Razones para no incluir paliperidona en el formulario del Hospital.

Invega (paliperidona) al ser una forma OROS, no es fraccionable, no se puede triturar ni masticar. Hacerlo supone incrementar la biodisponibilidad hasta el 100% (cuadruplica o duplica, y además en forma de pico)- esta es la biodisponibilidad cuando se administra en forma de liberación inmediata, con el correspondiente riesgo de efectos adversos. Además la influencia importante del momento de la toma en relación con la ingesta de alimentos, y de la composición de la comida, que puede llegar a duplicar la biodisponibilidad, pasando del 23-33% (ayunas) al 50-60% (con alimentos), supone también una desventaja una fuente de gran variabilidad en la respuesta.

Paliperidona no está autorizada en demencias, ni en pediatría, si lo está risperidona (demencias, agresividad en niños >5años, adolescentes con retraso mental). Paliperidona tampoco está autorizada en episodio maniaco del trastorno bipolar (risperidona si)
La información de los párrafos precedentes procede de la ficha técnica de paliperidna oral, accesible en http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000746/WC500034925.pdf
Y de risperidona, accesible en:
https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=62803&formato=pdf&formulario=FICHAS

El laboratorio emplea como promoción la siguiente frase: “La evaluación económica de los tratamientos para la esquizofrenia realizada recientemente por el NICE ha demostrado que INVEGA es el antipsicótico más coste-efectivo después de zotiepina (fármaco no disponible en España). Lo que en realidad dice la evaluación NICE sobre coste efectividad de las intervenciones farmacológicas es (ver último párrafo pg 241 del informe citado): “los resultado se caracterizaron por una elevada incertidumbre, y el análisis probabilístico mostró que ninguna medicación antipsicótica puede ser considerada claramente coste-efectiva en comparación con las otras opciones incluidas en la evaluación. …… Además, los datos clínicos para zotiepina en el área de prevención de recaídas (al igual que para paliperidona y aripiprazol) proceden de un único ensayo clínico controlado con placebo. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11786/43607/43607.pdf

La promoción también dice que paliperidona mejoraría el cumplimiento, pero no aporta ningún dato al respecto. Pero se sabe que el riesgo de abandono del tratamiento con risperidona se asoció con las concentraciones plasmáticas de paliperidona, tanto en jóvenes como en ancianos.
1. Wessels AM, Pollock BG, Anyama NG, Schneider LS, Lieberman JA, Marder SR, Bies RR Association of 9-hydroxy risperidone concentrations with risk of switching or discontinuation in the clinical antipsychotic trial of intervention effectiveness-Alzheimer's disease trial. J Clin Psychopharmacol. 2010 Dec;30(6):683-7
2. Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, Bosker F, Bruggeman R, van den Bosch RJ. Predominant Role of the 9-Hydroxy Metabolite of Risperidone in Elevating Blood Prolactin Levels. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1010–2.
3. Melkersson KI. Prolactin elevation of the antipsychotic risperidona is predominantly related to its 9-hydroxy metabolite. Hum Psychopharmacol. 2006; 21: 529-32.
4. Troost PW, Lahuis BE, Hermans MH, Buitelaar JK, van Engeland H, Scahill L, et al. Prolactin release in children treated with risperidone: impact and role of CYP2D6 metabolism. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:52-7.

La paliperidona, por este motivo, no puede administrarse, a pesar de tener una t1/2 larga, (21-26h) en formas farmacéuticas convencionales, y es necesaria una forma de liberación sostenida para evitar los picos plasmático. No hay ningún trabajo que avale tal afirmación, ni siquiera se ha estudiado. No lo hemos encontrado tras una búsqueda exhaustiva.

La supuesta superioridad de paliperidona es solo una frase promocional. Se sabe que paliperidona es mejor que placebo, pero nada más. Los estudios muestran que paliperidona es mejor que placebo en aquellos pacientes en fase aguda y también en prevención de recaídas. Una revisión Cochrane sobre el lugar de paliperidona en el tratamiento de la esquizofrenia concluye: “En estudios a corto plazo, paliperidona es un antipsicótico más eficaz que placebo. Hemos encontrado que sus efectos adversos son similares a los del compuesto de procedencia risperidona, paliperidona causa alteraciones del movimiento, aumento de peso, y taquicardia con más frecuencia que placebo. Además, paliperidona se asocia con un sustancial incremento en la prolactina sérica, lo que puede asociarse con disfunción sexual, pero en los ensayos clínicos no se informa a cerca de los efectos de paliperidona sobre la función sexual. A dosis mayores de 3mg (es decir de 6 ó más miligramos/día) paliperidona oral presenta una eficacia comparable a 10mg/día de olanzapina”. Y termina con la frase “En relación con la comparación critica ente paliperidona oral y risperidona, no hay información disponible que nos permita determinar si hay ventajas o desventajas respecto al bien conocido producto padre”.
Nussbaum A, Stroup TS. Paliperidona for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 2008 Apr 16; (2): CD006369 http://www.bibliotecacochrane.com/BCPGetDocument.asp?SessionID=%201867750&DocumentID=CD006369

Ni una sola cita de las aportadas en la promoción contradice estas afirmaciones. Solo hay un estudio comparativo con otro AP, con quetiapina, pero en este hay algunos sesgos. No está claro que el ciego sea real, aunque se encapsulan los medicamentos, la frecuencia de tomas es desigual, por tanto es escape del ciego está garantizado. El ensayo está patrocinado por la Janssen.
Canuso CM, Dirks B, Carothers J, Kosik-Gonzalez C, Bossie CY, Zhu Y, Damaraju CV, Kaali AH, Mahmoud R. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbaced schizophrenia. Am J Psychiatry, 2009; 166:691-701.

Otro estudio, en el que se recogen los efectos adversos de olanzapina y paliperidona, citado en la promoción, la comparación de los efectos adversos es de antes y después para cada fármaco, no de un fármaco contra el otro, lo cual resulta inadecuado para sacar conclusiones respecto a la posición relativa de un fármaco respeto del otro.
(Schreiner y cols, 15º WWP, Barcelona 2009)

Las posologías de los fármacos alternativos presentadas como usuales y empleadas en los cálculos farmacoeconómicos de la promoción. (120mg para ziprasidona y 15mg para olanzapina) no se compadecen con las dosis usuales empleadas en clínica y equipotentes a 6mg de paliperidona. Las medianas de dosis diarias empleadas en la práctica clínica mundial en la indicación principal (esquizofrenia) y para uso a largo plazo (DDD), y por tanto las adecuadas para comparación son: paliperidona 6mg, risperidona 5mg, ziprasidona 80 mg, quetiapina 400mg, olanzapina 10mg, aripiprazol 15mg.
Fuente http://www.whocc.no

Además del sesgo de dosis, hay un sesgo de precios, ya que la aparición de genéricos de olanzapina ha modificado el panorama. Utilizando la misma fuente de precios que se cita en la solicitud, http://nomenclator.org/; pero a fecha actual y empelando las dosis adecuadas a comparar (DDD). El precio de una DDD, es
paliperidona: 140,7/28 = 5,02€
aripiprazol 140,93/28=5,02€
ziprasidona 203,58/56= 3,63€
quetiapina (precio de referencia, puede ser menor) 93,61/30= 3,12€
olanzapina (precio de referencia, puede ser menor): 173,74/56= 3,10€
amisulpride (precio de referencia, puede ser menor): 67,5/30=2,24€
risperidona (precio de referencia, puede ser menor): 90/60=1,60€

En conclusión, paliperiodona no ha mostrada ventaja alguna sobre los antipsicóticos actualmente disponibles, en especial sobre risperidona, fármaco al que pretende sustituir. Esta sustitución, sin ventajas demostradas y con algunas desventajas evidentes, con aumento evidente del gasto.


