lunes, 8 de octubre de 2012

Uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia: estudio prospectivo basado en la población


El uso de benzodiazepinas conlleva un incremento del riesgo de demencia entre personas mayores de 65 años, así lo demuestra un estudio de seguimiento (cohortes)  efectuado en Francia y publicado el 27 de septiembre en el BMJ.  Adjunto el enlace al texto original, y a continuación una traducción del mismo.


Billioti de Gage S,  Bégaud  B, Bazin  F, Verdoux H,  Dartigues JF, Pérès K, Kurth T, Pariente A, Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study


BMJ2012;345doi: 10.1136/bmj.e6231(Published 27 September 2012)

Cite this as:BMJ2012;345:e6231


Introducción

Las benzodiazepinas están indicadas como tratamiento a corto plazo de los problemas de ansiedad e insomnio.  Los efectos adversos del uso agudo de este grupo de fármacos sobre la capacidad cognitiva son bien conocidos. Una fracción importante (en España se estima el 20%) de los mayores de 65 años utiliza alguno de estos fármacos, frecuentemente de forma crónica, a pesar de que las guías terapéuticas recomiendan utilizarlos mas allá de unas pocas semanas. Los efectos cognitivos del empleo de benzodiazepinas a largo plazo no se conocen bien, los estudios realizados al respecto han mostrado resultados contradictorios.  El presente estudio trata de establecer si existe una asociación, posiblemente relación causa efecto, entre uso de benzodiazepinas y riesgo desarrollo posterior de demencia.


Métodos

Participantes, diseño y lugares

Para estudiar la asociación entre el inicio de uso de benzodiazepinas y el riesgo subsecuente de desarrollar demencia,  se ha realizado un  estudio prospectivo en una cohorte bien definida de sujetos mayores con posibilidad de seguimiento de hasta 20 años. La cohorte PAQUID, cuya finalidad es estudiar el proceso de envejecimiento cerebral normal y patológico, esta formada por una muestra (n= 3777) representativa de sujetos de 65 años  o mayores que vivían en la comunidad (no institucionalizados), extraída de forma aleatorizada de la población general entre 1987 y 1989 en dos regiones de Francia. Las visitas de seguimiento se realizaron cada 2-3 años, y se dispone de la información de la visita a los 20 años. En cada visita se obtuvo información mediante entrevista cara a cara por neuropsicólogos entrenados sobre las características personales y sociodemográficas, hábitos de vida, estado de salud, uso de medicamentos, capacidades funciones, cognición y síntomas depresivos. Esta cohorte se utilizó con un diseño anidado de casos y controles. Se introdujo un periodo de observación de 3 a 5 años, antes de iniciar el seguimiento.  Los sujetos podía entrar en el estudio si estaban libres de demencia en la vista del 5º año (T5) e informaron sobre la utilización por primera vez  (o no uso)  de benzodiazepinas en este momento. Por tanto los sujetos elegibles no habían tomado benzodiazepinas al menos hasta la visita de seguimiento al 3º año. Este periodo fue esencial para permitir el ajuste de factores asociados al uso de benzodiazepinas, incluyendo declive cognitivo desde la inclusión en PAQUID (T0) hasta la visita de seguimiento al tercer año (T3). Disipando las preocupaciones relacionadas con factores de confusión asociados con la indicación y limitando y evaluando una posible relación causal reversa (como habían sugerido algunos estudios previos). Se incluyeron en el estudio de casos y controles anidados a todos los sujetos elegibles pertenecientes a la cohorte PAQUID. (Ver figura 1)

