S, Fang B, Peterson E, Aquino PR, Keller W; Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT). The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophr Bull. 2010 Jan; 36 (1): 71-93.

 

(18)                      Gazalle FK, Hallal PC, Tramontina J, Rosa AR, Andreazza AC, Zanatto V, Santin A, Kapczinski F, Ceresér KM. Polypharmacy and suicide attempts in bipolar disorder. Rev Bras Psiquiatr. 2007; 29: 35-8.

 

(19)                      Kemp DE, Gao K, Fein EB, Chan PK, Conroy C, Obral S, Ganocy SJ, Calabrese JR. Lamotrigine as add-on treatment to lithium and divalproex: lessons learned from a double-blind, placebo-controlled trial in rapid-cycling bipolar disorder. Bipolar Disord. 2012; 14:780-9.

 

(20)                      Marken PA, Stanislav SW. Schizophrenia.Young LY, Koda-Kimble MA. Applied Therapeutics: The Clinical Use Of Drugs. Sixth Edition. Vancouver. 1995; Chapter 75:12.

 

(21)                      De Santis GC, Brunetta DM, Vilar FC, Brandão RA, de Albernaz Muniz RZ, de Lima GM, Amorelli-Chacel ME, Covas DT, Machado AA. Hematological abnormalities in HIV-infected patients. Int J Infect Dis. 2011; 15:e808-11.

 

(22)                      Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D. Occurrence of Thrombocytopenia in Psychiatric Patients Taking Valproate. Am J Psychiatry 2001; 158:128–130.

 

(23)                       Hampson ME. Clozapine-induced thrombocytosis. Br J Psychiatry. 2000; 176:400  

 

(24)                      Taher AT, Arabi M, Sibai H, Nasreddine W, Otrock ZK, Musallam KM, Beydoun A. Carbamazepine-induced thrombocytopenia. Blood Cells Mol Dis. 2012; 48:197-8. 

 

(25)                       R Andrade R, García-Espinosa A, Pérez-Montoto A,  Toledo-Sotomayor G,  Remón-González Y,  Frades-García V. Neuropsychiatric symptoms caused by valproic acid. REV NEUROL 2010;50:62-63.

 

(26)                       Schreur L1, Middeljans-Tijssen CW, Hengstman GJ, Olde Rikkert MG. Cognitive impairment and parkinsonism due to use of sodium valproate. Tijdschr Gerontol Geriatr. 2009; 40:29-33

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 1. Frecuencia de pacientes que toman ácido valproico por unidad.

UNIDAD
TOTAL PACIENTES
PACIENTES CON
ÁCIDO VALPROICO
PORCENTAJE POR UNIDAD
PORCENTAJE  TOTAL
CEEM-1 hombres
19
3
16
6
CEEM-1 mujeres
21
6
29
11
R2
21
11
52
20
R3
18
3
17
6
R4 hombres
16
7
44
13
R4 mujeres
13
3
23
6
POLIVALENTE hombres
23
7
30
13
POLIVALENTE
mujeres
17
9
53
17
GERIATRIA hombres
19
4
21
8
TOTAL
167
53
 
100

 

 

Tabla 2. Dosis de ácido valproico expresada en DDDs.

 
Media
Mediana
Desviación
típica
Mínimo
Máximo
Cuartil
inferior
Cuartil
superior
DDDs valproico
1,26
1,20
0,45
0,33
2,33
1,00
1,67

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 3. Dosis en DDDs en las distintas categorías de interés, asociadas a valproato.