Fdo: Emilio Pol Yanguas
(Especialista en Farmacia de Hospital, Doctor en Farmacia, Magister en Medicina Humanitaria)
16/05/2011

¿Es topiramato un adyuvante eficaz en el tratamiento con clozapina de pacientes con esquizofrenia resistente?

Base teórica 1, 2, 3

Una de las teorías que se han propuesto sobre los neurotransmisores involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia es la hiperfunción glutamatérgica. Estudios postmortem han revelado una mayor unión de glutamina a los receptores [3H]-kainato y D-[3H]-aspartato en el córtex frontal y [3H]-MK801 en el putamen de los pacientes, así como una disminución de la expresión del ARNm de los receptores NMDA en la corteza. Otro argumento que apoya la hipótesis glutamatérgica es la inducción de síntomas positivos y negativos por agonistas glutamatérgicos como feniciclina y ketamina (receptores NMDA, AMPA y kainato).

Topiramato es un fármaco antiepiléptico cuyo mecanismo de acción podría involucrar los siguientes procesos:
-Bloqueo de los canales de sodio reduciendo la frecuencia de generación de potenciales de acción en neuronas sometidas a despolarización sostenida.
-Facilita la acción del GABA al incrementar la frecuencia de activación de los receptores GABAA.
-Antagoniza débilmente la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato, sin afectar al receptor NMDA.
Este último mecanismo es el que justifica la presunta utilidad de este anticonvulsivante en la esquizofrenia, según la hipótesis glutamatérgica. Además parece mejorar la hipofunción del receptor NMDA, que podría jugar un papel importante en la esquizofrenia.

Sobre la función cognitiva el uso de topiramato está asociado a una disminución de la concentración y memoria, razonamiento retardado, dificultad en el discurso, etc.




Ensayos clínicos con topiramato como agente potenciador en la esquizofrenia

1. Afshar H, Roohafza H, Mousavi G, Toghianifar N, Sadeghi m, Talaei, M. Topiramate add-on treatment in schizophrenia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Psychopharmacology. 2009. 23: 157-162 3

Objetivo del EC: Evaluar la eficacia del topiramato como adyuvante en la terapia de la esquizofrenia midiendo las diferencias en la escala PANSS al principio y al final del estudio. Como objetivos secundarios: evaluar las diferencias en la escala PANSS para síntomas positivos, negativos y psicopatología general.

Métodos:

-Diseño: Estudio aleatorizado (utilizando un generador de números de software), doble ciego, controlado con placebo.
El doble ciego se realiza con topiramato y placebo de igual apariencia, además realizando el incremento de dosis de forma paralela. Además el investigador que designó a los pacientes a uno u otro grupo de tratamiento no tenía ningún papel en el plan de tratamientos ni en rellenar cuestionarios y el psiquiatra responsable del tratamiento de los pacientes y de rellenar la escala PANSS no fue informado de la medicación que llevaban (topiramato o placebo)

-Sujetos:

Criterios de inclusión: enfermos esquizofrénicos (según DSM IV-TR) entre 18-45 años con una respuesta pobre a pesar del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos, bajo tratamiento con clozapina con el máximo rango de dosis tolerable (>100mg/día) durante los dos meses previos al ensayo.
Los criterios de exclusión incluían otros desórdenes psicóticos, medicación concomitante como estabilizadores del humor u otros antipsicóticos, condición médica crónica (enfermedad renal, etc.) u otros eventos adversos graves.
Se incluyeron 36 pacientes de ambos sexos, de los cuales 4 abandonaron el estudio antes de la aleatorización por falta de voluntad o dolencia física.
La información base incluye signos vitales, altura, peso, fumador/no fumador, características demográficas, historia psiquiátrica y de medicación, eventos adversos sufridos, datos de laboratorio, etc.

Un grupo de pacientes tomaron clozapina+topiramato (n=16) y al otro grupo se le administró clozapina+placebo (n=16).
La dosis de topiramato comenzaba con 25mg dos veces al día y fue incrementándose con 25mg/día cada 3-4 días hasta la máxima dosis de 300mg/día.
Como adyuvante se permitió lorazepam (máximo 4mg/día).

La eficacia del tratamiento se evaluó mediante la escala PANSS, los días 0, 28 y 56.

Cálculo tamaño muestral: No se especifica.

Análisis estadístico:

La comparación de la información base (edad, sexo, nº hospitalizaciones, etc.) se realiza mediante t-Student y para comparar sexo y estado fumador la Chi2.
Se utilizó un análisis de modelo lineal (GLM) para medidas repetidas para evaluar ambos grupos entre ellos y sus diferencias en la PANSS.
Se utilizó para el análisis el SPSS, considerando un p-valor significativamente estadístico de <0.05.

Resultados:

32 pacientes con esquizofrenia (20 hombres y 12mujeres) con una media de edad de 37.9años y de enfermedad de 18 años, se aleatorizaron para asignarlos a uno u otro tratamiento.

No hubo diferencias entre los grupos con respecto a edad, sexo, edad y primera hospitalización por problema psiquiátrico, nº hospitalizaciones, estado fumador e IMC. Tampoco hubo diferencias en la información de referencia con respecto a los síntomas positivos, negativos, psicopatología general y PANSS total.

Tres o cuatro pacientes en ambos grupos de tratamiento necesitaron terapia adyuvante.

Se encontró que los pacientes que tomaban topiramato tenían mayor puntuación total de PANSS excepto en síntomas positivos (P<0.01). En el análisis bivariante de la PANSS se vio que el día 28 la psicopatología general fue significativamente diferente en ambos grupos (P <0.05). El día 56 los síntomas positivos, negativos, psicopatología y puntuación PANSS total se mostró significativamente más baja en el grupo del topiramato. Cambio en la PANSS a las 8 semanas (día 56): grupo placebo -1,31±11,13; grupo topiramato: -20,00±11,96 (p<0,001).