Definición y medida de la exposición

La información sobre el uso de fármacos se obtuvo mediante el empleo de un cuestionario estandarizado, además se interrogo al participante y a su cuidador usual sobre el uso regular de cualquier fármaco en las dos semanas previas,  esta  información fue posteriormente validad por el entrevistador tras inspección de “el paquete de medicinas del sujeto”.  El neuropsicólogo que realizó las entrevistas cara a cara desconocía la hipótesis de este estudio.  Los sujetos fueron clasificados como “expuestos” o “no expuestos” a benzodiazepinas según el resultado de la entrevista a T5. El grupo expuesto está  formado por sujetos que declararon que no habían utilizado benzodiazepinas a T0 y T3, pero si a  T5, de modo que se hicieron nuevos usuarios entre T3 y T5. En el análisis principal no se consideró el uso posterior de benzodiazepinas cuando se estimo la asociación entre uso de benzodiazepinas y aparición de demencia. Los sujetos que negaron el  uso de benzodiazepinas a T0, T3 y T5 constituyen el grupo control.

Se han tenido en consideración  las benzodiazepinas y fármacos similares disponibles en Francia entre 1988 y 2006 (alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, clotiazepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, loflazepato, loprazolam, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, prazepam, oxazepam, temazepam, tetrazepam, tofizopam, triazolam, zolpidem, y zopiclona).

Definición y medición de resultados

En cada visita de seguimiento, en neuropsicólogo evaluó sistemáticamente la presencia de demencia según es definida en el DSM-III-R; los casos sospechosos se examinaron posteriormente por un neurólogo para confirmar el diagnóstico. Nuestra variable resultado fue demencia confirmada por u neurólogo. Como las visitas de seguimiento se efectuaron a intervalos de 2 a 3 años, se asigno el punto medio del intervalo entre dos visitas como la fecha índice para la demencia. De determinaron los casos incidentes de demencia  utilizando información de la visita correspondiente al 8º año de seguimiento (T8), indicando             cualquier nueva ocurrencia de demencia después de la línea base (T5).

Covariantes
Además de la edad y el sexo, que son factores de riesgo tanto para el uso de benzodiazepinas como para demencia, las covariantes utilizadas para el ajuste basal (T5) incluyeron factores considerados asociados tanto con el uso de benzodiazepinas como con el riesgo de demencia: nivel educativo (duración de la escolarización 7 años, vs <7 a="a" span="span">ños), estado marital (soltero o  no), consumo de vino (consumo regular vs abstemio), existencia de diabetes mellitus o presión arterial elevada (definidos según el paciente consuma medicamentos antidiabéticos o antihipertensivos en la línea basal del estudio (T5), uso de statinas, de inhibidores de la agregación plaquetaria, o anticoagulantes orales, y declive cognitivo.  Se utilizaron tres pruebas diferentes para el deterioro cognitivo, el examen mini-mental, la prueba de retención visual de Benton y el conjunto de pruebas de Isaac. Para los tres, se considero la diferencia entre la puntuación obtenida a T3 y a T0 (inclusión en el estudio PAQUID) como variable cuantitativa. Los síntomas depresivos se evaluaron utilizando la escala de depresión del Centro para Estudios Epidemiológicos, categorizada conforme a los umbrales validados para la población francesa, con un punto de corte de 17 para hombres y 23 para mujeres, para definir la presencia de síntomas depresivos significativos.