 

* Grupo 1: Ansiolíticos-hipnóticos, más clonazepam; Grupo 2: Antipsicóticos; Grupo 3: Antidepresivos; Grupo 4: Eutimizantes, incluyendo lamotrigina, carbamazepina y litio; Grupo 5: otros antiepilépticos menos pregabalina, clonazepam, ácido valproico, lamotrigina y carbamazepina; Grupo 6: Pregabalina;

 

 

 
 
N
DDDs
Media
Mediana
Desviación típica
Mínimo
Máximo
Cuartil inferior
Cuartil superior
Grupo 1
37
(70%)
1,04
0,50
1,22
0,03
4,00
0,19
1,13
Grupo 2
51
(96%)
3,05
2,75
1,75
0,30
9,39
1,60
4,05
Grupo 3
4
(8%)
1,27
0,88
1,19
0,33
3,00
0,54
2,00
Grupo 4
8
(15%)
0,87
0,80
0,36
0,40
1,35
0,60
1,20
Grupo 5
9
(17%)
0,90
0,83
0,45
0,40
2,00
0,67
0,99
Grupo 6
2
(4%)
0,25
0,50

 

Tabla 4. Resultados de las analíticas.

 

 

En rango
Por encima
Por debajo
No solicitado
Plaquetas
43 (81%)
10 (19%)
ALT
48 (90%)
2 (4%)
3 (6%)
AST
48 (90%)
2 (4%)
3 (6%)
Bilirrubina
15 (28%)
1 (2%)
37(70%)
Fosfatasa alcalina
44 (82%)
4 (8%)
1 (2%)
4 (8%)
Proteínas
29 (55%)
5 (9%)
19 (36%)
Amilasa
29 (54%)
3 (6%)
1 (2%)
20 (38%)

 

 

Ilustración 1. Regresión lineal de las DDDs de ácido valproico frente a las DDDs de antipsicóticos del grupo 2.

 


 

 

 

Ilustración 2. Regresión lineal de las DDDs de valproico frente a las DDDs de biperideno.


 

 

 

 

 

 

Anexo  I

 


NHC:                      SIP:
Servicio:
Edad:                      Sexo:
Fecha de ingreso:
 
 


Cuadro de texto:  
  
AGÈNCIA
VALENCIANA
DE SALUT

HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN JUAN

HOJA DE RECOGIDA DE DATOS VALPROICO

 

 

 

 

 

-        Diagnóstico (ingreso/alta):

 

-        Indicación por ficha técnica:

 

-        VIH:

 

-        Embarazo:

 

-        Tratamiento con valproico (indicar pauta y DDD):

r  Tratamiento habitual:

r  Tratamiento al ingreso:

r  Tratamiento al alta:

 

Fármacos asociados y dosis al ingreso
Grupo
DDDs
Fármacos asociados y dosis al alta
Grupo
DDDs
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

Grupo
DDDs totales ingreso
DDDs totales alta
Grupo 1: Ansiolíticos-hipnóticos (incluido clonazepam)
 
 
Grupo 2: Antipsicóticos
 
 
Grupo 3: Antidepresivos
 
 
Grupo 4: Eutimizantes (lamotrigina, carbamazepina y litio)
 
 
Grupo 5: Otros Antiepilépticos
 
 
Grupo 6: Pregabalina
 
 
Grupo 7: Biperideno
 
 

 

Analítica al ingreso hospitalario
 
Resultado
En rango
Fuera de rango
No solicitado
Por encima
Por debajo
Plaquetas
 
 
 
 
 
ALT
 
 
 
 
 
AST
 
 
 
 
 
Bilirrubina
 
 
 
 
 
Fosfatasa alcalina
 
 
 
 
 
Tiempo de protrombina
 
 
 
 
 
Proteinas
 
 
 
 
 
Amilasa
 
 
 
 
 
Amonio sérico
 
 
 
 
 
PBG en orina*
 
 
 
 
 
ALA en orina**
 
 
 
 
 

* Porfobilinógeno; ** Delta-aminolevulinato

 

-        Determinación de niveles: 

r  Resultado: 

r  Indicación niveles:

-        Interacciones (indicar número, fármacos implicados y efecto):

r  Número de interacciones totales: 

r  Interacciones de amplia evidencia:

·         Interacción con relevancia clínica:

r  Interacciones de evidencia menor:

 

 

 

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