Con respecto al IMC (Índice Masa Corporal) no se vieron diferencias significativas entre los grupo. Los eventos adversos como retraso psicomotor, pérdida de peso, babeo y parestesias fueron más prevalentes en el grupo del topiramato. Estos eventos, excepto el babeo, no estaban presentes al inicio del estudio. Temblor, falta de apetito, estreñimiento, discinesia, incontinencia urinaria, sedación y aumento de peso estaban presentes en ambos grupos.

Discusión de los autores:
Este estudio demuestra la superioridad del topiramato frente al placebo en la mejora de los síntomas positivos, negativos y psicopatología general en la esquizofrenia durante un seguimiento de 8 semanas. Además la reducción de la escala PANSS fue clínicamente significativa en los pacientes que recibían topiramato. Como hemos visto, hay eventos adversos mayores en el grupo de topiramato, que ya se conocían de otros estudios previos. Muchas veces se administra topiramato como adyuvante por la pérdida de peso que provoca, ya que los antipsicóticos provocan aumento de peso, pero en este caso no hubo una pérdida significativa. Las limitaciones de este estudio incluyen un pequeño número de pacientes y corta duración. Los resultados de este estudio refuerzan la necesidad de terapia adyuvante para maximizar la eficacia de los tratamientos antipsicóticos. Topiramato con dosis máxima de 300mg/día añadido a clozapina puede ser efectivo en el tratamiento del control de los síntomas de la esquizofrenia, considerando estos efectos como síntomas negativos y para controlar la ganancia de peso asociada a antipsicóticos.


Críticas:

-No se indica cómo realiza el cálculo de tamaño muestral, dato muy importante para conseguir unos datos fiables. Calculamos el tamaño muestral que se necesitaría en este estudio con el programa ENE 2.0. Para conseguir una potencia del 90% para detectar diferencias en el contraste de la hipótesis nula mediante una prueba T-Student bilateral para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 1%, y asumiendo que la media del grupo placebo es de -1.31 unidades, la media del grupo topiramato es de -20 unidades y la desviación típica de ambos grupos es de 11.96, será necesario incluir 14 pacientes en cada grupo, por lo tanto tienen un adecuado tamaño de muestra.
-La aleatorización es realizada por un facultativo del mismo servicio, lo cual puede producir sutiles escapes del ciego.
-La información sobre efectos adversos es deficiente, los cuales pueden ser muy graves e incapacitantes. No se tienen en cuenta cuando se valora la utilidad del medicamento. La pérdida de peso en el grupo de topiramato fue más frecuente, sin embargo la variación del IMC medio de los grupos no fue significativa. Otros efectos secundarios como enlentecimiento psicomotor y parestesia fueron significativamente más frecuentes en el grupo de topiramato. El babeo ya estaba presente antes de empezar el estudio pero se dieron más casos en el grupo de topiramato durante éste.
-En el estudio se realizan comparaciones múltiples, lo cual hace necesaria la corrección de Bonferroni, aunque no se hace. Si se aplicara dicha corrección el p-valor sería <0.005 (0.05/12), entonces no habría diferencias significativas entre grupos.
-No es un estudio independiente, pues colabora una industria farmacéutica.



2. Muscatello MRA, Bruno A, Pandolfo G, Micó U, Bellinghieri PM, Scimeca G, Cacciola M, Campolo D, Settineri S and Zoccali R. Topiramate augmentation of clozapine in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Psychopharmacology 2011, 25: 667 4

Objetivo del EC: el presente estudio está diseñado para explorar la eficacia de topiramato como adyuvante para controlar la sintomatología clínica y el funcionamiento cognitivo en una muestra de pacientes resistentes a tratamiento con antipsicóticos que toman clozapina.

Métodos:

-Diseño: Estudio aleatorizado (utilizando un sistema de aleatorización automático 1:1), doble ciego, controlado con placebo, 24 semanas de duración. El doble ciego se realiza utilizando cápsulas similares de topiramato y placebo, tomando el mismo número de cápsulas en ambos grupos.

-Sujetos: Criterios de inclusión: enfermos esquizofrénicos (según DSM IV-TR) entre 18-60 años con una respuesta pobre a pesar del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos con persistencia de síntomas positivos y negativos, bajo tratamiento con clozapina con el máximo rango de dosis tolerable (150-650mg/día) por al menos un año. La dosis se mantuvo estable el mes anterior al inicio del estudio y no recibieron ningún antidepresivo ni anticonvulsivante en los dos meses previos. Los criterios de exclusión incluían otros desórdenes psicóticos, medicación concomitante como estabilizadores del humor u otros antipsicóticos, condición médica crónica (enfermedad renal, etc.), historia de abuso de alcohol, retraso mental, embarazo o lactancia.

Se incluyeron 60 pacientes de ambos sexos (38 hombres y 22 mujeres) entre 23-58 años. Estos pacientes tuvieron una puntuación de 25 en la Brief Psychiatric Rating Scale en la evaluación de base y se clasificaron como respondedores y no respondedores. La información base incluye signos vitales, altura, peso, fumador/no fumador, características demográficas, historia psiquiátrica y de medicación, eventos adversos sufridos, datos de laboratorio, etc.

Un grupo de pacientes tomaban clozapina+topiramato y al otro grupo se le administraba clozapina+placebo. La dosis de topiramato fue incrementándose de 25mg/día a 100mg/día a la 4º semana, en incrementos de 25mg/día. La dosis de mantenimiento fue de 100mg/día de la semana 8 a la 12. Después fue incrementándose también de 25mg/día hasta una dosificación de 200mg/día hasta la semana 16. Esta dosificación se mantuvo hasta el final del estudio. Se utilizan estas dosis por la hipótesis de que la eficacia del topiramato como adyuvante podría ser dosis-dependiente. Como adyuvante se permitía lorazepam (máximo 5mg/día).

La eficacia del tratamiento se evaluó mediante las siguientes escalas: the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), the Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), the Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS) y Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS). La función neurocognitiva se midió mediante Wisconsin Card Sorting Test (WCST), the Verbal Fluency Task y Stroop Colour-word Test. Los pacientes fueron entrevistados 10 veces: día 0 aleatorización, evaluación inicial día 1 y visitas las semanas 2, 4, 8, 12, 14, 16, 20 y 24. Cada visita evaluaba los eventos adversos y extrapiramidales. Los datos clínicos y neurocognitivos se recogieron las semanas 0, 12 y 24.

Cálculo tamaño muestral: No se especifica.

Análisis estadístico: La comparación de la información base entre grupos se realiza mediante el Mann-Whitney U-test (análisis no paramétrico). La comparación dentro del grupo se realiza con el Wilcoxon rank sum test. Teniendo en cuenta que las correlaciones múltiples aumentan el riesgo de errores tipo 1 se aplica la corrección de Bonferroni, por lo que un p-valor significativamente estadístico sería p<0.002. Para el análisis se utilizó el SPSS. Resultados: 43 pacientes completaron el estudio y fueron incluidos en el análisis de eficacia. Hubo 17 abandonos prematuros, 11 en el grupo de topiramato (enfermedad concurrente, no cumplimiento de las visitas), y 6 en el de placebo (por no cumplir las visitas y por replantearse el participar en el estudio). No hubo diferencias entre los grupos con respecto a las características base de ambos grupos ni en la puntuación en las escalas en la visita del día 0. .