Análisis estadístico
Cohorte, análisis principal

Se compararon las características de los nuevos usuarios de benzodiazepinas con las de los que no las usaron, empleando la frecuencia absoluta y porcentaje par alas variables cualitativas y la mediana y el rango intercuartílico para las variables cuantitativas. Se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier  y las pruebas log-rank para los análisis univariantes de supervivencia libre de demencia en los grupos expuestos y no-expuestos, Se utilizo el modelo multivariante para riesgo proporcional de Cox  ajustado para evaluar la asociación entre el nuevo uso (inicio entre T3 y T5) de benzodiazepinas  y riesgo de demencia incidente, ajustado para potenciales factores de confusión. La variable dependiente fue la ocurrencia de demencia incidente (nuevos casos de demencia).  El modelo se ajusto para los siguientes potenciales factores de confusión (covariantes): edad, sexo, nivel educativo, estado marital,  consumo regular de vino, cambio en el examen minimental entre T0 y T3, y uso de agentes antidiabéticos, antihipertensivos, statinas y antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes orales. Como se piensa que los síntomas depresivos pueden potencialmente ser síntomas prodrómicos de demencia, no se consideraron los síntomas depresivos como un potencial factor de confusión en el estudio. Sin embargo, se incluyó información sobre la presencia de síntomas depresivos en un análisis de sensibilidad debido a que la depresión también se ha descrito como un factor de riesgo de demencia. Se calculó el valor persona-tiempo entre la fecha de la visita de seguimiento al 5º año en PAQUID (momento basal en el estudio que nos ocupa)  y la fecha estimada de demencia, muerte, o pérdida de seguimiento o hasta la fecha en que se cumpliera la visita de los 20 años de seguimiento, de ellas la que ocurriera antes. Se verifico la suposición de proporcionalidad en el modelo Cox evaluando los residuos Cox-Snell  y no se encontró violación de esta suposición. Se evaluó si la asociación entre uso de benzodiazepinas y demencia se modificaba por la edad (80-84 o 85 v 79 70-años), sexo, duración de la escolarización (7 v <7 a="a" span="span">ños). Para examinar la significación estadística de la modificación del efecto, se utilizó la prueba de cociente de probabilidades que contrastan el modelo principal con un modelo que incluye términos de interacción apropiados. 

Cohorte, análisis secundario

Para tener en consideración la potencial variabilidad temporal en la asociación entre uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia, en un segundo análisis, se  consideraron nuevas cohortes de usuarios de benzodiazepinas entre la línea basal de este estudio (T5) y los siguientes 15 a los de seguimiento (PAQYUID T8 a T20). Se eligió esta aproximación al considerar que el modelo de Cox actualiza la información sobre la exposición podría no permitir una estructura correcta para la inferencia causal. En el momento basal y a cada uno de los cuatro momentos  de seguimiento (T8, T10, T13; T15), se crearon cohortes de nuevos usuarios (participantes que informaron uso de benzodiazepinas por primera vez en estas específicas visitas de seguimiento) y se siguió a cada cohorte hasta que sucedía un evento censurador  o hasta el final del estudio, según lo que ocurriera antes. Entonces se evaluó la asociación de cada una de estas cohortes con el riesgo de demencia subsecuente comparada con los participantes que no comenzaron a usar benzodiazepinas en un punto del tiempo dado, ajustando para los factores de confusión mencionados anteriormente incluyendo información sobre síntomas depresivos. La información sobre los factores de confusión fue actualizada  en los respectivos momentos de seguimiento. Finalmente, se agruparon las cinco cohortes utilizando un modelo de efecto fijo.

Análisis de casos y controles anidados

Los participantes que continuaban en seguimiento a T8, sin demencia antes de esta fecha y con una fecha exacta de diagnóstico de demencia, fueron elegibles para el análisis de casos y controles anidados en la cohorte PAQUID. Se definieron los casos como los participantes con un diagnóstico incidente de demencia de T8 en adelante, como en el estudio de cohortes. Se consideraron todos los participantes sin un diagnóstico de demencia en el momento en que un caso era diagnosticado (fecha índice) como controles. Entre estos, se seleccionaron de forma aleatorizada hasta cuatro controles y se emparejaron con cada caso por edad (±2 años) y sexo. Los participantes podrían ser utilizados como controles para casos y posteriormente como casos si presentaran un diagnóstico incidente de demencia (muestreo de densidad de incidencia).

Para el estudio de casos y controles anidado, no se excluyó ningún caso prevalente de exposición. Primero se clasificaron a los participantes como usuarios (si declaró al menos un uso de benzodiazepinas antes de la fecha índice) y no usuarios (declararon no haber utilizado benzodiazepinas antes de la fecha índice). Entre los usuarios, se identificaron los usuarios recientes (informaron uso en la visita de seguimiento precedente a la fecha índice, pero nunca antes) y usuarios anteriores (informaron del uso al menos tres visitas previas a la fecha índice o anteriormente).

