sábado, 28 de junio de 2014

ASOCIACIÓN ENTRE EL USO DE VALPROATO EN PACIENTES PSIQUIÁTRICOS Y APARICIÓN DE TROMBOCITOPENIA COMO EFECTO ADVERSO


Mª Purificación Ballester Navarro, José Marco del Río (estudiantes de 5º de Farmacia en la Universidad Miguel Hernández de Elche, actualmente realizando las Estancias en el Hospital Universitario de San Juan).
 

-         Introducción.

Revisando historias clínicas de pacientes, vimos una posible relación entre la presencia del ácido valproico(8) en el tratamiento y la aparición de trombocitopenia, uno de los pacientes por los que sospechamos la asociación, no está incluido en el estudio porque pertenece a otra área del centro.

Trombocitopenia supone un descenso de los niveles plaquetarios por debajo de los rangos normales, que serían entre 150 y 500X10^9/L, según la bibliografía consultada (4). Las plaquetas son esenciales para conservar la integridad de los vasos sanguíneos y la trombocitopenia está asociada con un defecto en la hemostasia primaria. Un sangrado espontáneo no suele aparecer hasta niveles inferiores a 20x10^9/L, sin embargo la presencia silente de esta enfermedad puede agravar situaciones clínicas como por ejemplo una cirugía. Muchas veces resulta complicado encontrar la etiología de la trombocitopenia, ya que puede estar reflejando enfermedades como VIH o hepatitis C. (7). En la ficha técnica del principio activo (*) queda reflejada la trombocitopenia como una reacción adversa de aparición frecuente (≥1/100 a <1/10).

Nuestro objetivo es identificar el porcentaje de pacientes que presentan trombocitopenia en nuestro centro y ver si hay una relación con el uso de ácido valproico.

 
-         Material y métodos

Realizamos un corte transversal de 133 pacientes. Revisamos en el programa HISCLIPA sus historias clínicas informatizadas. Esta población está compuesta por enfermos graves o muy graves.  Para ello en primer lugar consultamos las notas de prescripción y confirmamos aquellos que toman valproico y a continuación miramos en las notas de evolución del programa los datos sobre hemogramas/analíticas para observar si existe el mencionado efecto adverso  y clasificamos los datos en una tabla de 2x2. Agrupando los datos en columnas en función de si toma o no valproico y en las filas en función de si tiene o no trombocitopenia. Una vez cumplimentada la tabla aplicamos sobre ella la prueba exacta de Fisher.

 
-         Resultados

De los 133 pacientes observados, 46 tomaban ácido valproico (34.6%) y 87 no (65.4%). De los que tomaban el medicamento, 3 habían desarrollado el mencionado evento adverso (6.5%) y 43 no (el restante 93.5%). Por el contrario, entre los que no lo tomaban la frecuencia obtenida de trombocitopenia fue del 0% (ver tabla 1). La prueba exacta de Fisher mostro una asociación estadísticamente significativa entre uso de valproato y padecimiento de trombocitopenia.

Los niveles de plaquetas de los 3 pacientes con trombocitopenia con respecto a la última analítica son los siguientes: caso A) de 124 a 104; caso B) de 125 a 138; caso C) de 137 a 124.

 
(tabla 1)
Ácido Valproico
 
 
NO
TOTAL
Trombocitopenia
3
0
4
NO
43
87
129
TOTAL
46
87
133
Prueba exacta de Fisher:    p (a dos colas) = 0,039

 
-         Discusión

El punto de corte para considerar trombocitopenia fue  140x10^9/L, que es el que indicaba el laboratorio de análisis clínicos. Siguiendo este criterio, hemos incluido 3 pacientes, pero cabe destacar que había otros 2 con una situación especial.

El primero (caso D) tenía un nivel límite de plaquetas (141) en la analítica de julio, pero observamos que en la anterior analítica, de abril, el nivel era de 257. Obviamente este paciente debería ser vigilado porque se ha producido un descenso importante del recuento de plaquetas y está cerca del umbral de trombocitopenia.

Por otro lado hay otro paciente(caso E) que anteriormente estaba incluido en los pacientes con valproico y trombocitopenia, en junio tenía un nivel de plaquetas de 124 y de valproico de 245, cuando los rangos terapéuticos del valproico son de 50-100. Pero en la analítica de julio el valproico estaba ya en sus niveles y las plaquetas también, tras haberle bajado la dosis de ácido valproico a la mitad (de 2g a 1g/día). La bibliografía describe una asociación entre riesgo de trombocitopenia y dosis de valproato (1), (2), (4) y (5).