Resultados
En las 24 semanas no se observaron diferencias significativas en la sintomatología clínica (psicopatología, síntomas positivos y negativos). Sólo se vieron diferencias en el grupo del topiramato en la escala SAPS en la parte de comportamiento extraño. Con respecto a la función cognitiva y al peso tampoco hubo diferencias significativas. No hubo eventos adversos graves, sin embargo algunos con rango desde “medio” a “moderado” eran más frecuentes en el grupo de topiramato: astenia, sedación, parestesia. Además, dificultades cognitivas como perturbación de la memoria, razonamiento lento, etc. En el grupo placebo los efectos más frecuentes fueron hipersalivación y estreñimiento.

Discusión: En base a este estudio, el tratamiento con topiramato como adyuvante es apenas efectivo para reducir la sintomatología clínica en pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento. La única diferencia significativa se vio en la escala SAPS en la parte de comportamiento extraño, que incluye: prendas de vestir y apariencia, comportamiento social y sexual, agresivo. Sin embargo, topiramato ha demostrado mejorar la agresión, comportamiento autolesivo en sujetos con discapacidad intelectual, impulsividad, catatonia, etc (indicando ensayos clínicos relacionados). La baja tasa de abandonos sugiere que el aumento paulatino de topiramato es razonable y la dosis de 200mg/día es tolerable. A diferencia de la bibliografía consultada, en nuestro estudio no se aprecia asociación entre la administración de topiramato y una disminución de peso significativa. En este estudio se ve que la adición de topiramato al tratamiento con clozapina no mejora los síntomas positivos y negativos en estos pacientes. Pero hay que señalar que la esquizofrenia es un desorden heterogéneo en lo que respecta a la patofisiología; por lo tanto, datos que reflejan la respuesta media de una muestra de los pacientes pueden no revelar efectos terapéuticos. Se necesita más investigación para identificar mejor subgrupos con características peculiares que puedan beneficiarse de ciertos tratamientos.

Críticas:
-No se indica cómo realizan el cálculo de tamaño muestral, dato muy importante para conseguir unos datos fiables. Calculamos el tamaño muestral que se necesitaría en este estudio con el programa ENE 2.0. Para conseguir una potencia del 80% para detectar diferencias en el contraste de la hipótesis nula mediante una prueba T-Student bilateral para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 5%, y asumiendo que la media del grupo placebo es de 36.6 unidades, la media del grupo topiramato es de 32.10 unidades y la desviación típica de ambos grupos es de 9.9, será necesario incluir 77 pacientes en cada grupo.
-No se facilita la información de cómo se mantiene el doble ciego ni el programa utilizado para la aleatorización.
-Se resta mucha importancia a los eventos adversos, tales como parestesia, sedación, astenia y deterioro de la función cognitiva, los cuales pueden ser incapacitantes. Sólo se indica que astenia, sedación y parestesia fueron más frecuentes en el grupo de topiramato pero no da datos cuantitativos. Por otra parte describe quejas cognitivas en este mismo grupo pero no las compara con el grupo placebo. Con respecto a la pérdida de peso no se detectaron diferencias.


Comentarios sobre topiramato:

-El control del aumento de peso por antipsicóticos adjuntando topiramato es una práctica muy habitual, sin embargo no está claramente demostrado que sea efectivo, como vemos en estos estudios, además el control de peso se puede conseguir con metformina, evitándose los eventos adversos relacionados con este fármaco. 3, 4, 5
-Según un informe de 2008 de la FDA, el riesgo de suicidabilidad (suicidio, ideación suicida) se multiplica por dos en pacientes tratados con topiramato y otros anticonvulsivantes. 6
-El uso de topiramato, como el de otros anticonvulsivantes, conlleva riesgo de sufrir psicosis aguda, restándole coherencia a su uso en el tratamiento de síntomas psicóticos. 7


Bibliografía:

1. Catálogo de medicamentos. CGCOF. Madrid, España.2010: 2321-24
2. Fichas técnicas fármacos: Acceso: https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69661&formato=pdf&formulario=FICHAS
18/05/2011
3. Afshar H, Roohafza H, Mousavi G, Toghianifar N, Sadeghi m, Talaei, M. Topiramate add-on treatment in schizophrenia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Psychopharmacology. 2009. 23: 157-162 http://jop.sagepub.com/content/23/2/157.abstract
4. Muscatello MRA, Bruno A, Pandolfo G, Micó U, Bellinghieri PM, Scimeca G, Cacciola M, Campolo D, Settineri S and Zoccali R. Topiramate augmentation of clozapine in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Psychopharmacology 2011, 25: 667 http://jop.sagepub.com/content/25/5/667.abstract
5. Ellinger LK et al. Efficacy of metformin and topiramate in prevention and treatment of second-generation antipsychotic-induced weight gain. Ann Pharmacother 2010, Apr; 44: 668-79 .http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20233913
6. FDA Information for Healthcare Professionals Suicidality and Antiepileptic Drugs, FDA Alert, 1/31/2008
www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/antiepilepticsHCP.htm
18/05/2011
7. Khan A, Faught E, Gilliam F, Kuzniecky R. Acute psychotic symptoms induced by topiramate. Seizure. 1999 Jun;8: 235-7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10452922 18/05/2011








Desiré Molina Alcaide
MªReyes Roca Navarro

Estudiantes de 5º de Farmacia.

Revisado por el Dr. Emilio Pol Yanguas.

San Juan, a 18 de mayo de 20

Cómo conseguir engañar a los pacientes y a los profesionales sanitarios, con el visto bueno de las autoridades sanitarias. Cómo difundir que aripiprazol es efectivo en terapia de mantenimiento del trastorno bipolar sin que haya datos científicos que lo avalen

No tiene desperdicio leerse el siguiente artículo publicado en Plos Medicine, siguiendo el enlace: http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000434. 

Absolutamente recomendable, y desorbitadamente bochornoso, cómo partiendo de unos datos, en lugar de hacer una lectura de los mismos fiel al conocimiento que generan que sería decir: “según los datos no podemos demostrar que aripiprazol aporte ningún beneficio como terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar, investiguemos otras opciones”, en lugar de hacer esto, como digo, se cogen esos datos, y se manipulan, y se termina concluyendo lo contrario. Mismos datos, interpretaciones opuestas, ¿son interpretables los datos? Definitivamente no, esto no es pintura impresionista, no cabe la subjetividad: los datos son los datos, y por lo tanto concluir y difundir otra cosa es manipulación intencionada.

Este magnífico estudio recién publicado tenía el objetivo de revisar de forma sistemática los datos que hay detrás de una práctica clínica que va en aumento: el uso de aripriprazol como parte del tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, esto es, para prevenir recurrencias. 