Se utilizó la regresión logística condicional para evaluar la asociación entre uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia. Se construyeron dos series de modelos, cada uno considerando una de las definiciones de exposición a benzodiazepinas. Los análisis utilizaron ajustes similares a los utilizados para el análisis de la cohorte principal, incluyendo síntomas depresivos, Los modelos que no incluían información sobre síntomas depresivos mostraron asociaciones similares. Las potenciales variables de confusión se midieron en tres puntos de seguimiento (siete u ocho años) antes de la fecha índice.   

Para todos los análisis se utilizó el paquete estadístico SAS (SAS 9.3 para Windows). Todos los valores de P indicados son a dos colas, y se consideraron estadísticamente significativos cuando p<0 o:p="o:p">

Resultados

Análisis de cohortes

Población

De los 3777 participantes en el estudio PAQUID, 2084 continuaban en seguimiento activo en la visita a los 5 años (T5, línea base para el estudio que nos ocupa).  Se excluyeron 154 participantes con demencia prevalente en la vista de seguimiento al 5º año, 735 participantes con una historia de uso de benzodiazepinas o uso prevalente, y 132 con información incompleta o cuestionable sobre la historia de uso de benzodiazepinas. La muestra por tanto incluyo 1063 participantes libres de demencia en el momento T5 y si uso prevalente de benzodiazepinas hasta T3 (ver figura 2).  Entre los 1063 participantes elegibles, (8,9%) informaron del consume de benzodiazepinas en la línea basal (T5), indicando nuevos usuarios entre T3 y T5.  La tabla 1 indica las características de los sujetos participantes en el análisis según su consumo de benzodiazepinas. En comparación con los no usuarios (n=968), los nuevos usuarios (n=95) tenían mayor probabilidad de presentaron menor tiempo de escolarización (66% v 77% con duración de la escolarización 7 años), ser soltero o viudos (52% v 41%), tener más síntomas depresivos significativos (16% v 4%), utilizar  antihipertensivos (74% v 58%), y utilizar antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes orales (15% v 6%) y consumir  vinos menos regularmente (63% v 73%). No se observaron diferencias entre los nuevos usuarios de benzodiazepinas y los no usuarios en términos de edad, sexo, diabetes mellitus, uso de statinas y evolución de la función cognitiva entre la inclusión en el estudio PAQUID (T0) y la visita de seguimiento al tercer año (T3).








Análisis principal

Durante los 15 años de seguimiento (mediana 6,2; rango intercuartílico 2,6-12,3 años), se confirmaron  253 (23,8%) casos de demencia 30 (32%) en los usuarios de benzodiazepinas y 223 (23,0%) en no usuarios. Comparados con no usuarios, los nuevos usuarios de benzodiazepinas entre T3 y T5 se asociaron con menor  supervivencia libre de demencia en la población estudiada (análisis crudo de supervivencia, log-rank test p=0,03) (ver figura 3). La tasa de incidencia de demencia durante los 15 años de seguimiento fue 4,8 por100 personas año en el grupo expuesto comparada con 3,2 x 100personas-año en el grupo no expuesto. En comparación con los participantes que en la línea base  informaron que no utilizaban benzodiazepinas (n=968), los que comenzaron a utilizar benzodiazepinas entre T3 y T5 (n=95) se asociaron con un riesgo incrementado de demencia (cociente de riesgo 1,60; CI95%: 1,08-2,38), después de ajustar para potenciales factores de confusión. Cuando posteriormente se realizo el ajuste para síntomas depresivos, el resultado no cambio (cociente de riesgo 1,62; IC95% 1,08-2,43) (ver tabla 2). El uso de las pruebas  de  Isaac o de Benton en lugar del examen-minimental condujo a resultados similares (cocientes de riesgo 1.67 y 1.68). De los 1063 participantes incluidos, 57 (5%) tenían valores perdidos para al menos una de las 10 variables utilizadas para el ajuste en el análisis principal 8 (8%) en el grupo expuesto y 49 (5%) en el grupo no expuesto (p=0,17). No se encontró ningún efecto de modificación significativa de la asociación entre iniciar tratamiento con benzodiazepinas y demencia incidente por edad (p para la interacción =0,10), sexo (p para la interacción = 0,23), o duración de la escolarización (p para interacción =0,43).