Para descartar la posible influencia de otros factores para la aparición de trombocitopenia , revisamos además en las historias clínicas de los 3 pacientes incluidos en el análisis estadístico, la medicación concomitante que llevaban, y si alguno de estos fármacos tenía documentada en la ficha técnica la reacción adversa. Obteniendo los siguientes datos:

El paciente A tomaba además de valproico, topiramato (9), que según ficha técnica presenta trombocitopenia como efecto adverso poco frecuente (≥1/1000 y <1/100 veces (*), éste es el fármaco cuya asociación con el evento adverso es más fuerte de los que hemos valorado. (3)

El paciente B tomaba clonazepam (10), cuya frecuencia de aparición de trombocitopenia es en raros casos (*).

Hemos encontrado bibliografía adicional que apoya nuestros hallazgos, y que cita como factores de riesgo para la trombocitopenia la edad , (6) la dosis (se habla de que la dosis diaria nunca debería superar los 40mg/kg) y la politerapia principalmente. (4) y (5)

Además hemos detectado, una posible limitación de nuestro estudio, ya que las analíticas de los pacientes que aparecen en el programa del ordenador son muy escasas. El grupo de pacientes que toman valproico y no tienen trombocitopenia, incluye a muchos pacientes de los cuales no pudimos acceder a la analítica, y por lo tanto es de suponer que no tenían el efecto adverso, pero esto puede ser un sesgo de información incompleta (puede haber falsos negativos). Siempre podría haber alguno con trombocitopenia que hayamos incluido en el grupo de los que no la tienen, por lo que la frecuencia obtenida de la asociación entre valproico y trombocitopenia es la mínima posible. También hay que tener en cuenta que el punto de corte para considerar trombocitopenia lo hemos puesto en 140, pero en la bibliografía habla de 150, por lo que el paciente D podría haberse incluido en los que tienen trombocitopenia, aumentando así la fuerza de la asociación.

Aplicamos el algoritmo de Naranjo, para evaluar la fuerza de la relación causal entre el consumo de ácido valproico y la trombocitopenia.

Puntuación: 
PACIENTE
PUNTUACIÓN
RESULTADO
A
3
posible
B
6
probable
C
6
probable
Puntuación: Definida: 9 ó más puntos. Probable: 5-8 puntos. Posible: 1-4 puntos. Dudosa: 0 ó inferior.

 
-         Conclusión

La prevalencia obtenida de trombocitopenia en la población de estudio es alta, rozando el máximo de frecuencia descrito en la ficha técnica del valproato.

Siendo los principales factores de riesgo las dosis altas, la edad y la politerapia con fármacos como por ejemplo el topiramato.

Por lo tanto está claro que es imprescindible la monitorización regular de los niveles de ácido valproico y la realización de hemogramas periódicos para ver los niveles de plaquetas, además de vigilar muy de cerca las dosis ya que si disminuye el nivel de plaquetas, no es necesario suspender la medicación, sino que sólo con bajar las dosis los niveles de plaquetas aumentan (1). Además habrá que actuar no sólo sobre la dosis, sino también sobre la politerapia, ya que son los dos factores de riesgo que está a nuestro alcance modificar.

 
 Referencias

(1) Lackmann GM.Valproic-acid-induced thrombocytopenia and hepatotoxicity: discontinuation of treatment?Pharmacology. 2004 Feb;70(2):57-8.

(2) De Berardis D, Campanella D, Matera V, Gambi F, La Rovere R, Sepede G, Grimaldi MR, Pacilli AM, Salerno RM, Ferro FM. Thrombocytopenia during valproic acid treatment in young patients with new-onset bipolar disorder.J ClinPsychopharmacol. 2003 Oct;23(5):451-8.

(3) Longin E, Teich M, Koelfen W, König S.Topiramate enhances the risk of valproate-associated side effects in three children.Epilepsia. 2002 Apr;43(4):451-4.

(4) Conley EL, Coley KC, Pollock BG, Dapos SV, Maxwell R, Branch RA. Prevalence and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy. 2001 Nov;21(11):1325-30.

(5) Ko CH, Kong CK, Tse PW.Valproic acid and thrombocytopenia: cross-sectional study. Hong Kong Med J.2001 Mar;7(1):15-21.

(6) Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D.Occurrence of thrombocytopenia in psychiatric patients taking valproate.Am J Psychiatry.2001 Jan;158(1):128-30.

(7) Roberto Stasi. How to approach thrombocytopenia. Hematology 2012. http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2012/1/191.full.pdf+html

(8)   Ficha técnica de Depakine Crono. Puede consultarse en el siguiente enlace: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=60350&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf


(10)           Ficha técnica de Rivotril. Puede consultarla en el siguiente enlace: http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=52401&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf

 

 

 

 

 

 

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