Y nada más empezar a leer el artículo viene la primera sorpresa: todo lo que se ha referenciado y escrito sobre este tema proviene de un único estudio: el estudio “Keck”. Es decir, este estudio se ha “colado” en un montón de trabajos posteriores, de guías clínicas, guías de consenso y revisiones posteriores; en la tabla 1 podemos observar su impacto y las conclusiones adoptadas por los que citaban este estudio (todas conclusiones positivas). Ninguno de los trabajos que citaron este estudio, lo hicieron de una forma crítica, se limitaros a cortar y pegar las conclusiones que dieron los autores, en lugar de mirar los datos.

Bien, miremos los datos de este estudio Keck, porque de aquí porviene todo el conocimiento generado en torno a esta cuestión. 

Viene la segunda sorpresa, veamos en la “Figura 3” el flujo de pacientes que pasaron por este estudio, atentos porque de verdad que es impresionante: 633 sujetos cumplieron con los criterios de inclusión del estudio y formaron parte del ensayo. De estos, 567 entraron en la fase de estabilización que era una fase abierta de 6-18 semanas en la que todos estaban en tratamiento con aripiprazol, que sólo acabaron 206 personas. De estos 161 fueron randomizados a placebo o a continuar con el tratamiento que estaban tomando, es decir: aripiprazol. 

A los que les tocaron por azar formar parte del grupo placebo, tuvieron mala suerte, pero no porque les tocase el grupo placebo, sino porque los investigadores les interrumpieron el tratamiento con aripiprazol de golpe, bruscamente, sin escaladas de dosis, de golpe, cosa que no entiendo por más que lo leo, cómo esta práctica pudo pasar por un Comité de Ética. Bien, sigamos: 39 pacientes (un 50%) de los que entraron en el grupo experimental y 28 pacientes (un 34%) de los que entraron en el grupo placebo completaron la primera fase doble ciego que duró 26 semanas.

El tiempo hasta la recaída fue una de las variables medidas y en resultados se decía que este tiempo era superior para el grupo aripiprazol que para el grupo placebo. El tiempo medio hasta recaída no fue publicado, pero sí el riesgo relativo para recaida: 0,52 (IC95%: 0.30-0.91), es decir, diferencia estadísticamente significativa. Cuando se ve con más detalle esto y se diferencia entre tipo de recaída, se ve que esta diferencia es a costa de un tipo de racída: la recaída maníaca, un 23% de manías en placebo frente a un 8% en aripiprazol. No se observaron direnecias en recaídas de tipo depresivo (13% versus 12%) ni en las mixtas: 6% frente a 5%. Todavía los autores tuvieron la vergüenza de afirmar: “aripiprazol es superior a placebo en la fase de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar tipo I con un episodio maníaco o mixto reciente cuando estos episodios eran estabilizados y mantenidos con aripiprazol durante 6 semanas”. 

Los resultados correspondientes a la segunda fase doble ciego que duró 74 semanas fueron publicados en un estudio posterior con unos resultados y conclusiones idénticas, obviando el hecho de que ya a estas alturas del estudio sólo quedaban 5 pacientes en el brazo placebo y 7 en el brazo experimental, pero esto pues se obvia y punto (recordemos que entraron en el estudio 633 personas, sólo lo acabaron 12, y todavía tengo la cara dura de sacar conclusiones, por supuesto sin hacer un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Bien, esta es la lamentable historia de cómo se consigue mentir deliveradamente acerca de los beneficios de un fármaco, de cómo las autoridades reguladoras e hacen los tontos y lo autorizan y de cómo luego hay toda una estructura de recopilacion de información en forma de guías clínicas, guías de consenso, libros y demás compendios y todo sobre la base de un estudio que no debería siquiera haber pasado los trámites de la ética, porque a ver, a quién de nosotros se les ocurriría coger a una persona que ha tenido un episodio maníaco en el contexto de un trastorno bipolar, tratarlo con un antipsicótico y luego decirle, “mira, mañana, no se tome usted la medicación, no la tome más,,,,no no se preocupe, no hace falta que disminuya la dosis poco a poco, no pasa nada,,, hágalo de golpe, deme lo que le queda en casa, y a partir de mañana nada de nada”. Y va la FDA y dice: “vale, comercialicen este medicamento para el trastorno bipolar, previene recaídas”.

Los autores de la revisión publicada este mes en Plos Medicine, señalan cuatro limitaciones fundamentales del estudio Keck:

1.      Quieren demostrar que aripiprazol previene recurrencias y por lo tanto se puede emplear como terapia de mantenimiento. Bien, perfecto, vamos a hacer un ejercicio de matemáticas para primero de la ESO. A ver, si la historia natural del trastorno bipolar –es decir, cuando no hay tratamiento alguno de por medio- presenta recurrencias de forma variable, pero con una media calculada de 16-18 meses en tener una reccurrencia, y teniendo en cuenta que un episodio puede durar de 3 a 6 meses en darse por concluido ¿cuánto tiempo tiene que durar mi estudio si quiero demostrar una profilaxis en estos eventos? Pues los autores del estudio Keck respondieron “26 semanas, es decir, 6 meses”. Y la FDA dijeron: “That’s correct”. Bien, pero los alumnos de la ESO tendrían que haber contestado si querían aprobar este cálculo matemático: pues 3-6 meses que puede durar un episodio, más 16-18 meses que pueden transcurrir hasta el siguiente episodio hacen un total de 19-24 meses. Y esta es la respuesta correcta, libre de cualquier conflicto de interés y/o libres de las garras de la estupidez, una de dos.

2.      Me imagino un ejecutivo de la industria farmacéutica porponiendo a sus colegas, “hey, y qué tal si estudiamos el efecto de aripiprazol en la fase de mantenimiento del trastorno bipolar, sólo en las personas que inicialmente respondan bien al tratamiento, y los que o no lo toleren, o no respondan, que a esas alturas estén fuera del estudio, así, tendremos más garantías de que los resultados serán positivos”. Y me imagino a su jefe diciéndole: “pero, Dr.Ferguson, para eso, tendríamos que tener a todo el mundo unas semanas con aripiprazol, ver qué les ocurre, si desarrollan efectos secundarios que les lleven a abandonar el tratamiento, o aripiprazol no les satisface o no les hace efecto, que abandonen todos estos el estudio, y así quedarnos con los que responden bien y no han tenido efectos secundarios, y ya a estos son a los que habría que randomizar, a unos les tendríamos que dar placebo y a otro que sigan con aripiprazol”. El Dr.Ferguson le respondería a su jefe: “Eso es, ¿es que ver algún problema?” Y el jefe miraría al Dr.Ferguson lleno de orgullo y satisfacción, y pensaría en ascenderlo, quizás sólo le quedaría la duda de si la FDA haría a la vista gorda ante tan evidente timo, y también, en el caso de que consiguieran la autorización de comercialización, si los profesionales de turno lo prescribirían, y para todos estos obstáculos, este jefe, tendría unos recursos de los que hechar mano.