Análisis secundario

En el análisis secundario, se crearon las  cohortes de nuevos usuarios y no usuario basales (T5) y los puntos temporales de seguimiento T8, T10, T13 y T15. Esto añadió un total de 116 nuevos usuarios durante el seguimiento a los 95 nuevos usuarios basales. Se estimó la asociación agregada  entre nuevos usuarios de benzodiazepinas y riesgo de demencia incidente  a través de las cinco cohortes (basal y 4 cohortes de seguimiento) utilizando un modelo de efecto fijo. El cociente de riesgo agregado multivariante ajustado de demencia fue 1,40 (1,06-1,85). El control adicional de los síntomas de depresión no alteró los resultados (cociente de riesgo 1,46; 1,10 a 1,94) (figura 4).

Análisis de casos y controles anidados

Para el análisis de caso-control anidado, fueron elegibles 1633 pacientes que continuaban en seguimiento a T8 (figura  5).  Se identificaron 467 casos de demencia y 1810 controles para el análisis de casos y controles anidados  (que no excluye los usuarios prevalentes a T0 o T3, a diferencia del análisis de cohortes). La tabla 3 muestra las características de los casos y de los controles. Los que utilizaron alguna vez benzodiazepinas tuvieron un riesgo incrementado de demencia (cociente de apuestas ajustado 1,55 1,24  a 1,95). Se encontró una asociación similar en los usuarios anteriores (cociente de apuestas ajustado 1,56 1,23 a 1,98) y usuarios recientes (cociente de apuestas ajustado  1,48 0,83-2,63), pero el resultado fue solo significativo para usuarios anteriores (tabla 4).

Discusión

En este estudio amplio y prospectivo basado en la población anciana que estaba libre de demencia y no utilizaban benzodiazepinas durante al menos  tres años de seguimiento, los nuevos usuarios de benzodiazepinas se asoció con un incremento significativo de aproximadamente el 50% de incremento de riesgo de demencia. Este resultado se ha  mantenido estable después de ajustar para potenciales factores de confusión, incluyendo declive cognitivo anterior al inicio  del uso de benzodiazepinas y presencia de síntomas de depresión clínicamente significativos. También se mantiene robusto cuando mezclamos cinco cohortes de nuevos usuarios de benzodiazepinas a lo largo de los 15 años del periodo de seguimiento y en un estudio de caso-control anidado complementario

Comparación con otros estudios

Los hallazgos de este estudio son consistentes con tres estudios previos de casos y controles, que también mostraron un riesgo aumentado de demencia entre usuarios de benzodiazepinas. Dos de ellos se realizaron en Taiwan usando datos de seguros de salud de 45 años o más, y encontraron un  aumento del riesgo de demencia en usuarios crónicos (>6 meses) (cociente de apuestas ajustado 1,24; 1,01 a 1,53) y usuarios actuales (cociente de apuestas ajustado 2,71, 2,46-2,99). Un estudio de casos y controles anidados, entre franceses de edad de 65 años o más, mostró un aumento del riesgo de demencia en usuarios anteriores (cociente de apuestas ajustado 2,3; 1,2-4,5). Sin embargo, la duración máxima de seguimiento en estos estudios fue de 8 años, surgiendo la preocupación de que síntomas pródromos de demencia podrían haber influido en el uso de benzodiazepinas. Los resultados del estudio prospectivos de la cohorte Caerphillly, de hasta 22 años de seguimiento, mostró un incremento del riesgo de demencia en gente que alguna vez habían utilizado benzodiazepinas (cociente de apuesta ajustado: 2,94; 1,16-,46). El resultado de este estudio también sugiere que el potencial exceso de riesgo de demencia asociado con benzodiazepinas puede aplicarse a la población con bajo consumo de benzodiazepinas. Sin embargo, los usuarios de benzodiazepinas no pudieron clasificarse como nuevos, o anteriores, y  el tamaño de la muestra fue demasiado pequeño como para permitir análisis de subgrupos significativos (por ejemplo, entre los 93 con demencia, 12 participantes habían sido expuestos durante años).