3.      Y qué decir de interrumpir el tratamiento de forma brusca, y de más tarde observar que a los pacientes a los que se les ha interrumpido bruscamente el tratamiento son los que más brotes maniacos desarrollan, y en lugar de hacer la evidente interpretación de que este nefasto resultado es por una mala praxis, decir que se debe a un nombre prodigioso “A-R-I-P-I-P-R-A-Z-O-L”. Mejor no decir nada, pero por favor, juzguen ustedes mismos. Sólo un reforzamiento de esta última hipótesis que me permito decir que es más probable que la que dan los autores del estudio Keck, y que los investigadores de la revisión dan como válida: en la fase de 74 semanas solamente 4 pacientes en el brazo placebo tuvieron una recaída maníaca versus 3 pacientes en el brazo de aripiprazol (4,8% versus 3,8%). Este dato no lo publicaron los autores del estudio Keck, tuvo que ser calculada a mano por los investigadores de la revisión sistemática.

Por último, un detalle que también se les olvidó mencionar a los autores del estudio Keck, los abandonos, o mejor dicho, la multitud de abandonos. Solamente completaron la fase de 74 semanas un 18% de los participantes en el grupo de aripiprazol y un 19% del grupo placebo. A las 100 semanas, estos porcentages cayeron a menos de un 1,3% en el grupo de aripiprazol, dato que también ocultaron y que ha tenido que ser recalculado por los investigadores de la revisión sistemática. Otra pregunta, esta para el FIR, MIR o PIR, a ver, ¿se pueden sacar conclusiones de un estudio que ha tenido un 98,7% de abandonos, sobre alguna variable? La FDA dijo, “Si, se puede”.

Y esto es todo amigos, leánse con detalle esta revisión sistemática y por favor, reflexionen, indígnense, yo al menos, es lo que siento, indignación.

La terapia de adherencia, modulada y adaptada a las necesidades del paciente

La terapia de adherencia, modulada y adaptada a las necesidades del paciente, parece ser capaz de mejorar el cumplimiento y reducir los ingresos involuntarios frente al tratamiento usual. Un ensayo clínico así lo muestra.

Terapia de adherencia al tratamiento en personas con trastornos psicóticos: un ensayo controlado y aleatorizado (BJPsych, 2010; 197:448-455)

EL PROBLEMA Y LA HIPÓTESIS

La falta de adherencia al tratamiento es muy frecuente en los trastornos psicóticos, y se considera que es en gran medida una de la causas de ineficiencia terapéutica, con el correspondiente perjuicio para las personas afectada. Aunque las actividades psicoeducativas y las terapias cognitivo-conductuales han tratado de abordar estos problemas, los resultados distan de ser todo lo satisfactorios que sería deseable. Al parecer los componen activos que han mostrado eficacia para mejoran la adherencia incluyen “la resolución práctica de problemas” y “las técnicas motivacionales”. Por otra parte, las causas y motivaciones de la falta de adherencia al tratamiento en las psicosis difieren de un sujeto a otro, yendo desde la falta de introspección a dificultades cognitivas, y entre ambas el padecimiento de efectos adversos y o la constatación de ineficacia.

Por tanto parece que una intervención que incluya los componentes activos que han mostrado eficacia para mejorar la adherencia y que este diseñada de forma que se adapte a las causas y motivos particulares de falta de adherencia en cada sujeto particular, podría ser la intervención adecuada para el tratamiento de los problemas de adherencia entre personas con diagnostico de psicosis.

Para comprobar esta hipótesis se ha realizado un ensayo clínico controlado, randomizado, con evaluador ciego, comparando la Terapia de adherencia al tratamiento (TAT) adaptada al sujeto frente al tratamiento usual (TAU).

La hipótesis principal de los investigadores es que la TAT podría ser más exitosa para mejorar el compromiso con el equipo terapéutico y la adherencia al tratamiento farmacológico. Como hipótesis secundaria, se apostaba por que la TAT podría reducir las rehospitalizaciones, voluntarias e involuntarias, reduciría la sintomatología y mejoraría la calidad de vida. Se piensa que estos efectos estarían mediados por una reducción del estigma percibido, una mejor alianza terapéutica, un incremento de la introspección y un estilo de recuperación más integrador.

EL PROCEDIMIENTO

Los criterios de inclusión fueron: diagnostico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (DMS-IV, confirmado con la Composite International Diagnostic Interview), que no tuvieran problemas con el idioma holandés (el trabajo se realizó en la Universidad Erasmus de Rotterdam), y problemas de compromiso con el equipo (definido como una puntuación de al menos 1,25 en dos de las tres subescalas de la “service engagement scale” –SES). Una vez comprobado que el sujeto cumplía los cuatro criterios mencionados, era invitado a participar y posteriormente aleatorizado.

En el momento basal (T0), a final de los seis meses de tratamiento (T1) y a los seis meses de seguimiento (T2), los sujetos de estudio y sus respectivos profesionales de salud metal participaron en una entrevista estructurada. Los entrevistadores recibieron formación, entrenamiento y supervisión. La asignación a la rama de tratamiento la realzó el investigador principal, posteriormente a la evaluación basa, mediante un sistema de lotería. Solo los entrevistadores / evaluadores se mantuvieron ciegos respecto del grupo de tratamiento, estos indicaban a los pacientes al iniciar las entrevistas que bajo ningún concepto debían comentar nada sobre el grupo de tratamiento al que pertenecían (y ningún participante lo hizo). A los pacientes se les pagó 20 € por cada una de las tres entrevistas.

En la TAT los determinantes de la falta de adherencia en cada paciente se agrupan en tres categorías, no excluyentes entre sí. La primera categoría se aplica a personas que niegan la enfermedad o la rechazan, de modo que no han la han integrado en su vida, y tampoco el tratamiento. El segundo grupo corresponde a personas que no están satisfechas con el tratamiento debido a los efectos secundarios o a la falta de eficacia. Y el tercero, lo constituyen aquellas personas que no pueden cumplir con el tratamiento debido a dificultades cognitivas u otro pito de destrezas o por otros problemas en la estructura de su vida diaria. En consecuencia la TAT dispone de tres módulos a ofrecer a los sujetos: entrevista motivacional, optimización de la medicación y entrenamiento conductual.

El módulo de entrevista motivacional trata de explorar la perspectiva y metas individuales del paciente, desarrollando discrepancias entre la conducta actual y las metas futuras, y ayudando al sujeto en el proceso de ubicar la enfermedad y el tratamiento de una forma coherente en su narrativa vital, mientras que se intenta evitar las resistencias y se enfatiza la libertad de elección y la responsabilidad del propio sujeto. A esto se añaden estrategias para reducir la autoestigmatización, proporcionando una visión de la enfermedad como un continuo, y discutiendo no solo el modelo stress-vulnerabilidad, también se discute sobre personas famosas que han luchado con la psicosis.

En el modulo de optimización de medicación, se prescriben dosis normales de medicación, y se ajustan al paciente, lo cual en ocasiones consiste en reducción de dosis, y el sujeto participante, el terapeuta del TAT y la familia monitorizan los efectos adversos y los síntomas psiquiátricos en el participante. Los ajustes de dosis se realizan cada 6 semanas. Y si es necesario este proceso se repite para varios antipsicóticos, hasta que el tratamiento óptimo se alcanza. Los participantes informan claramente de sus preferencias respecto al tratamiento y dosis. Como ayuda en la toma de decisiones se emplean autoregistros de los síntomas y efectos adversos. Al inicio del módulo, se explican a los participantes los procedimientos de forma detallada. Se enfatiza tanto en la opción de elección personal como en los acuerdos de seguridad

En el entrenamiento conductual se proporcionan al sujeto ayudas y entrenamientos que le permitan manejarse con los problemas causados por los olvidos, la pobreza de las funciones ejecutivas, la falta de atención, y el pensamiento caótico., todo ello dificulta el cumplimiento al impedir la integración del tratamiento en la estructura y actividades que diarias de la vida del paciente. En este modulo se proporciona entrenamiento específico, con instrucciones y estrategias para la resolución de problemas, tales como recordatorios, refuerzos, herramientas de automonitorización, soporte familiar o de pareja, y acoplamiento de la medición a actividades rutinarias.

Los módulos presentan una estructura jerárquica, de modo que cuando en un sujeto se daban simultáneamente más de un agrupamiento de causas de incumplimiento terapéutico, se aplicaba en primer lugar la entrevista motivacional , luego la optimización del tratamiento y por último el entrenamiento conductual. La duración y número de las sesiones puede variar en función de cada individuo. En general el proceso no suele durar más de 6 meses. La TAT se aplicaba en el grupo experimenta además del TAU. Los terapeutas TAT en esta experiencia fueron en su mayoría enfermeras/os especializados en salud mental, distintas de las del centro de salud mental del paciente., y habían recibido un entrenamiento especial y supervisión durante el proceso. El TAU consistió en entrevistas con la enfermera o el psiquiatra de salud mental cuando estuviera indicado, en general una o dos sesiones al mes, en las que se comentaban los problemas que el sujeto pudría ir mostrando, como síntomas, participación social, trabajo, actividades o relacionados con la medicación; algunos sujetos también recibieron psicoeducación en sesiones individuales o grupales.

INSTRUMENTOS DE MEDIDA

Los principales resultados esperados son: mejora del “compromiso con el equipo” y mejora de la “adherencia terapéutica”.

La evaluar el compromiso con el equipo se empleo la escala SES de 14 items, puntuada por el terapeuta más familiar con el participante. Tiene 4 subescalas, disponibilidad, colaboración, de referencia, búsqueda de ayuda y cumplimiento con la medicación. Se utilizó la suma total de la escala menos la subescla de cumplimiento, para evitar redundancia, ya que está subescala se incluyó en un medida compuesta de cumplimiento empleada.

Para la medida de la adherencia terapéutica un evaluador independiente realizó una entrevista semiestructurada. Se trató de puntuar de forma normalizada el grado de no-adherencia, y determinar las razones para ello, haciendo hincapié en la confidencialidad de la información, y que esta no se trasmitiría al terapeuta usual del sujeto, y se preguntó sobre el número de dosis omitidas en los días y semanas anteriores. Este estilo de entrevista produce mediadas de cumplimiento más válidas que algunos de los cuestionarios que usualmente se emplean. La puntuación final del cuestionario varía entre 0 y 4, con los valores más altos indicando más problemas de adherencia. De esta manera se utilizan dos medias diferentes de la adherencia, una puntada por el clínico usual del sujeto (subescala de adherencia de la SES) y otra por el entrevistador ciego. Estas dos medidas fueron normalizadas, sumadas e invertidas, creando una medida compuesta de la adherencia en la que el valor nulo es el promedio en la muestra estudiada y los valores más altos indicando mejor adherencia. El empleo de una medida compuesta de la adherencia reduce la infraestimación asociada a cualquier fuente individual de información. El valor basal de la medida de compuesta de la adherencia correlacionó con la escala positiva de la PANSS (r²= - 0,23) y con los efectos adversos antipsicóticos (r²= 0,23). Aunque las correlaciones son relativamente pequeñas, dan cierto soporte adicional a la medida del la adherencia.

Los objetivos secundarios eran: reducir la frecuencia de admisiones, reducir la sintomatología y mejorar la calidad de vida. Se documentó si, durante el tiempo que duró el estudio, los participantes fueron remitidos para hospitalización psiquiátrica, además de si esto había sido de forma voluntaria o involuntaria. Para medir la sintomatología psiquiátrica se empleó la PANSS de 30 items, puntuada por personal entrenado, se consideraron separadamente las subescalas positiva, negativa y de psicopatología general. La calidad de vida se midió con la EQ-%D, autoinformada, que está validada para personas con esquizofrenia, y existe versión en el idioma holandés validad, los ítems fueron transformados linearmente variando entre -0,33 a 1,00, con mayor puntuación indicando mejor calidad de vida.

La hipótesis adicional relacionad con el mecanismo o mediadores del efecto de la TAT , implicaban la introspección, el estilo de recuperación, el estigma autopercibido y la alianza terapéutica. Para la medida de la capacidad de introspección se empleó la Insight Scale de Birchwood y cols, compuesta por 8 items autoinformados, cuya puntuación total varía de 0 a 12, en nuestra muestra su valor correlacionó (r²=0,514, p<0,001) con el ítem A12 de la PANSS relativo al insight, lo que apoya la veracidad de la información. El estilo de recuperación se midió con la Recovery Style Questionnary (RSQ) una escala autoinformada de 30 items, cuya puntuación total varía de 1 a 6, con valores bajos indicando un estilo integrador, y valores altos un estilo de “cierre”; se dice que hay estilo de “cierre” cuando el sujeto prefiere no pensar más en la experiencia psicótica durante la recuperación, mientras que el estilo integrador corresponde a aquél que tiene interés en la experiencia y trata de ubicarla desde una perspectiva que le resulte coherente. Para la medida del estigma se empleó el conjunto de 12 items correspondientes a la parte “devaluación y discriminación percibida”, de la Stigma Scale autoinformada, que cubre la percepción del sujeto sobre las opiniones populares sobre pacientes psiquiátricos; la puntuación varía de 1 a 4 con mayor puntuación indicando mayor estigmatización percibida. La escala Working Alliance Inventory (WAY) de 36 items se utilizó para medir el factor alianza de la relación terapéutica tal como es experimentado por el participante.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para comprobar que el proceso de aleatorización fue correcto, se realizó una análisis de regresión logístico, en el que el grupo de tratamiento asignado fue considerado variable dependiente, y el resto de variables, demográficas, de medicación y puntuaciones de los instrumentos de medida, se consideraron variables independientes.