En contraste con estos resultados, dos estudios no encontraron incremento del riesgo de demencia entre personas ancianas que utilizaban benzodiazepinas. El resultado de un estudio (casos y controles), sin embargo, mostro una estimación del efecto similar de el presente estudio, pero sin alcanzar significación estadística (cociente de apuestas ajustado 1,5; 0,6 a 3,4),  probablemente debido al pequeño tamaño muestral. El otro estudio /cohorte), sugirió un efecto benéfico del uso de benzodiazepinas sobre la demencia (cociente de apuestas no ajustado 0,34), pero consideró a los usuarios anteriores como miembros del grupo de referencia, lo que podría haber sesgado el resultado. Una comparación más detallada de los estudios que han explorado la potencial asociación entre uso de benzodiazepinas y riesgo de demencia ser resumen el la tabla suplementaria (web-extra).

El presente estudio incluyo un número de participantes marcadamente superior que los estudios previos a largo plazo sobre el problema. Y ha incorporado un tiempo de recorrido previo de al menos tres años que permita el ajuste por factores asociados con el inicio de uso de benzodiazepinas y por tanto, reduciendo la posibilidad de una causalidad reversa, en este sentido, un exceso de riesgo observado  durante la fase temprana de la exposición seria congruente con un sesgo de causalidad reversa., lo que no seria el caso si el riesgo apareciera mucho después del inicio de la exposición. Las benzodiazepinas también podrían ser vistas como un marcador temprano del riesgo de demencia que podría resaltar un grupo de pacientes con riesgo especial, pero sin jugar ningún papel etiológico en la ocurrencia de la enfermedad. Por ejemplo, ansiedad persistente en la mediana edad ha mostrado estar asociada con mayor riesgo de demencia en gente mayor. Por tanto, el uso de benzodiazepinas puede ser un marcador de este escenario y podría ayudar a identificar gente con un riesgo aumentado de,  y no de la vía causal que conduce a, demencia. No obstante, en este estudio, dos observaciones argumentan contra esta hipótesis: la fuerza de la asociación no aumenta a  través de las cinco cohortes de nuevos usuarios (como podría esperarse en caso de una causalidad reversa, en tanto que el tiempo desde el uso de benzodiazepinas hasta el desarrollo de demencia es corto), y la asociación entre nuevo usuario de benzodiazepinas y demencia incrementa después de aproximadamente siete años de seguimiento (figura 3). No obstante, la causalidad reversa no puede descartarse completamente como una explicación alternativa a los hallazgos de este estudio.

Fortalezas y limitaciones

Este estudio tiene varias fortalezas. Primero, se basa en un largo periodo de seguimiento que permite evaluar efectos demorados de la exposición a benzodiazepinas, lo que no fue posible en estudios previos (excepto uno). En segundo lugar, se define la demencia incidente aplicado criterios validados (DSM-III-R) confirmados por un neurólogo experimentado que fue ciego a la hipótesis del estudio. Tercero, entrevistadores entrenados recogieron y validaron los datos sobre exposición a medicamentos mediante la inspección visual de los medicamentos de los pacientes. Cuarto, la restricción del análisis a nuevos usuarios de benzodiazepinas después de al menos tres años de periodo de recorrido previo de tres años permitió el ajuste a factores fuertemente asociados al inicio del uso de benzodiazepinas- Finalmente. El estudio también se realizó sobre una amplía cohorte representativa de ancianos participantes, con ajustes sobre un amplio número de factores de confusión  de la asociación uso de benzodiazepinas-demencia