Posteriormente se realizó un análisis multivariante (MANOVA) por intención de tratamiento, en el que los resultados principales (compromiso con el equipo y adherencia) fueron las variables dependientes y el grupo de tratamiento se incluyo como un factor fijo y las puntuaciones de las medidas basales de la SES y de adherencia se incluyeron como covariables. El análisis se realizó a T1 (al finalizar la intervención) y a T2 (a los seis meses de finalizada la intervención). Los resultados se expresan como “tamaño del efecto” (d de Cohen), dividiendo la diferencia de la media de puntuaciones en los dos grupos de tratamiento por la desviación típica combinada toda la muestra. Para los resultados secundarios y los mediadores se realizó un análisis similar, así como la prueba exacta de Fisher.

Considerando las varianzas, errores de la estimación y los efectos observados en los primeros 58 participantes que completaron T1, se calculó el tamaño de muestra mínimo para alcanzar un poder de 0,80 en el análisis. Se calculó que se precisarían 46 sujetos en cada grupo para detectar de forma fiable un efecto en las variables resultado principales.

RESULTADOS

Se cribaron 391 sujetos, de los cuales 195 cumplían los criterios de inclusión. De estos 79 rechazaron participar. Los sujetos que rechazaron participar estaban menos comprometidos con el equipo terapéutico que los 116 que aceptaron (SES respectivas 23,31 vs 20,89; p<0,05). Otros 7 individuos más rechazaron participar, después de la evaluación basal (T0). No hubo diferencia de edad o género. En la tabla 1 se muestran las características de los 106 sujetos randomizados. La figura 1 muestra la progresión del estudio. Dado que las pérdidas fueron muy pequeñas, en el análisis se emplearon los datos realmente disponibles, sin imputar valores a los pacientes que fallecieron o renunciaron participar.

Los resultados del análisis de regresión logística mostraron que el procedimiento de aleatorización se realizó adecuadamente, no pudiéndose predecir la ubicación de los individuos por ninguna de las variables. Especialmente importante es que la el empleo de antipsicóticos orales e inyectables de depósito se distribuyeron uniformemente en ambos grupos de tratamiento.

De los 54 sujetos ubicados en el grupo TAT, 7 abandonaron después de una o dos sesiones, 1 dejó el estudio completamente. Otros 6 no completaron la intervención; si lo hicieron los 40 participantes restantes (74%). Los que abandonaron el grupo TAT continuaron recibiendo TAU. Los datos para las variables resultado principales se reunieron para 54 participantes, todos menos 1.

De los 46 sujetos que participaron en la intervención TAT, 40 recibieron intervención motivacional, de ellos cuales 6 también recibieron el módulo de optimización de la medicación y 7 entrenamiento conductual. De los 6 que no recibieron intervención motivacional, 4 recibieron el modulo de entrenamiento conductual solo, otro solo el módulo de optimización de la medicación, y el restante recibió ambos módulos. La media de sesiones de TAT para los 46 participantes fueron 9,89 (DS:2,72). El proceso se duró unos 6 meses.

Los valores basales de las variables resultados siguieron una distribución aproximadamente normal. Como muestra la tabla 2, cuando se controlan en el análisis multivariante los valores basales, hubo una diferencia estadísticamente significativa en “compromiso con el equipo” y en “adherencia a la medicación”, entre ambos grupos de tratamiento, al final de la intervención TAT (T1). La “d” de Cohen fue 0,48 para “compromiso con el equipo”, y de 0,41 para adherencia a la medicación. Este tamaño del efecto es considerado clínicamente significativo y puede ser considerado como de un efecto de intensidad media. Seis meses después (T2), la “d” de Cohen fue 0,39 para “compromiso” y 0,30 para “adherencia”, cayendo le efecto hasta un rango de intensidad media a pequeña. A pesar del menor tamaño del efecto, en la MANOVA solo el efecto sobre la adherencia al tratamiento permanece estadísticamente significativo.

Al inicio del estudio, todos los participantes recibían tratamiento como paciente externos. De los ubicados en el grupo TAT, 4 participantes (10%) habían sido admitidos en hospitalización psiquiátrica antes de T1 y no completaron la intervención. Al final de T2, un total de 9 (17%) participantes en TAT habían sido readmitidos para hospitalización al menos una vez. Uno de ellos (1,9%) fue hospitalizado de forma involuntaria. De los sujetos en el grupo control, 9 (18%) habían sido readmitíos a T1, y a T2 esta cifra era de 14 (28%) de los participantes, de os que 6 (11,8%) lo fueron involuntariamente.. La prueba exacta de Fisher no muestra diferencias estadísticamente significativas entre T1 y T2 en la readmisiones (p=0,159, a una cola), tampoco la diferencia en ingresos involuntarios, aunque se acerca al nivel de significación (p=0,053, una cola).

El análisis no muestra efecto de la intervención sobre la sintomatología, ni sobre la calidad de vida. Tampoco sobre la introspección, el estigma, el estilo de recuperación o la alianza terapéutica (ver tabla 3).

LINEAS GENERALES DE LA DISCUSIÓN

Las tasas de abandono fueron razonablemente bajas (26%), especialmente si se considera que la población es seleccionada precisamente por sus dificultades de compromiso con el equipo.

Hay una tendencia hacia a menos ingresos involuntarios en el grupo TAT (1,8% vs 11,8%), aunque esta diferencia no alcanza significación estadística, se aproxima mucho (p=0,053), es un dato alentador. El trauma que supone un ingreso psiquiátrico, especialmente los involuntarios, merece considerar el hallazgo del estudio. Se necesitaría un tamaño de muestra de 120 casos en cada grupo para poder detectar una diferencia como la indicada en la tasa de reingresos por cualquier casusa de forma estadísticamente significativa y con una potencia del 80%.

Considerando los módulos de la TAT que fueron necesarios, puede considerarse que los déficits cognitivos no parece constituir la principal razón del incumplimiento, y si el estigma, la negación y la baja introspección.

Aunque la adherencia mejora, ello no parece conducir a reducciones en la sintomatología, ni en la calidad de vida subjetiva. Probablemente parte de la población podría ser resistente al tratamiento, en cuyo caso mejor cumplimiento no implica mejoría de los síntomas.

Ni la introspección sobre la enfermedad, ni la alianza terapéutica, ni el estilo de recuperación, ni el estigma experimentado cambiaron, a pesar de que si mejoró la adherencia. Esto puede estar indicando que la mejora en la adherencia esta mediada por otros factores diferentes a los propuestos.

La TAT no parece adecuada para las personas con tasa de adherencia muy bajas, para las cuales el tratamiento asertivo en la comunidad puede continuar siendo lo más adecuado.

Los participantes en la TAT recibieron el doble de sesiones que los del grupo TAU, esto por si solo puede explicar la mejoría en la adherencia y la reducción en los ingresos.

Traducción libre del artículo original, disponible en la biblioteca para las personas que lo soliciten del Centro Dr. Esquerdo para Enfermos Mentales en Alicante.