Este estudio también tiene varias limitaciones. ,

Este estudio también tiene limitaciones. Primera, hay un número limitado de nuevos usuarios en la línea basal (n=96), lo que limita el poder para el análisis de subgrupos e impidiendo la posibilidad de evaluar benzodiazepinas específicas, Sin embargo, la bibliografía no contiene sugerencias de que benzodiazepinas especificas tengan un efecto diferencial sobre la cognición o demencia. Segundo, no se pudo realizar un ajuste por separado para ansiedad y problemas de sueño, ambos considerados como pródromos de demencia, consecuencia de la falta de medidas específicas de estos síntomas en el programa PAQUID.

Sin embargo, la escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos incluye estos ítems en la computación de su puntación global, e introduciendo tres puntuaciones separadas en el modelo había dado lugar a preocupaciones sobre colinearidad, ya que los síntomas depresivos están frecuentemente asociados con problemas de sueño y ansiedad, especialmente en ancianos. Finalmente, las personas que han perdido información sobre el uso de benzodiazepinas durante el periodo de rodaje entre el tercer y quinto año de este estudio, no fueron incluidos, ya que no se podía determinar el estado de la exposición. En la medida que estos datos perdidos pudieran estar relacionados con seguimiento deficiente, lo que se ha relacionado con un mayor riesgo subsecuente  de demencia, se podría haber cometido un potencial riesgo de selección. Sin embargo, estos participantes inelegibles tenían menor novel de escolarización y era más probable que vivieran solos, dos factores que se sabe que están asociados con mayor riesgo tanto de uso de benzodiazepinas como de  incidencia de demencia. Por tanto un potencial sesgo de selección por la exclusión de las personas que omitieron información sobre la exposición antes de la fecha índice debería tender a decrecer la fuerza de la asociación. La disparidad en la incidencia de demencia a lo largo de ventanas de tiempo comparables fue similar a la vista en los participantes incluidos.

Implicaciones para la práctica clínica y la salud pública

Las benzodiazepinas siguen siendo útiles para el tratamiento de la ansiedad aguda y del insomnio transitorio, Sin embargo, una evidencia creciente muestra que su uso puede inducir resultados adversos, principalmente en personas ancianas, tales como caídas graves y fracturas relacionadas con caídas.  Los datos de este estudio se añaden a la evidencia acumulada de que el uso de benzodiazepinas se asocia con un incremento del riesgo de demencia, el cual, dado el elevado y frecuentemente crónico consumo de estos fármacos en muchos países, podría constituir un sustancial preocupación de salud pública.  Por tanto, los médicos deberían evaluar cuidadosamente los beneficios esperados del uso de benzodiazepinas a la luz de estos efectos adversos y, siempre que sea posible limitar la prescripción a una pocas semanas como se recomienda en las guías de buena práctica. En particular el uso crónico incontrolado de benzodiazepinas en ancianos debe ser desaconsejado y combatido.

Preguntas pendientes y futuras investigaciones

Futuras investigaciones deberían explorar si el uso de benzodiazepinas a largo plazo en gente menor de 65 años se asocia también con un riesgo aumentado de demencia, y deben estudiarse las posibles correlaciones entre dosis o dosis acumulada a lo largo de la exposición y demencia.

Conclusión

Los hallazgos de este amplio estudio prospectivo basado en la población muestra que el nuevo uso de benzodiazepinas se asocia con un incremento de aproximadamente el 50% en el riesgo de demencia. Los resultados permanecen robustos después de controlar por potenciales factores de confusión, en el análisis combinado a través del tiempo de seguimiento y en el estudio de casos y controles anidados. Considerando la extensión con que las benzodiazepinas se prescriben en la actualidad, los médicos y las agencias reguladores deberían considerar aumentar los datos de potenciales efectos adversos de esta clase de fármacos en la población general.













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